CC BY
33
НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНОГО СПИРО[ИНДОЛ-3,1'-ПИРРОЛ[3,4-С]ПИРРОЛА]
УДК 615.21
© О. В. Ходаковская1, Д. В. Евдокимов2, С.Ю. Штрыголь3, И. И. Абрамец2, Л. Б. Браверман1, А. А. Ходаковский1, Р. Г. Редькин3
1 Винницкий национальный университет им. Н. И. Пирогова МЗ Украины, Винница;
2 Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького МЗ Украины; 3Национальный фармацевтический университет МЗ Украины, Харьков
Ключевые слова:
спиро[индол-3,1'-пиррол[3,4-с]пиррол]; постсинапти-ческие потенциалы; гиппокамп; нейротоксичность; крысы.
Резюме
На срезах гиппокампа крыс исследованы по влиянию на амплитуду постсинаптических потенциалов пирамидных нейронов механизмы нейропротекторного эффекта производного спиро[индол-3,1'-пиррол[3,4-с]пиррола] (шифр R-86). In vitro R-86 ослабляет ответы на активацию НМДА-рецепторов и повреждение, вызванное перекисью водорода, но не активно при аноксии и ней-рогликопении. При системном введении R-86 проявляет слабый эффект при аноксии и нейрогликопении, уменьшает стероидную нейротоксичность.
ВВЕДЕНИЕ
Поиск новых препаратов, обладающих достаточно высокой терапевтической активностью при повреждениях головного мозга, является актуальной задачей в связи с широким распространением сосудистых заболеваний, ведущих к нарушениям мозгового кровообращения. Наиболее часто встречается ишемический инсульт [4]. В доклинических исследованиях у одного из производных спиро [индол-3,1'-пиррол [3,4-с]пиррола] — 5'- (4-метилфенил)-3'-[2-(метилтио)этил]-3а',6а'-дигидро-2'Н-спиро [индол-3,1'-пироло[3,4-с]пирол]-2,4',6'(1Н,3'Н,5'Н)-триона (лабораторный шифр R-86), синтезированного в Национальном фармацевтическом университете к. фарм. н. Р. Г Редькиным, выявлена достаточно высокая антигипоксическая и антиише-мическая активность, а также способность уменьшать неврологический дефицит у животных в условиях модельного ишемического инсульта в дозе 10 мг/кг [2, 3]. Достаточно полно исследованы механизмы нейропротекторого действия указанного вещества главным образом на системном уровне. Клеточные и субклеточные аспекты механизма действия фармакологического вещества R-86 изучены недостаточно. С целью их выяснения в настоящей
работе предпринята попытка выяснить влияние вещества R-86 на популяционные возбуждающие постсинаптические потенциалы пирамидных нейронов (пВПСП) области СА1 гиппокампа крыс, обладающих высокой чувствительностью к гипоксии, при повреждениях срезов мозга, вызываемых экс-айтотоксическим влиянием ^метил^-аспартата (НМДА), аноксии с нейрогликопенией, оксидативно-го стресса и дексаметазона.
МЕТОДИКА
Электрофизиологические исследования выполнены на срезах дорсального гиппокампа. Детали метода изложены ранее [1]. Крыс наркотизировали кетамином (50 мг/кг внутрибрюшинно). По достижению наркоза животных декапитировали, из черепа извлекали головной мозг, который охлаждали раствором для препарирования, имеющим температуру 4-6 °C. Выделяли дорсальный гиппокамп. Срезы толщиной 400 мкм готовили с помощью вибратома в ванночке, заполненной охлажденным раствором для препарирования. Далее из поперечных срезов мозга выделяли гиппокамп; срезы указанной структуры помещали в инкубационную камеру, где их пер-фузировали раствором Кребса следующего ионного состава (в мМ): NaCl — 124, KCl — 3; KH2PO4 — 1,25; NaHCO3 — 26, CaCl2 — 2, MgSO4 — 1, глюкоза — 10. К раствору добавляли диметилсульфоксид (ДМСО) в виде 0,1%-го раствора из расчета 0,5 мл на 50 мл, что обеспечивало растворимость вещества R-86.
Раствор Кребса в инкубационной камере постоянно насыщали карбогеном, поддерживали температуру 25 °C, скорость протока 2 мл/мин. Через 90 мин инкубации один из срезов помещали в рабочую камеру объёмом 0,5 мл, где перфузирова-ли насыщенным карбогеном раствором Кребса при температуре 28 °C со скоростью 2 мл/мин. В срезах гиппокампа регистрировали пВПСП пирамидных нейронов области СА1, вызываемые электрической стимуляцией коллатералей Шаффера. Стимуляцию синаптических входов осуществляли с помощью биполярного нихромового электрода прямоугольными
импульсами тока длительностью 0,1 мс. После стабилизации амплитуды пВПСП строили график ее зависимости от интенсивности пресинаптической стимуляции.
Дальнейшие исследования проводили с пВПСП, амплитуда которых составляла 80-90 % от максимальной. Для анализа НМДА-компонента пВПСП пирамидных нейронов срезы коры перфузирова-ли раствором Кребса со сниженной до 0,2 мМ концентрацией Мд2+ и добавлением 10 мкМ блокатора АМРА-рецепторов — 6,7-динитрохиноксалин-2,3-диона, 50 мкМ неконкурентного блокатора ГАМКа-рецепторов пикротоксина и 1 мкМ ко-агониста НМДА-рецепторов глицина. Синаптическую пластичность изучали в условиях воспроизведения длительной потенциации синаптической передачи. Для этого коллатерали Шаффера подвергали высокочастотной (100 Гц, 1 с) стимуляции, после чего регистрировали изменения амплитуды пВПСП каждые 5 мин.
Эксайтотоксическое действие НМДА исследовали по методу Liu Y. et al. [12], воздействуя на срезы гиппокампа 50 мкМ НМДА в присутствии 1 мкМ глицина в течение 15 мин. Затем срезы переносили в инкубационную камеру, добавляя в опытной группе к раствору Кребса вещество R-86, растворенное в ДМСО, в концентрации 100 мкМ. Эта концентрация близка к создаваемой при системном введении вещества R-86 в церебропротекторной дозе 10 мг/кг. Электрофизиологические исследования проводили через 1 ч после прекращения действия НМДА.
Аноксию и нейрогликопению моделировали по методу Tian G., Baker A. J. [14], помещая срезы на 15 мин при температуре 30 °С в камеру с атмосферой азота в раствор Кребса, где глюкоза замещена эквивалентным количеством маннита. Затем срезы переносили в инкубационную камеру в аэрируемый раствор Кребса, содержащий вещество R-86 для опытной группы. В электрофизиологические исследования срезы брали через 1 час после прекращения процедуры аноксии и нейрогликопении. Оксидативный стресс моделировали по методу de Almeida L. M. et al. [6], для чего на срезы воздействовали перекисью водорода в концентрации 1 мМ в течение 30 мин, затем переносили их в инкубационную камеру и через 1 ч брали в исследования. В опытной группе к раствору Кребса добавляли вещество R-86. Влияние R-86 на глюкокортикоидную нейротоксичность изучали по методу Haynes L. E. еt al. [9]. Для этого крысам внутрибрюшинно вводили токсическую дозу (20 мг/кг) агониста глюкокортикоидных рецепторов дексаметазона. R-86 в дозе 10 мг/кг вводили внутрибрюшинно дважды — сразу и через 12 ч после дексаметазона. Через 24 ч после введения дексаметазона крыс декапитировали и готовили срезы гиппокампа для электрофизиологических исследований.
Поскольку основная биофизическая функция нейронов — генерация постсинаптических потенциалов и потенциалов действия, наиболее ранними проявлениями повреждения является необратимое (иногда прогрессирующее) снижение амплитуд пВПСП пирамидных нейронов области СА1. Менее выраженное снижение амплитуд пВПСП на фоне воздействия R-86 в условиях повреждающих процедур расценивали как маркер нейропротекторного действия. Каждая серия опытов выполнена на 5-12 срезах гиппокампа, взятых у 3-5 различных крыс.
Для статистической обработки использовали ^критерий Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Воздействие на срезы гиппокампа вещества R-86 в концентрации 100 мкМ, которая с учетом молекулярной массы вещества соответствует системно вводимой дозе 10 мг/кг, вызывало недостоверную тенденцию (~13 %; р > 0,05) к снижению амплитуды субмаксимальных пВПСП пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа (рис. 1, слева). В то же время в концентрации 100 мкМ вещество R-86 вызывало статистически значимое снижение (~23 %; р = 0,001) амплитуды фармакологически изолированного НМДА-компонента пВПСП (рис. 1, справа).
Эти данные указывают, что веществу R-86 присуща умеренно выраженная активность антагониста НМДА-рецепторов, что подтверждается данными, представленными в таблице 1. Действительно, вещество R-86 в концентрации 100 мкМ ослабляло вызываемое воздействием НМДА эксайтотоксиче-ское повреждение пирамидных нейронов области
ЛЛТ ~ЛЛ'
100
50
-Ь
1
■ Рисунок 1. Изменения амплитуд пВПСП пирамидных нейронов области СА1 (слева) и их НМДА-компонентов (справа) при воздействии на срезы гиппокампа вещества R-86. Вверху представлены образцы синаптических потенциалов, усредненные по 10 измерениям: исходные (1, 3) и в присутствии вещества R-86 (2, 4). пВПСП — популя-ционные возбуждающие постсинаптические потенциалы. Калибровка: 1 мВ, 10 (1 и 2) и 20 (3 и 4) мс. * — р<0,05 по отношению к исходным показателям
*
■ Таблица 1. Влияние вещества R-86 на повреждение пирамидных нейронов области СА1 различного генеза в исследованиях на срезах гиппокампа крыс
Применяемые воздействия Амплитуда субмаксимальных пВПСП в %
Исходная После воздействия После воздействия на фоне вещества R-86 (100 мкМ)
НМДА 50 мкМ (15 мин) 100 46,2 ± 4,2 * 64,6 ± 2,3 * #
Н2 О2 1 мМ (30 мин) 100 53,6 ± 4,9 * 85,0 ± 6,3 * #
Аноксия с нейрогликопенией при 30 °С (15 мин) 100 9,8±3,8 * 18,3 ± 3,4 *
пВПСП — популяционные возбуждающие постсинаптические потенциалы; * — р < 0,05 по отношению к контролю; # — р < 0,05 по отношению к применяемому воздействию
СА1 гиппокампа. Так, через 1 час после прекращения действия НМДА на срезы гиппокампа амплитуда пВПСП снижалась до 46 % от исходной; в то же время при аппликации на срезы гиппокампа вещества R-86 в течение часового периода после прекращения действия НМДА эксайтотоксическое действие аминокислоты ослаблялось (р = 0,0048) на 20 % (табл. 1).
Помимо умеренно выраженной способности ослаблять эксайтотоксическое повреждение пирамидных нейронов, вещество R-86 обладает отчетливой антиоксидантной активностью (табл. 1). Воздействие на срезы гиппокампа Н2 О2 в концентрации 1 мМ в течение 30 мин вызывало повреждение нейронов, которое проявлялось снижением амплитуд пВПСП до 53 % от контрольных величин. Это повреждение существенно ослаблялось веществом R-86, используемым в концентрации 100 мкМ, на что указывает увеличение амплитуд пВПСП до 85 % (р = 0,004).
Наиболее жесткое повреждение пирамидных нейронов области СА1 вызывает длящаяся в течение 15 мин при 30 °С процедура аноксии и нейро-гликопении, воспроизводящая in vitro метаболические нарушения при ишемическом инсульте. В этих условиях амплитуда пВПСП исследуемых нейронов катастрофически снижалась до 10 % от исходной (табл. 1). Добавление в омывающий срезы гиппокампа оксигенированный содержащий глюкозу раствор Кребса вещества R-86 вызывало недостоверную (р > 0,05) тенденцию к увеличению амплитуды пВПСП (табл. 1). Следовательно, в этих условиях вещество R-86 не проявляет нейропротекторное действие.
Системное введение вещества R-86 в дозе 10 мг/кг дважды с интервалом 12 часов перед электрофизиологическими исследованиями позволило выявить умеренную нейропротекторную активность в условиях аноксического повреждения гиппокампа. Как следует из таблицы 2, в этих условиях амплитуда пВПСП пирамидных нейронов увеличивалась до 28 % по сравнению с 11 % у животных, которым вводили растворитель (р = 0,027).
В ранее проведенных исследованиях установлено, что вызываемое окклюзией сонных артерий у крыс острое нарушение мозгового кровообращения сопровождается ростом уровня глюкокортикои-дов в мозге, которые усиливают процесс апоптотиче-ской гибели нейронов, а вещество R-86 значительно снижает их содержание в крови, оттекающей от головного мозга [3, 12]. Вызываемое высокими концентрациями глюкокортикоидов повреждение нейронов гиппокампа — твердо установленный факт. Действительно, введение крысам синтетического агониста глюкокортикоидных рецепторов дексаметазона вызывало отчетливое повреждение пирмидных нейронов области СА1, которое проявлялось снижением амплитуды пВПСП на 82 % (табл. 2). Если же крысам одновременно с дексаметазоном и в последующем с интервалом 12 ч вводили вещество R-86 в дозе 10 мг/кг, нейротоксическое действие глюкокортико-ида существенно уменьшалось — амплитуда пВПСП снижалась лишь на 58 % (р = 0,0012). Эти данные указывают, что вещество R-86 наряду с угнетением образования глюкокортикоидов способно ослаблять вызываемые кортикостероидами нейротоксические эффекты.
■ Таблица 2. Влияние вещества R-86 при системном введении на повреждение пирамидных нейронов области СА1 у крыс, вызываемое аноксией/нейрогликопенией и воздействием глюкокортикоида
Применяемые воздействия Амплитуда субмаксимальных пВПСП в %
Исходная После воздействия После воздействия на фоне системного введения вещества R-86 (10 мг/кг)
Аноксия с нейрогликопенией при 30 °С (15 мин) 100 11,2 ± 3,4 * 28,0 ± 2,3 * #
Дексаметазон (20 мг/кг) в/б за 24 часа до опыта 100 17,6 ± 3,9 * 42,0 ± 4,3 * #
пВПСП — популяционные возбуждающие постсинаптические потенциалы; * — р < 0,05 по отношению к контролю; # — р < 0,05 по отношению к применяемому воздействию
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Результаты показывают, что оригинальное производное спиро [индол-3,1'-пиррол[3,4-с]пиррола] (вещество R-86) обладает выраженной нейроци-топротекторной активностью, уменьшая в условиях различных повреждающих воздействий степень снижения пВПСП пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа крыс. Это согласуется с ранее установленной церебропротекторной активностью вещества R-86 при ишемии головного мозга [2, 3]. В опытах in vitro установлено, что при внесении в инкубационную среду, в которой находятся срезы гиппокампа, вещество R-86 уменьшает экс-айтотоксичность, вызванную НМДА, и проявляет антиоксидантные свойства в условиях прямого повреждения нейронов перекисью водорода. При профилактическом системном введении вещество R-86 ослабляет повреждение нейронов, вызванное аноксией с нейрогликопенией в срезах гиппокампа, а также высокой дозой системно вводимого дексаметазона.
Можно полагать, что умеренная активность вещества R-86 как антагониста нейрональных НМДА-рецепторов недостаточна для ослабления начального эксайтотоксического повреждения нейронов в условиях аноксии и нейрогликопении, покольку ишемическое повреждение нейронов имеет НМДА-зависимые и НМДА-независимые компоненты [8]. Однако временной промежуток, использованный нами для восстановления после прекращения действия повреждающей процедуры, очевидно, недостаточен для развития репер-фузионных повреждений, ведущим механизмом которых является образование высокоактивных свободных радикалов [5]. Поэтому присущая веществу R-86 антиоксидантная активность не успевала проявить себя.
Почему при системном введении животным вещество R-86, в отличие от его прямого воздействия на срезы гиппокампа, обнаруживает нейропро-текторную активность в условиях аноксии и нейрогликопении, остается неясным. Возможно, умеренная нейропротекторная активность вещества R-86 при системном введении обусловлена угнетением дополнительных механизмов, существующих в обычных условиях, но при аноксии усиливающих процессы гибели нейронов. К ним относится глю-кокортикоидный механизм регуляции деятельности мозга, который обеспечивает формирование памяти, жизненного опыта и выбор стратегии поведения [11].
Антиглюкокортикоидное действие вещества R-86 при церебральной ишемии, установленное в предыдущих исследованиях [3], может быть обусловлено блокадой стероидных рецепторов либо угнетением процессов трансдукции, индуцированных активацией этих рецепторов. Первая возможность маловероятна, поскольку вещество R-86 осла-
бляет вызываемое дексаметазоном снижение амплитуды пВПСП (табл. 2), но не препятствует развитию нарушений синаптической пластичности. На фоне дексаметазона и вещества R-86 на 30-й мин после высокочастотной стимуляции синаптических входов прирост амплитуды пВПСП практически отсутствовал — 10,2 ± 4,4 %, тогда как у контрольных крыс, получавших вместо дексаметазона растворитель, он составил 54,7 ± 5,1 % (р = 0,002). Нарушение синаптической пластичности в гиппокампе вследствие активации глюкокортикоидных рецепторов — хорошо установленный факт [10].
Что касается процессов трансдукции, приводящих при активации глюкокортикоидных рецепторов к апоптозу нейронов, то их можно выделить как минимум три. Во-первых, усиление эксайтоток-сичности из-за усиления высвобождения и угнетения клиренса глутамата [15]. Во-вторых, угнетение экспрессии обладающих естественной нейропротекторной активностью нейротрофинов [13]. В-третьих, усиление продукции свободных радикалов в связи с усилением образования и повышением активности МАО А и МАО В, которые усиливают деградацию моноаминов, приводящую к росту уровня свободных радикалов [7]. Не исключено, что лежащая в основе нейропротекторного действия вещества R-86 антиглюкокортикоидная активность обусловлена как угнетением биосинтеза активных стероидов, так и ослаблением глюко-кортикоидной эксайтотоксичности и антиоксидант-ным действием.
Резюмируя комплекс полученных данных, следует отметить, что оригинальное производное 3,2'-спиро-пирроло-2-оксиндола является перспективным церебропротектором, обладающим антиглутаматной, антиоксидантной и антиглюкокор-тикоидной активностью.
ВЫВОДЫ
1. Производное спиро[индол-3,1'-пиррол[3,4-с] пиррола]5'-(4-метилфенил)-3'-[2-(метилтио) этил]-3а',6а'-дигидро-2'Н-спиро[индол-3,1'-пироло[3,4-с]пирол]-2,4',6'(1Н,3'Н,5'Н)-трион (вещество R-86) обладает выраженной нейроци-топротекторной активностью, уменьшая в условиях различных повреждающих воздействий степень снижения популяционных возбуждающих постсинаптических потенциалов пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа крысы, вызванных электростимуляцией коллатералей Шаффера.
2. В механизмах защитного действия вещества R-86 при внесении в инкубационную среду (100 мкМ) принимают участие снижение эксайтотоксичности, вызванной НМДА, и антиоксидант-ные свойства в условиях прямого повреждения нейронов перекисью водорода.
3. При предварительном введении вещество R-86 (10 мг/кг внутрибрюшинно) ослабляет повреждение нейронов, вызванное аноксией с нейрогликопенией в срезах гиппокампа, а также высокой дозой системно вводимого дексаметазона.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абрамец И. И., Евдокимов Д. В., Талалаенко А. Н. и др. Центральная глутаматергическая синаптическая передача при поведенческой депрессии у крыс // Нейро-науки: теор. та клн аспекти. — 2006. — Т. 2, № 1-2. — C. 22-30.
2. Багаурi О. В., Редьюн Р. Г., Ходаювський О. А. Скринн антиппоксичноУ активност в ряду нових похщних 3,2'-стро-трроло-2-оксЫдолу // Вюник фармацп. — 2013. — № 2 (74). — С. 63-65.
3. Петрик И. А., Ходаковская О. В., Штриголь С. Ю., Хода-ковский А. А. Модулирующее действие производного 3,2'-спиро-пирроло-2-оксиндола на формирование стероидной нейротоксичности, кардиоцеребраль-ной дисфункции и течение нейроапоптоза в условиях экспериментального ишемического инсульта // Врач-аспирант. — 2014. — № 6 (67). — С. 44-53.
4. Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками. Исполнительный комитет Европейской инсультной организации (ESO) и авторский комитет ESO // Практична ангюлопя. — 2008. — № 4. — С. 9-23.
5. Соболева Е. Л. О возможных путях профилактики ре-перфузии при критических состояниях // Сибирский медицинский журнал. — 2012. — № 1. — С. 13-16.
6. de Almeida L. M., Leite M. C., Tomazi A. P. et al. Rosveratrol protects against oxidative injury induced by H2O2 in acute hippocampal slice preparations from Wistar rats // Arch. Biochem. Biophys. — 2008. — Vol. 480, N 1. — P. 27-32.
7. Duncan J., Johnson S., Ou X.-M. Monoamine oxidases in major depressive disorder and alcogolism // Drug Discov. Therap. — 2012. — Vol. 6, N 3. — P. 112-122.
8. Gaetz M. The neurophysiology of brain injury // Clin. Neu-rophysiol. — 2004. — Vol. 115, N 1. — P. 4-18.
9. Haynes L. E., Striffits M. R., Hyde R. E., et al. Dexametha-sone induces limited apoptosis and extensive sublethal damage to specific subregion of the striatum and hip-
♦ Информация об авторах
Ходаковская Ольга Витальевна — аспирант кафедры фармакологии. Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова. 21018, Украина, Винница, ул. Пирого-ва, д. 56. E-mail: [email protected].
Евдокимов Дмитрий Владимирович — к. м. н., доцент кафедры фармакологии. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького. 83003, Украина, Донецк, проспект Ильича, д. 16. E-mail: [email protected].
Штрыголь Сергей Юрьевич — доктор медицинских наук Украины и России, профессор Украины и России, заведующий кафедрой фармакологии. Национальный фармацевтический университет МЗ Украины. 61002, Украина, Харьков, ул. Пушкинская, д. 53. E-mail: [email protected].
Абрамец Игорь Игоревич — д. м. н., профессор кафедры фармакологии. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького. 83003, Украина, Донецк, проспект Ильича, д. 16. E-mail: [email protected].
Браверман Леонид Борисович — врач-психиатр городского диспансерного отделения Винницкой областной психоневрологической больницы им. акад. А. И. Ющенко. 21100, Винницкая обл., г. Винница, ул. Пирогова, 109. E-mail: [email protected].
pocampus; implication for mood disorders // Neuroscience. - 2001. - Vol. 104, N 1.- P. 57-69.
10. Kim J. J., Diamond D. M. The stressed hippocampus, synaptic plasticity and lost memories // Nat. Rev. Neurosci. — 2002. — Vol. 3, N 4. — P. 453-462.
11. de Kloet E. R. Stress in the brain // Eur. J. Pharmacol. — 2000. — Vol. 405, N 2. — P. 187-198.
12. Liu Y., Wong T. P., Aarts M. et al. NMDA receptor sub-units have differential roles in mediating exitotoxic neuronal death in vitro and in vivo // J. Neurosci. — 2007. — Vol. 27. — N 11, P. 2846-2857.
13. Smith M. A., Makino S., Kvetnansky R. et al. Stress and glucocorticoids affect the expression of brain-derived neu-rotrophic factor and neurotrophin-3 mRNAs in the hippocampus // J. Neurosci. — 1995. — Vol. 15, N 3. — P. 1768-1777.
14. Tian G.-F., Baker A. J. Protective effect of high glucose against ischemia-induced synaptic transmission damage in rat hippocampal slices // J. Neurophysiol. — 2002. — Vol.88, N 2. — P. 236-248.
15. Yamamoto B. K., Reagan L. P. The glutamatergic system in neuronal plasticity and vulnerability in mood disorders // Neuropsychiatr. Dis. Treat. — 2006. — Vol.2, N 1. — P.7-14.
NEUROCHEMiCAL MECHANiSMS OF THE CEREBROPROTECTiVE ACTiON OF SPiRO [iNDOLE-3,1'-PYRROL [3,4-C] PYRROL] DERiVATiVE
O. V. Khodakovskaya, D. V. Evdokimov, S.Yu. Shtrygol', 1.1. Abramets, L. B. Braverman, A. A. Khodakovskiy, R. G. Red'kin
♦ Summary: The mechanisms of the neuroprotective effect of 3,2'-spiro-pyrrolo-2-oxindole derivative (code number R-86) were investigated in hippocampal sections of rats by measuring the amplitude of postsynaptic potentials in pyramidal neurons. In vitro R-86 reduced the responces to NMDA-receptors activation as well as hydrogen peroxide-induced injury, being not active in anoxia and neuroglyco-penia. When systemically administered, R-86 exerted weak effect in anoxia and neuroglycopenia and decreased steroid-induced neurotoxicity.
♦ Keywords: spiro[indole-3,1'-pyrrol [3,4-c] pyrrol]; postsynaptic potentials; hippocampus; neurotoxicity; rats.
Khodakovskaya Ol'ga Vital'yevna — PhD-student. Vinnytsa National Medical University named after N.I. Pirogov of Ministry of Healthcare of Ukraine. 21018, Vinnytsa, Pirogov St., 56, Ukraine. E-mail: aleksey. [email protected].
EvdokimovDmitriy Vladimirovich — candidate of medical science, docent. Donetsk National Medical University named after M. Gorky of Ministry of Healthcare of Ukraine. 83003, Donetsk, prospekt Il'icha, 16, Ukraine. E-mail: [email protected].
Shtrygol' Sergey Yur'yevich — doctor of medical science, professor. National University of Pharmacy MPH of Ukraine. 61002, Kharkov, Pushkinskaya St., 53, Ukraine. E-mail: [email protected].
Abramets Igor' Igorevich — doctor of medical science, professor. Donetsk National Medical University named after M. Gorky of Ministry of Healthcare of Ukraine. 83003, Donetsk, prospekt Il'icha, 16, Ukraine. E-mail: [email protected].
Braverman Leonid Borisovich — the psychiatrist of city dispensary office of Vinnytsia regional psychoneurological hospital of Akkad. And. I. Yushchenko. 21100, Vinnytsia Region, Vinnytsia, Pirogov St., 109. E-mail: [email protected].
Ходаковский Алексей Анатольевич — к. м. н., доцент кафедры фармакологии. Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова. 21018, Украина, Винница, ул. Пи-рогова, д. 56. E-mail: [email protected].
Редькин Руслан Григорьевич — к. фарм. н., доцент кафедры органической химии. Национальный фармацевтический университет МЗ Украины. 61002, Украина, Харьков, ул. Пушкинская, д. 53. E-mail: [email protected].
Khodakovskiy Aleksey Anatol'yevich — candidate of medical science, docent. Vinnytsa National Medical University named after N.I. Pirogov of Ministry of Healthcare of Ukraine. 21018, Vinnytsa, Pirogov St., 56, Ukraine. E-mail: [email protected].
Red'kin Ruslan Grigor'yevich — candidate of pharmaceutical science, docent.. National University of Pharmacy MPH of Ukraine. 61002, Kharkov, Pushkinskaya St., 53, Ukraine. E-mail: shtrygol@ mail.ru.
