CC BY
153
А.И.ДУБИКОВ, д.м.н., Городской ревматологический центр, ГКБ №2, Владивосток
Нестероидные противовоспалительные препараты:
ВОЗВРАЩАЯСЬ К ОСНОВАМ
Дискуссия, развернувшаяся в последние несколько лет вокруг группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), и в частности вокруг высокоселективных блокаторов циклооксигеназы-2 (с-ЦОГ-2 блокаторы), существенно повлияла на популярность этих лекарств среди широкого круга врачей. Снижение частоты
назначения с-ЦОГ-2 блокаторов (исключительно группы коксибов), последовавшее вслед за утверждениями об их высокой опасности для больных, имеющих риск развития сердечно-сосудистых осложнений, вызвало замешательство среди практикующих врачей и привело к путанице при назначения НПВП [17].
Высокая эффективность этой группы препаратов (как с-ЦОГ-2 блокаторов, так и традиционных НПВП) при воспалении распространяется не только на болезни опорно-двигательного аппарата, но и на патологические процессы в области центральной нервной, мочеполовой, сердечно-сосудистой систем, органах дыхания и канцерогенезе [1]. Известно, что системная воспалительная реакция зачастую приводит к летальному исходу, а иммунное воспаление может легко перейти грань между поддержанием здоровья и причинением ему тяжелого вреда. В связи с этим хотелось бы вновь обратиться к вопросам о том, что необходимо знать врачу о факторах, влияющих на эффективность НПВП, и которые он должен непременно учитывать при назначении этих препаратов, и существует ли перспектива изменить эмпирический подход в назначении НПВП на подход, основанный на объективных клинических и параклинических критериях? Ответы на эти вопросы обеспечивают рациональность фармакотерапии НПВП и помогают избежать нежелательных эффектов, которые существуют, но, к сожалению, нередко используются как инструмент «маркетинговых войн» фармацевтических компаний.
В ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НПВП
Сравнительные клинические исследования в целом показывают отсутствие или незначительное превосходство противовоспалительного эффекта, который оказывают одни НПВП по сравнению с другими [13]. Например, по данным некоторых клинических испытаний, не было выявлено достоверных различий между эффективностью аспирина и других НПВП при лечении больных ревматоидным артритом (РА) [20]. Тем не менее эти различия становятся очевидными при анализе отдельных клинических случаев [1].
Следовательно, следует развенчать миф о наличии «образцово-показательного» НПВП и подбирать препарат индивидуально с учетом особенностей конкретного больного и его заболевания.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ НПВП Я В СРАВНИТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЯХ
Противовоспалительный эффект различных НПВП может отличаться в зависимости от их дозирования. К сожалению, в большинстве сравнительных исследований применяются фиксированные дозы препаратов, что не позволяет сделать достоверные выводы о характере ответа на тот или иной препарат. Очень важно избегать недооценки концепции «доза-эффект», особенно при сравнении различных препаратов одной фармакологической группы [21].
В качестве примера приведем исследование E.Huskisson и соавт. [27], которые сравнили эффективность четырех НПВП: напроксена (500 мг/сут.), фено-профена (2400 мг/сут.), ибупрофена (1200 мг/сут.), кетопрофена (150 мг/сут.). Авторы пришли к выводу о большей эффективности напроксена и фенопрофе-на, что могло быть обусловлено неэквивалентно заниженными суточными дозами ибупрофена и кето-профена. Поэтому следует тщательно оценивать результаты любых клинических исследований по сравнительной эффективности НПВП, обращая особое внимание на режим дозирования.
ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ Я ОТВЕТА НА НПВП
Несмотря на проблемы, связанные с интерпретацией данных сравнительных клинических испытаний НПВП у больных РА, анкилозирующим спонди-лоартритом (АС), не вызывает сомнений тот факт, что в среднем различные НПВП оказывают одинаковый
терапевтический эффект при соответствующем режиме дозирования. Однако весьма впечатляет отмеченная в некоторых исследованиях разница между индивидуальными ответами на применение препаратов отдельных больных [21, 27, 43, 50].
В частности й&оИ и соавт. не обнаружили значимых различий в общем ответе больных на фиксированные дозы, но выявили существенные колебания чувствительности пациентов к различным НПВП. ШшП и соавт. [43] завершают статистический анализ словами: «Некоторым пациентам особенно хорошо подходят отдельные НПВП и не подходят другие». Таких больных можно условно обозначить терминами «ответчики» и «неответчики» на лечение НПВП. С^жег и соавт. пришли к тем же выводам при наблюдении за больными РА и АС [50]. Интересно, что многие больные продолжали прием НПВП, которым отдали предпочтение во время исследования, в течение длительного времени после его окончания. Многие пациенты распознали под коммерческими названиями препараты, которые они принимали в исследовании, проведенном СЭД^пег, без названий. Приблизительно 50% больных отвечают на прием первого НПВП, 25% «неответчиков» — второго и 10% — третьего [12]. Значимые предпочтения, которые оказывали больные определенным НПВП, были отмечены E.Huskisson и соавт. [27] и Е^аП и соавт. [21], но, к сожалению, получили только поверхностную оценку. Авторы предложили расценивать этот феномен как возможную гипотезу. Однако полученные в различных исследованиях результаты совпадают и отражают широко распространенную точку зрения практических ревматологов о том, что каждый больной может давать наилучший ответ на прием определенного НПВП, что представляется клинически значимым для некоторых пациентов.
Мы присоединяемся к точке зрения авторов, которые приводят три возможных объяснения индивидуальных различий в ответе на прием НПВП. Во-первых, несмотря на общие физико-химические характеристики, каждый НПВП обладает уникальными особенностями, что может иметь клинические последствия. Во-вторых, ответ на НПВП может зависеть от режима дозирования, что связано, прежде всего, с фармакокинетикой конкретного препарата. В-третьих, фармакодинамические особенности, физико-химические свойства и механизм действия НПВП могут не совпадать с механизмами развития заболевания у конкретного больного. Рассмотрим эти аспекты более подробно.
В ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НПВП
Соотношение токсичность/эффективность (терапевтический индекс) варьирует среди НПВП, что, возможно, является следствием особенностей их физи-
ко-химических свойств. Например, более жирорастворимые НПВП легко проникают в центральную нервную систему и тем самым обеспечивают больший центральный эффект. Считают, что анальгетиче-ский эффект во многом может быть обусловлен липо-фильностью НПВП [40]. В то же время такие побочные эффекты, как головная боль, депрессия, умеренные нарушения когнитивных функций более выражены у НПВП с преобладающей липофильнос-тью (зомепирака, толметина, ибупрофена, флурби-профена, кетопрофена) и часто недооцениваются при назначении этих препаратов.
Поскольку НПВП являются слабыми кислотами, то для эффективного проникновения препаратов в клетку имеет значение рН окружающей среды: чем среда кислее, тем больше захват клеткой НПВП и потенциальные клеточные эффекты [6]. Этот факт следует особенно учитывать при назначении таблетирован-ных форм НПВП, поскольку кислотность желудочной среды может существенно влиять на их всасывание. Так, одновременное назначение НПВП с антацидами приведет к снижению противовоспалительной эффективности. Кишечнорастворимая оболочка, которой покрыты некоторые НПВП (вольтарен, индомета-цин, кетопрофен, аспирин и др.), сокращает количество геморрагий в желудке и двенадцатиперстной кишке [10, 36]. Вместе с тем она увеличивает время экспозиции НПВП в дистальном отделе кишечника, где эндоскопический мониторинг наиболее труден. Следствием этого могут быть более тяжелые осложнения терапии НПВП. В одном из исследований в краевых зонах язвенных дефектов и стриктур кишечника были обнаружены фрагменты диклофенака натрия [8, 52]. То же самое можно сказать и о таблетированных формах НПВП с длительным освобождением активного вещества. Таким образом, применение различных видов таблетированных форм не снижает риск желудочно-кишечных осложнений, но меняет их локализацию.
Возвращаясь к роли рН окружающей среды, следует отметить, что рН синовиальной среды у больных РА более кислая, чем рН крови или синовиальной жидкости невоспаленных суставов [42]. Можно ожидать, что эффективность большинства НПВП зависит от степени их концентрации в синовиальной жидкости, что следует учитывать при назначении препаратов.
Многие НПВП обладают особым физико-химическим свойством — иметь несколько изоформ. Этот феномен, при котором трехмерное репозициониро-вание дает возможность получить несколько форм одной и той же молекулы, получил название хираль-ности. Различают 5- и R-изоформы. Считают, что 5-изомеры обладают всеми активными фармакологическими свойствами НПВП. Многие из НПВП представляют собой рацематы — смесь из 5- и R-изомеров, а
напроксен — единственный чистый S-изомер. Фено-профен и ибупрофен подвергаются инверсии неактивного R-изомера в активный S-изомер. Этодолак и кеторолак имеют более низкую концентрацию в плазме активного S-изомера и большую — неактивного R-изомера [16, 29].
Чистые изоформы имеют большую водораствори-мость, чем рацематы [15]. Поэтому они могут быстрее абсорбироваться и, соответственно, оказывать быстрый анальгетический эффект. При купировании острой боли и лихорадки чистые изомеры могут иметь преимущество перед рацематами.
Таким образом, перед назначением любого НПВП следует тщательно ознакомиться с его физико-химическими свойствами, включая липофильность, степень возможной концентрации в синовиальной жидкости, феномен хиральности, характер таблетирован-ной (капсулированной) формы, поскольку каждая из вышеперечисленных позиций может быть клинически значима.
НЕКОТОРЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ И ОСОБЕННОСТИ НПВП
Абсорбция. Особое внимание следует обратить на препараты, способные снижать уровень кислотности желудочной среды. Например, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, ингибиторы протонной помпы повышают рН среды, тем самым снижая всасывание НПВП. Нельзя забывать и о том, что присутствие пищи в желудке повышает рН содержимого с 1—3 до 3—5, тем самым уменьшая кислотность, что сказывается на концентрации ионизированной формы НПВП. Достижение пика концентрации препарата при этом замедляется. Все это в большей степени касается непролонгированных форм НПВП.
Возраст и сопутствующая ему дисфункция желудочно-кишечного тракта едва ли влияют на всасывание НПВП, поскольку абсорбция препаратов происходит путем пассивной диффузии. В то же время такие заболевания, как болезнь Крона, язвенный колит, дивертикулез кишечника, влияют и на пассаж НПВП, и на их всасывание [32].
Абсорбция может изменять скорость превращения неактивных R-изоформ НПВП в активные S-изо-формы. Интересные данные получены в отношении ибупрофена: чем дольше неактивная форма находится в кишечнике, тем выше концентрация активной формы препарата в плазме [30]. Очевидно, что в таких случаях следует отдать предпочтение приему препарата во время или сразу после еды.
Распределение в плазме. Характерной особенностью НПВП является то, что он активно связывается с альбумином (> 90%) и только небольшая часть препарата остается в несвязанной форме. Очень важно помнить, что именно эта, не связанная с альбумином плазмы часть НПВП является активной и опреде-
ляет как терапевтические, так и токсические эффекты препарата. Очень высокое связывание с альбумином плазмы характерно для салицилатов, ибупрофена, на-проксена. Поэтому любые состояния, сопровождающиеся снижением количества альбумина или возможности связываться с ним, ведут к увеличению риска развития побочных эффектов.
Так, у больных РА с высокой степенью активности часто развивается вторичная гипоальбуминемия, что необходимо учитывать при назначении НПВП [48]. В комплексных схемах лечения часто используются препараты, конкурирующие за центры связывания с альбумином, что также может привести к увеличению концентрации несвязанной (свободной) фракции НПВП в плазме.
Накопление в синовиальной жидкости. Начало и продолжительность действия НПВП зачастую более тесно связаны с уровнем концентрации препаратов не в плазме, а в синовиальной жидкости. Оптимальная частота приема НПВП чаще зависит от периода полужизни препаратов в синовиальной жидкости, а не в плазме. Например, двукратный прием в течение суток ибупрофена, кетопрофена, диклофена-ка натрия или индометацина столь же эффективен, как и более частый прием [28]. Фармакокинетика НПВП в синовиальной среде суставов очень важна для определения тактики назначения препаратов, но, к сожалению, очень мало исследована.
Эффекты, обусловленные зависимостью «доза-концентрация». Поскольку НПВП существуют в плазме в двух основных формах (связанной и несвязанной с альбумином) — и активной формой является несвязанная фракция, то можно ожидать, что основные эффекты будут определяться не общей концентрацией препарата в плазме, а концентрацией его несвязанной (свободной) формы. Непонимание этого факта может привести к проявлению всего спектра токсических эффектов препарата. Например, было выявлено, что концентрация несвязанного напроксе-на выше у лиц пожилого возраста и больных в активной фазе РА, а концентрация связанного соответствовала таковой у здоровых лиц [47]. Таким образом, в связи с тем, что в старших возрастных группах наполовину снижена способность экскреции напроксена, эту особенность необходимо учитывать при дозировании препарата.
Зависимость «концентрация-эффект». Взаимоотношения между концентрацией НПВП в биологической матрице и их эффективностью или токсичностью являются клинически значимыми, но, к сожалению, мало исследованными. Даже отсутствие корреляции между концентрацией и эффектом НПВП не отменяет наличия существенных взаимоотношений между ними. Речь должна идти, прежде всего, о концентрации несвязанных с альбумином фракций НПВП. Подобного рода данные были получены в
отношении напроксена [14]. Уменьшение длительности утренней скованности зависело от концентрации несвязанного напроксена в синовиальной жидкости [3]. Подобного рода данные были получены в отношении ибупрофена, при этом концентрация активной 5-изоформы коррелировала с суставными индексами [4].
Зависимость «концентрация-эффект» не является линейной по отношению к наступлению противовоспалительного эффекта и аналгезии. Так, антипирети-ческий эффект ибупрофена наступает только спустя 1—3 часа после достижения пика концентрации [31].
Взаимоотношения концентрации и эффективности НПВП чрезвычайно важны для прогноза наступления токсических эффектов. Ряд исследований подтвердил зависимость нежелательных реакций от концентрации НПВП [11, 54]. Это следует учитывать при замене одного НПВП на другой. Сложность фармако-кинетических и фармакодинамических взаимоотношений определяет необходимость сделать паузу перед приемом последующего НПВП, длительность которой должна составлять не менее трех периодов полувыведения отмененного препарата.
Таким образом, знание некоторых фармакокине-тических особенностей группы НПВП может помочь предсказать ответы на применение препарата у разных больных и должно учитывать полный спектр особенностей пациента и его заболевания: возраст, состояние желудочно-кишечного тракта, степень активности основного заболевания, наличие белковой недостаточности, прием ЛС других групп, способность НПВП накапливаться в синовиальной жидкости, степень его связывания с альбумином плазмы.
Метаболизм и выведение. Большинство НПВП метаболизируются в печени тремя путями: окислением, связыванием или комбинацией первого и второго пути. Время выведения НПВП из плазмы варьируется очень широко и составляет от 15 мин. до 70 ч, что определяет частоту назначения препаратов и время наступления эффекта. Различают НПВП с коротким периодом полужизни — до 4 ч (диклофенак натрия, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен) и с длительным периодом полужизни — более 12 ч (фенилбута-зон, пироксикам). У первой группы препаратов эффект должен оцениваться не ранее чем через несколько дней, а у второй — через 2—3 нед. У НПВП со средним периодом полужизни — от 4 до 12 ч (на-проксен, сулиндак) максимальный эффект наступает через неделю.
Основные пути выведения НПВП — экскреция с желчью и мочой. Причем некоторые препараты при выделении с желчью подвергаются повторному всасыванию в кишечнике и вновь попадают в печень. Некоторые авторы считают, что такой путь выведения способствует длительной экспозиции препарата (диклофенака, индометацина, сулиндака) в кишечни-
ке и частому развитию НПВП-индуцированной энте-ропатии [51]. Безусловно, врач должен учитывать эти особенности при назначении препарата.
Заболевания почек и снижение их функции в пожилом возрасте могут снизить клиренс НПВП, особенно тех, основной путь выведения которых связан с почками, у этой категории больных. Однако большинство НПВП имеют несколько путей метаболизма и выведения. Клиренс НПВП, подвергающихся окислению, таких как пироксикам и ибупрофен, существенно не меняется с возрастом и при повреждении почек [49]. Тем не менее при заболевании почек их следует назначать с осторожностью, особенно у лиц пожилого возраста. Кетопрофен и напроксен, вследствие особенностей их метаболизма, могут накапливаться при почечной недостаточности, поэтому следует избегать назначать их больным с хронической почечной недостаточностью и пациентам старших возрастных групп [39].
При дисфункции печени может замедляться скорость метаболизма НПВП, поэтому препараты, основной метаболический путь которых связан с окислением в печени, должны назначаться больным с данной патологией в меньших дозах. При тяжелых поражениях печеночной паренхимы назначение таких препаратов (ибупрофена, пироксикама, тенок-сикама, диклофенака, флюрбипрофена, сулиндака, набуметона) противопоказано [5].
В ЦОГ-2 СЕЛЕКТИВНЫЕ НПВП
С момента волюнтаристского исключения рофе-коксиба с фармацевтического рынка дискуссии о с-ЦОГ-2 блокаторах носили в большей степени эмоциональный, чем научный характер. Препараты этой группы подтвердили концепцию желудочно-кишечной безопасности, которая было положена в основу идеологии их синтеза. Недавние исследования убедительно показали, что при приеме с-ЦОГ-2 блокаторов в тонкой кишке развивается значительно меньше повреждений, чем при приеме традиционных НПВП в комбинации с ингибиторами протонной помпы [34, 35, 38]. В частности, целекоксиб вызывал меньшее повреждение слизистой кишечника по сравнению с напроксеном в комбинации с омепразолом и в большей степени сокращал риск повторных кровотечений по сравнению с диклофе-наком и омепразолом [7, 22]. Помимо этого, преимуществом данной группы препаратов является их хорошая переносимость больными с аспириновой астмой [9, 45, 46, 53].
Основной упрек в адрес с-ЦОГ-2 блокаторов заключается в их способности значительно увеличивать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Между тем мета-анализ 138 (опубликованных и неопубликованных) рандомизированных исследо-
ваний показал, что частота развития неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы одинакова в группе традиционных НПВП и в группе с-ЦОГ-2 блокаторов [33]. Более того, эпидемиологические исследования случай-контроль вывели увеличение риска развития инфаркта миокарда у больных, принимающих традиционные НПВП [25, 44]. Таким образом, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы у больных, принимающих НПВП любой группы, следует считать классспецифическим эффектом, характерным для всей группы препаратов в целом.
Кратко отметим некоторые основные особенности, связанные с этим классспецифическим эффектом. Теоретически в основе подобного рода событий может лежать дисбаланс между выработкой проста-циклина, вследствие блокады ЦОГ-2, и синтезом тромбоксана (происходящим при участии ЦОГ-1). Простациклин и тромбоксан антагонистичны в сосудистых эффектах. В последнее время отмечают еще один возможный, нетромбоцитарный по своему происхождению механизм: супрессия синтеза тром-бомодулина, антагониста тромбина в гладкомышеч-ных клетках вследствие блокады ЦОГ-2 [41], что обеспечивает молекулярные механизмы протромбо-тических эффектов с-ЦОГ-2 блокаторов. Важным является тот факт, что увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений становилось очевидным только после довольно длительного приема с-ЦОГ-2 блокаторов (в течение 18 мес. и более).
Небольшой процент больных с первоначально невысоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений постепенно приобретал более высокую степень риска, достигающего в определенной временной точке клинической значимости (инфаркт миокарда, инсульт) [18]. В течение этого «латентного периода» протромбогенные и проатерогенные эффекты тромбоксана и тромбина достигают опасного уровня. Следовательно, основная задача клиницистов состоит в том, чтобы определить исходную группу пациентов, у которых на фоне приема традиционных НПВП и с-ЦОГ-2 блокаторов увеличится риск сердечно-сосудистых осложнений. В качестве такого биохимического маркера предполагается определение уровня В-типа натрийуретического гормона (NT-pro BNP) [24]. Сочетание подобного рода маркеров с традиционными маркерами активного атеро-генеза (С-реактивным белком, липидным спектром) и функциональными параметрами (артериальным давлением, УЗИ сосудов) позволит выделить группу риска среди пациентов и проводить целенаправленные профилактические мероприятия вплоть до отмены препарата.
Не у всех больных с исходно неблагоприятным фоном при приеме с-ЦОГ-2 блокаторов будет отмечаться одинаковый спектр нежелательных эффек-
тов. Выявлены вариации ответа на прием препарата между больными, и даже у одного и того же больного, в течение суток, что связано с циркадными колебаниями активности метаболических ферментов, определяющих фармакокинетику и фармакодина-мику препарата [19, 26].
Кроме того, обнаружены определенные закономерности в экспрессии генов, кодирующих синтез ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ферментов, что обусловливает различный ответ у пациентов с одной и той же патологией на прием неселективных НПВП и с-ЦОГ-2 блокаторов. Например, в раннем послеоперационном периоде у некоторых больных резко возрастает экспрессия гена PTGS2, отвечающего за синтез ЦОГ-2. Для таких больных самым эффективным препаратом, обладающим анальгетическим и противовоспалительным эффектом, оказался с-ЦОГ-2 блокатор [37].
Таким образом, нельзя считать неизбежным наступление сердечно-сосудистых осложнений при назначении с-ЦОГ-2 блокаторов. События эти если и наступают, то не сразу после начала приема препарата, что позволяет уверенно назначать эту группу НПВП на короткие и средние сроки больным, особенно с риском желудочно-кишечных осложнений. К группе риска относятся пациенты с наличием сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, высоким уровнем липопротеидов низкой и очень низкой плотности, перманентно повышенным уровнем С-реактивного белка, с признаками утолщения интимы магистральных сосудов, протромботическими сдвигами в коагулограмме; женщины, принимающие гормональные контрацептивы, женщины ановулян-ты, больные с врожденным дефицитом фактора Лейдена V, поэтому при назначении НПВП за ними необходимо вести тщательное наблюдение.
В ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Признавая большую значимость доказательной медицины, мы намеренно не привели широко известные рандомизированные исследования и мета-анализы, посвященные НПВП, и отсылаем всех заинтересованных лиц к клиническим рекомендациям, изданным под эгидой Ассоциации ревматологов России [2], в которых эта тема всеобъемлюще освещена. Нам хотелось остановиться на вопросах, знание которых поможет врачу найти индивидуальный подход при выборе НПВП, основанный на индивидуальных особенностях препарата, больного и заболевания, и назначении его с максимальной безопас-
