CC BY
10
Scientific Research of the Union of Scientists in Bulgaria - Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XVII, ISSN 1311-9427, International Conference of Young Scientists, 11 - 13 June 2015, Plovdiv
ВТОРИЧЕН ФЕНОМЕН НА РЕЙНО,
индуциранотхимиотерапевтични лекарствени
СРЕДСТВА Н. Вутова, Х. Добрев Катедраподерматология и венерология, Медицинскиуниверситет -Пловдив
SECONDARY RAYNAUD>S PHENOMENON INDUCED BY ANTINEOPLASTIC AGENTS N. Vutova, H. Dobrev Department of Dermatology and Venereology, Medical University, Plovdiv, Bulgaria
Abstract
Chemotherapy-provoked Raynaud's phenomenon most commonly occurs in young patients with testicular cancer treated with bleomycin, vinca alkaloids, and cisplatin, in single use or in combination. It is one of thefrequent vascular side effects of chemotherapic drugs. The symptoms are usually mild, mainly invob^ the fingers, and typically develop within 1 year after the patient has completed antineoplastic treatment. The condition should be distinguished from paraneoplastic Raynaud's phenomenon whose symptoms are typically more severe, frequently include digital gangrene and usually appear when the neoplasm is advanced. It is of importance for physicians to be aware of the potential delayed toxic effects of antineoplastic drugs, including Raynaud's phenomenon, and familiar with their management so to ensure a high quality of life for the patients.
Въведение
С напредъка в съвременната химиотерапия, и най-вече комбинираната, стана възможно значителното удължаване на живота на пациентите със злокачествени заболявания. Едновременно с това обаче, се увеличават случаите на наблюдавани различни късни нежелани ефекти от приложените химио-медикаменти, сред които феноменът на Рейно (ФР), е най-честият страничен съдов ефект. [15]
ФР е описан за първи път от френския лекар Auguste-Maurice Raynaud през 1862 год. Той представлявапристъпен, симетричeн вазоспазъм на малки артерии и артериоли на пръстите на ръцете и по-рядко на краката, провокиран от студ или емоционален стрес, протичащ с последователна смяна на техния цвят (побеляване, посиняване и почервеняване) и еклинич-на проява на микроциркулаторна увреда. Разграничават се две клинични форми: първичен ФР (Morbus Raynaud), представляващ самостоятелно заболяване, и вторичен ФР (Syndroma Raynaud), при който се установява асоциация сдруго заболяване или въздействие на фактори от околната среда, токсини или медикаменти. [1, 11]
Вторичен ФР е наблюдаван във връзка с прием на различни групи медикаменти като имуносупресивни (cyclosporine A, интерферони), химиотерапевтични (bleomycin, vinblastine, cisplatin и др.), антихипертензивни (бета-блокери, clonidine), психоактивни (ерготаминови и амфетаминови препарати) и хормонални ( b- естрадиол ) препарати. [3]
Настоящата обзорна статия има за цел да представи особеностите на вторичния ФР, индуциран от приложение на противотуморни химиотерапевтични средства. Все по- необходимо е за клиничната практика да се определят отрано рисковите фактори за провокиране на съдова увреда, при пациенти на лечение с химиотерапия.
Епидемиология и етиология
Наблюдава се при пациенти във всяка възраст, но преобладаващо боледуват мъже на възраст под 30 год. с карцином на тестиса в ранен стадий, които са лекувани с bleomycin, самостоятелно или в комбинация с vinblastine, cisplatin и/или etoposide. След първия такъв случай, съобщен от Teutsch и сътр. (1977), последват нарастващ брой съобщения за ФР, индуциран както от изброените [18], така и от други противотуморни медикаменти като nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, doxorubicin, dacarbazine, tegafur, gemcitabine, carboplatin и paclitaxel. Освен при карцином на тестиса, посочените медикаменти са били прилагани, и са довели до състоянието, също и при други бързопролифериращи карциноми: на лигавицата на устата, фаринкса, панкреаса, белия дроб и яйчника, Sarcoma Kaposi, лимфом и Morbus Hodgkin. Проучванията показват, че при 10-61% (средна честота 24%) от мъжете, лекувани по повод карцином на тестиса се развива проявен ФР. Като предразполагащи фактори се сочат студен климат, излагане на ниски температури, тютюнопушене. [2-6, 10, 11, 13, 15, 16] Описан е също случай на дете на 2 год., лекувано с bleomycin по повод на вагинален тумор. [9]
Патогенеза
В патогенезата на ФР участват три групи патогенетични механизми: [1]
I. Съдови смущения, включващи (1) ендотелна дисфункция, изразяваща се с намалена продукция на вазодилаторни субстанции и повишени нива на вазоконстрикторни агенти, и (2) структурни нарушения, водещи до редуциране на дисталния кръвоток.
II. Неврогенни смущения, включващи (1) централни механизми, изразяващи се в намалена приспособимост към външни студови и емоционални въздействия, и (2) локални механизми, водещи до смутена вазодилатация и вазоконстрикция.
III. Вътресъдови аномалии, включващи повишена активация и агрегация на тромбоцитите, повишена продукция на тромбоцитни вазоконстриктори, дефектна фибринолиза, повишен вис-козитет на кръвта и наличие на повишени свободни радикали.
Точният механизъм по който химиотерапевтичните агенти индуцират ФР е неясен. Вероятно той е свързан с един или повече от изброените патогенетични механизми, като при отделните медикаменти е сходен или различен. Установено е, че bleomycin може директно да увреди малките кръвоносни съдове. От друга страна, неговата токсичност би могла да се засили в резултат на локален недоимък на разграждащия го ензим hydrolase. Антинеопластичните агенти могат да повишат констрикцията на дисталните артерии и артериоли, причинявайки впоследствие ФР. Този ефект се обяснява с хиперреактивност на централната симпатикусова нервна система. Vinblastine може директно да усили симпатикусовата активност и по този начин да повиши вазоконстрикцията. Установено е, че cisplatin индуцира хипомагнезиемия, която също може да допринесе за развитие на ФР чрез потенциране на контрактилния отговор на артериите и артериолите към различни стимули. [3-5, 7, 11, 15, 17, 18] В други проучвания обаче изследователи установяват нормално серумно ниво на магнезия при пациенти 4-9 години след химиотерапията. [4, 7]
Тъй като при повечето пациенти е прилагано комбинирано лечение, може да се подозира развитието на синергичен токсичен ефект като патогенетичен механизъм - напр. при блеомицин с винбластин. [5, 15] Данните за връзка между кумулативната доза на приложения медикамент и начина на неговото приложение (едномоментно вливане или постепенна венозна инфузия) с появата на ФР са противоречиви. [4-6, 10, 15] Все пак наблюдава се тенденцията към нарастване на честотата на ФР сред пациенти, които приемат блеомицин като интравенозен болус, вместо постепенна инфузия.
Локалното интрадермално приложение на bleomycin за лечение на обикновени брадавици
също може да инициира развитие на ФР. [3]
Клинична картина
Медикаментите могат да отключат нов или да влошат вече съществуващ ФР. Клиничната симптоматика е сходна с тази на ФР при пациенти без неоплазия. Обикновено тя е слабо проявена, със засягане на пръстите на ръцете и без развитие на некротични промени. [16] Brydoy и сътр. [5] съобщават по-изразена тежест на клиничните прояви на ФР при мъже, които са получили 5 или повече химиотерапевтични курса, в сравнение с тези получили 1-4 курса. Това свидетелства за зависимост от продължителността на терапията. Съобщен e единичeн случай на индуциран от bleomycin ФР, асоцииран с акрална склероза и развитие на дигитална гангрена при пациент със съществуващ ФР, който е лекуван с bleomycin и vincristine по повод на нехочкинов лимфом. [3] Развитие на тежък и водещ до некроза ФР с чести атаки, е наблюдавано след проведен един курс на комбинирана терапия с doxorubicin, bleomycin, vincristine, and dacarbazine при болен с M. Hodgkin. [10] При пациентка с карцином на яйчника, след приложение на paclitaxel е наблюдавано развитие на ФР, миозит и дифузна кожна склероза. [16]
Най-често ФР се проявява 3-6 (до 12) месеца след завършване на лечението, като повечето пациенти са получили най-малко 5 или повече курса преди да се появят симптомите. Понякога ФР е наблюдаван по време или непосредствено след лечението. След преустановяване на индуциращите медикаменти оплакванията показват тенденция за спонтанно преминаване. При последващо включване на същия медикамент е възможен рецидив. [4, 15] Възможно е ФР да персистира няколко години без видимо подобрение. [8] При пациенти страдащи от предшестващ ФР, ФР от химиотерапевтици е по- вероятно да се появи и протича по-тежко. Рискът се увеличава при пушачи.
При голяма част от пациентите с проведена химиотерапия и без клинично изявен ФР, с помощта на неинвазивни функционални изследвания може да се установи наличие на променен отговор към студово въздействие. [7] Heier и сътр. [8] считат извършването на студов провокационен тест едновременно с лазер Доплер изследване за полезно за ранно откриване на циркулаторни смущения при пациентите на химиотерапия. Според Berger и сътр. [4] фотоплетизмографското изследване на дигиталния кръвен поток преди и 10 мин. след студов провокационен тест има 95% чувствителност и 100% специфичност за откриване на ФР. С капиляроскопия е установен намален брой капиляри както след лечение с bleomycin, така и след лечение с cisplatin и doxorubicin. [3, 14]
Диференциална диагноза Преди всичко трябва да се отграничи вторичен ФР индуциран от приложение на химиотерапевтици(ХТ), от т.н. «паранеопластичен» ФР, който се среща много рядко, и в асо-циация както с карцином на тестиса, така и с други тумори (карциноми, саркоми, лимфоми, левкемия). Паранеопластичният феномен на Рейно протича с еднакво засягане на двата пола, възраст над 50 год., с ангажиране на пръстите на ръцете и понякога на краката, с по-тежък ход и с често развитие на дигитални некрози. Отличителна разлика е че докато ФР от ХТ се усилва при употребата на антинеопластичния агент, то ФР асоцииран с малигнено заболяване се подобрява при химиотерапия и при отстраняване на наличен тумор. Патогенезата на ФР при паранеоплазия вероятно е свързана с продукти, секретирани от тумора или с коагулопатия, вследствие преципитация на криопротеини. ФР може да се развие на всеки етап от развитието на неоплазията, въпреки че най-често е една от началните му прояви. Той би могъл също да бъде маркер за ак-тивността на заболяването. [3, 13, 15]
Лечение и поведение
Не съществува валидиран протокол за лечение на ФР, индуциран от химиотерапия. Може да бъде лекуван консервативно или рядко- хирургично. [15] При идентифициране на етиологичния медикамент, той би трябвало да се намали, отстрани и избягва от химиотерапевтичния режим. В случай, че това не е възможно се назначава подходящо лечение. Наблюдавано е, че приложението
на nifedipine и периферни вазодилататори може успешно да предотврати вазоспастичните атаки при повечето пациенти. [7] В миналото при тежки случаи е прилагана цервикална симпатектомия, докато понастоящем се прилага лечение с венозни инфузии на простаноиди - iloprost [2, 10]. Принципно, всички средства, използвани за лечение на ФР, могат да се приложат за лечение и на индуцирания от химиотерапия ФР. На пациентите се препоръчва избягване на: излагане на ниски температури, тютюнопушене, прием на вазоконстрикторни медикаменти.
Заключение
В хода на проследяването на пациентите със злокачествени заболявания трябва да се обръща целенасочено внимание за откриване на късни странични последствия от антинеопластичната терапия. Необходимо е лекарите да познават индуцирания от химиотерапевтици ФР и да го разграничават от паранеопластичния ФР. Своевременната диагностика и лечение са основните фактори, които биха допринесли за подобряване на качеството на живот на пациентите.
Книгопис
1. Добрев Х, Ночева Д. Феномен на Рейно. Дерматология и венерология, 2011, 49(3):24-32.
2. Abouassaly R. et al. Complications of surgery and chemotherapy for testicular cancer. UrolOncol: seminars and original investigations, 2005, 23(6): 447-455.
3. Anderson M. et al. Other secondary causes. In: Raynaud's phenomenon. A guide to pathogenesis and treatment. Wigley F, Herrick A, Flavahan N (eds), Springer, New York, 2014: 141-162.
4. Berger C. et al. Secondary Raynaud's phenomenon and other late vascular complications following chemotherapy for testicular cancer. Eur J Cancer 1995, 31A, Nos 13/14: 2229-2238.
5. Brydoy M. et al. Observational study of prevalence of long-term Raynaud-like phenomena and neurological side effects in testicular cancer curvivors. J Natl Cancer Inst 2009; 101(24): 1682-1695
6. Glendenning J. et al. Long-term neurologic and peripheral vascular toxicity after chemotherapy treatment of testicular cancer. Cancer 2010, 116(10): 2322-2331.
7. Hansen S, et al. Vascular toxicity and the mechanism underlying Raynaud's phenomenon in patients treated with cisplatin, vinblastine and bleomycin. Ann Oncol 1990; 1(4): 289-92.
8. Heier M, Nilsen T, Graver V. et al. Raynaud's phenomenon after combination chemotherapy of testicular cancer, measured by laser dopplerflowmetry. A pilot study. Br J Cancer 1991, 63(4): 550-552.
9. McCuire W. et al. Chemotherapy-associated Raynaud's phenomenon in a two-year-old girl. Med PediatrOncol 1985, 13(6): 392-394.
10. McGrath S. et al. Bleomycin-induced Raynaud's phenomenon after single-dose exposure: risk factors and treatment with intravenous iloprost infusion. J ClinOncol 2013, 31(4): e51-e52.
11. Mohokum M. et al. The association of Raynaud's syndrome with cisplatin-based chemotherapy. A meta-analysis. Eur J Int Med 2012, 23(7): 594-598.
12. Pliarchopoulou K. et all.Late complications of chemotherapy in testicular cancer. Cancer Treat Rev 2010, 36(3): 262-267.
13. Schildmann E, Davies A. Paraneoplastic Raynaud's phenomenon - good palliation after a multidis-ciplinary approach. J Pain Symptom Manage 2010, 39(4): 779-783.
14. Strumberg D. et al. Evaluation of long-term toxicity in patients after cisplatin-based chemotherapy for non-seminomatous testicular cancer. Ann Oncol 2002, 13(2): 229-236.
15. Toumbis-Ioannou E. et al. Chemotherapy-induced Raynaud's phenomenon. Cleve Clin J Med 1994, 61(3): 195-199.
16. Winkelmann R. et al. Paclitaxel-induced diffuse cutaneous sclerosis: a case with associated esophageal dysmotility, Raynaud's phenomenon, and myositis. Int J Dermatol 2014, Article first published online: 30 Sep 2014; DOI: 10.1111/ijd.12437
17. Vogelzang NJ, Torkelson JL, Kennedy BJ. Hypomagnesemia, renal dysfunction, and Raynaud's phenomenon in patients treated with cisplatin, vinblastine, and bleomycin. Cancer 1985; 56:2765-2770
18. Vogelzang NJ, Bosl GJ, Johnson K, Kennedy BJ: Raynaud's phenomenon: A common toxicity after combination chemotherapy for testicular cancer. Ann Intern Med 95:288-92, 1981
