CC BY
41
ЛЕКЦИЯ
УДК 615.276-615.246.9
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ЕЩЕ РАЗ О ГЛАВНОМ
А.И. Дубиков*
Владивостокский государственный медицинский университет
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты
Key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs
Развернувшаяся в последние несколько лет дискуссия вокруг нестероидных противовоспалительных препаратов (далее препаратов) существенно повлияла на их популярность среди врачей. Драматически сниженное применение высокоселективных блокаторов циклооксигена-зы-2 (с-ЦОГ-2; исключительно группа кокси-бов), последовавшее вслед за утверждением об их высокой опасности для больных, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, вызвало замешательство среди практикующих врачей и привело к хаосу в назначении нестероидных противовоспалительных средств [18]. Вместе с тем их высокая эффективность при воспалении, в полном биологическом значении этого феномена, распространяется не только на болезни опорно-двигательного аппарата, но и на патологические процессы в центральной нервной системе, органах дыхания, мочеполовой системе, канцерогенез и, как это ни странно звучит, сердечно-сосудистой системе [1]. Трудно переоценить опасность системной воспалительной реакции, которая зачастую становится последним событием в жизни отдельного индивидуума. Нет необходимости напоминать, что иммунное воспаление — самое жесткое по механизмам развития, легко переходящее грань
* Дубиков Александр Иванович, д-р мед. наук, главный ревматолог г. Владивостока, (4232)32-49-33, e-mail: [email protected].
между поддержанием здоровья и нанесением тяжелого повреждения. В связи с этим хотелось бы вновь обратиться к вопросу о том, что надо знать врачу о факторах, влияющих на эффективность нестероидных противовоспалительных средств? Существует ли перспектива изменить эмпирический подход к их назначению на подход, основанный на объективных клинических и параклинических критериях? Ответы на эти вопросы обеспечивают рациональность фармакотерапии этими препаратами и помогают избежать нежелательных эффектов, которые существуют, но, к сожалению, нередко используются как инструмент «маркетинговых войн» фармацевтических компаний.
Противовоспалительная активность препаратов. Сравнительные клинические исследования, в общем, показывают отсутствие или незначительное превосходство в противовоспалительном эффекте одних препаратов над другими [14]. Например, по данным некоторых клинических испытаний, достоверных различий в эффективности аспирина и других препаратов у больных ревматоидным артритом не отмечено [21]. Тем не менее они становятся очевидными при анализе отдельных клинических случаев [1]. Следовательно, надо отказаться от мифа о наличии «образцово-показательного» нестероидного противовоспалительного средства и отдать предпочтение индивидуальному подбору препа-
рата с учетом особенностей конкретного больного и его болезни.
Режим дозирования в сравнительных испытаниях. Различия в противовоспалительном эффекте различных препаратов могут быть связаны с режимом их дозирования. К сожалению, в большинстве сравнительных исследований применяются фиксированные дозы препаратов, что не позволяет делать достоверные выводы о характере ответа на тот или иной препарат. Очень важно избегать недооценки зависимости «доза-эффект», особенно при сравнении различных препаратов одной фармакологической группы [22].
В качестве примера приведем исследование E. Huskisson с соавт. [28], которые сравнили эффективность четырех препаратов: напроксе-на (500 мг/сут), фенопрофена (2400 мг/сут), ибупрофена (1200 мг/сут), кетопрофена (150 мг/сут). Авторы пришли к выводу о большей эффективности напроксена и фенопрофе-на, что могло быть обусловлено неэквивалентно заниженными суточными дозами ибупрофена и кетопрофена. Поэтому следует тщательно оценивать данные любых клинических исследований по сравнительной эффективности нестероидных противовоспалительных средств, обращая особое внимание на режим дозирования испытуемых препаратов.
Индивидуальная вариабельность ответа на препараты. Несмотря на проблемы, связанные с дизайном и интерпретацией данных сравнительных клинических испытаний нестероидных противовоспалительных средств у больных ревматоидным артритом, анкилозирую-щим спондилоартритом, не вызывает сомнений тот факт, что в среднем терапевтический эффект различных препаратов одинаков при соответствующем режиме дозирования. Однако весьма впечатляет отмеченная в некоторых исследованиях разница в индивидуальном ответе отдельных больных [22,28,44,51].
В частности, D. Scott и соавт. не обнаружили значимых различий в общем ответе больных на фиксированные дозы нестероидных противовоспалительных средств, но отметили существенные колебания между пациентами в ответе на различные препараты. Scott с соавт. [44] завершают статистический анализ такими словами: «Некоторым пациентам особенно хорошо подхо-
дят отдельные нестероидные противовоспалительные препараты и не подходят другие». Таких больных можно назвать терминами «ответчики» и «неответчики» на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами. C. Wasner с соавт. пришли к тому же заключению при наблюдении за больными ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилоартритом [51]. Интересно, что многие больные продолжали прием препаратов, которым отдали предпочтение при исследовании, длительное время после его окончания. Многие больные распознали под коммерческими названиями те препараты, которые они принимали в исследовании C. Wasner без названий. Приблизительно 50% больных отвечают на первый назначаемый препарат, 25% неответчиков отвечают на второй препарат и 10% неответчиков — на третий [13]. Значимое предпочтение больных определенным препаратам было найдены E. Huskisson с соавт. [28] и E. Gall с соавт. [22], но, к сожалению, получило только поверхностную оценку. Авторы предложили расценивать этот феномен как возможную гипотезу. Однако полученные в различных исследованиях данные совпадают и отражают широко распространенное мнение практических ревматологов, что у каждого больного может быть наилучший ответ на определенный препарат, что представляется клинически значимым для некоторых пациентов.
Мы присоединяемся к точке зрения авторов, которые приводят три возможных объяснения индивидуальных различий в ответе на нестероидные противовоспалительные препараты. Во-первых, несмотря на общую физико-химическую характеристику, существуют уникальные особенности у каждого препарата, что может иметь клинические последствия. Во-вторых, ответ на препарат может зависеть от режима его дозирования, и это связано, прежде всего, с фар-макокинетикой конкретного препарата. И, наконец, фармакодинамические особенности препарата, физико-химические свойства и механизм действия отдельного препарата могут не совпадать с механизмом развития болезни у конкретного больного. Рассмотрим эти аспекты более подробно.
Физико-химические свойства. Соотношение токсичность/эффективность (терапевтический индекс) варьируется у нестероидных про-
тивовоспалительных препаратов, возможно, вследствие особенностей их физико-химических свойств. Например, более липофильные препараты легко проникают в центральную нервную систему и тем самым обеспечивают больший центральный эффект. Считают, что анальгети-ческий эффект во многом может быть связан с их липофильностью [41]. В то же время и такие побочные эффекты, как головная боль, депрессия, умеренное нарушение когнитивных функций более выражены у препаратов с преобладающей липофильностью и часто недооцениваются при назначении этих препаратов (зо-мепирак, толметин, ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен).
Поскольку нестероидные противовоспалительные препараты являются слабыми кислотами, то рН окружающей среды имеет значение для их эффективного проникновения в клетку: чем более кислая среда, тем больше захват препарата клеткой и потенциальные клеточные эффекты [7]. Этот факт особенно следует учитывать, рекомендуя прием таблетированных форм препаратов, поскольку кислотность желудочной среды может существенно влиять на их всасывание. Так одновременное назначение нестероидных противовоспалительных препаратов с антацидами приведет к ожидаемому снижению противовоспалительной эффективности. Что касается препаратов, покрытых кишечнораство-римой оболочкой (вольтарен, индометацин, кетопрофен, аспирин и др., их количество постоянно растет), то она действительно сокращает количество геморрагий в желудке и двенадцатиперстной кишке [11,37]. Вместе с тем кишеч-норастворимая оболочка увеличивает время экспозиции препаратов в дистальном отделе кишечника, где эндоскопический мониторинг наиболее труден. Следствием этого могут быть более тяжелые осложнения терапии нестероидными противовоспалительными препаратами. В одном из исследований обнаружены фрагменты диклофенака натрия в краевых зонах язвенных дефектов и стриктур кишечника [9,53]. То же самое можно отнести и к таблетированным формам препаратов с длительным освобождением активного вещества. Таким образом, изменение таблетированной формы не снижает риска желудочно-кишечных осложнений, но меняет их локализацию.
Возвращаясь к роли рН окружающей среды, следует отметить, что рН синовиальной среды у больных ревматоидным артритом более кислая, чем рН крови или синовиальной жидкости невоспаленных суставов [43]. Можно ожидать, что эффективность большинства препаратов может зависеть от степени их концентрации в синовиальной жидкости, чему следует уделять внимание.
Многие препараты обладают особым физико-химическим свойством иметь несколько изо-форм. Этот феномен получил название хираль-ности (асимметричность), когда трехмерное ре-позиционирование дает возможность получить несколько форм одной и той же молекулы. Различают Б- и К-изомеры. Считают, что Б-изомеры обладают всеми активными фармакологическими свойствами нестероидных противовоспалительных препаратов. Многие из них являются рацематами — смесью из Б- и К-изомеров. На-проксен — единственный из препаратов чистый Б-изомер. Фенопрофен и ибупрофен подвергаются инверсии неактивного К-изомера в активный Б-изомер. Этодолак и кеторолак имеют более низкую концентрацию в плазме активного Б-изомера и большую неактивного К-изомера [17,30].
Чистые изоформы более гидрофильны, чем рацематы [16]. Поэтому они могут быстрее абсорбироваться и соответственно вызывать быстрый анальгетический эффект. Для купирования острой боли и лихорадки чистые изомеры могут иметь преимущество перед рацематами.
Таким образом, перед назначением любого препарата следует тщательно ознакомиться с его физико-химическими свойствами, включая ли-пофильность, степень возможной концентрации в синовиальной жидкости, феномен хиральнос-ти, характер таблетированной (капсулирован-ной) формы, поскольку каждая из вышеперечисленных позиций может быть клинически значима.
Некоторые фармакокинетические особенности. Абсорбция. Особое внимание следует обратить на препараты, способные снижать кислотность желудочной среды: антагонисты Н2-рецепторов, антациды, ингибиторы протонной помпы повышают рН среды, тем самым снижая всасывание нестероидных противовоспалительных препаратов. Нельзя забывать и о том, что
присутствие пищи в желудке повышает рН содержимого с 1—3 до 3—5, тем самым уменьшая кислотность, что сказывается на концентрации ионизированной формы препаратов. Достижение пика концентрации препарата при этом замедляется. Все это в большей степени касается непролонгированных форм препаратов.
Возраст и сопутствующая ему дисфункция желудочно-кишечного тракта едва ли влияют на всасывание препаратов, поскольку их абсорбция происходит пассивной диффузией. В то же время такая патология, как болезнь Крона, язвенный колит, дивертикулез кишечника влияют и на пассаж препаратов и на их всасывание [33].
Абсорбция может изменять скорость превращения неактивных К-изомеров в активные Б-изомеры. Интересные данные получены в отношении ибупрофена: чем дольше неактивная форма находится в кишечнике, тем выше концентрация активной формы препарата в плазме [31]. Очевидно, в таких случаях следует отдать предпочтение приему препарата во время еды или сразу после еды.
Распределение в плазме. Характерной особенностью препаратов является способность очень активно связываться с альбумином (>90%). Очень важно понимать, что не связанная с альбумином плазмы часть препарата является активной и определяет как терапевтические, так и токсические его эффекты. Очень высокое связывание с альбумином плазмы характерно для салицилатов, ибупрофена, напрок-сена. Понятно, что любые состояния, сопровождающиеся снижением количества альбумина или возможности связываться с ним, ведут к увеличению риска побочных эффектов. Так, у больных ревматоидным артритом с высокой активностью часто развивается вторичная гипо-альбуминемия, что должно учитываться при назначении нестероидного противовоспалительного препарата [49]. В комплексных схемах лечения часто используются препараты, конкурирующие за центры связывания с альбумином, что также может привести к увеличению концентрации несвязанной (свободной) фракции нестероидных противовоспалительных препаратов в плазме.
Накопление в синовиальной жидкости. Начало и продолжительность действия препаратов часто более тесно связаны с их концентрацией не в плазме, а в синовиальной жидкости.
Оптимальная частота приема препарата чаще зависит от периода полувыведения их в синовиальной жидкости, чем в плазме. Например, двукратный прием в сутки ибупрофена, кето-профена, диклофенака натрия или индометаци-на столь же эффективен, как и более частый прием [29]. Фармакокинетика препаратов в синовиальной среде суставов очень важна для определения тактики назначения препаратов, но, к сожалению, очень мало исследована.
Эффекты, обусловленные зависимостью «доза-концентрация». Поскольку препараты находятся в плазме в двух основных формах (связанной и не связанной с альбумином) и активной формой является несвязанная фракция, то можно ожидать, что основные эффекты будут определяться не общей концентрацией препарата в плазме, а концентрацией его несвязанной (свободной) формы. Непонимание этого факта может привести к развитию всего спектра токсических эффектов препарата. Например, выяснено, что концентрация несвязанного напроксена выше у лиц пожилого возраста и у больных ревматоидным артритом в активной фазе, а концентрация связанного соответствовала таковой у здоровых лиц [48]. Понятно, что вместе со снижением способности экскреции на-проксена наполовину в старших возрастных группах режим дозирования препарата должен учитывать эти особенности.
Зависимость «концентрация-эффект». Взаимоотношения между концентрацией препаратов в биологической матрице и их эффективностью или токсичностью являются клинически значимыми, но, к сожалению, мало исследованными. Даже отсутствие корреляции между их концентрацией и эффектом не отменяет существенных взаимоотношений между ними. Речь должна идти, прежде всего, о концентрации не связанных с альбумином фракциях препаратов. Подобного рода данные получены в отношении напроксена [15]. Уменьшение длительности утренней скованности зависело от концентрации несвязанного напроксена в синовиальной жидкости [4]. Подобного рода данные получены и в отношении ибупрофена, при этом концентрация активного Б-изомера коррелировала с суставными индексами [5].
Зависимость «концентрация-эффект» не является линейной по отношению к наступлению
противовоспалительного эффекта и аналгезии. Так, антипиретический эффект ибупрофена возникает только спустя 1—3 ч после достижения пика концентрации [32].
Взаимоотношения концентрации и эффективности препаратов чрезвычайно важны для прогноза токсических эффектов. Ряд исследований подтвердил зависимость нежелательных реакций от концентрации препаратов [12,55]. Особенно следует это помнить при смене одного препарата на другой. Сложность фармакокине-тических и фармакодинамических взаимоотношений определяет необходимость паузы между приемом последующего препарата. Длительность паузы должна составлять не менее 3 периодов полувыведения препарата, который отменяется.
Таким образом, знание некоторых фармако-кинетических особенностей группы нестероидных противовоспалительных препаратов позволяет врачу предсказать различный ответ у разных больных и должно учитывать полный спектр особенностей больного и его заболевания: возраст, состояние желудочно-кишечного тракта, прием лекарственных средств других групп, наличие белковой недостаточности, активность основного заболевания, способность нестероидных противовоспалительных препаратов накапливаться в синовиальной жидкости, степень связывания с альбумином плазмы.
Метаболизм и выведение. Большинство препаратов метаболизируются в печени тремя известными путями: окисление, связывание или их комбинация. Время выведения препаратов из плазмы варьирует очень широко: от 15 мин до 70 ч. Такой размах определяет частоту применения препаратов и время наступления эффекта. Препараты с коротким периодом полувыведения, до 4 ч — диклофенак натрия, ибупро-фен, кетопрофен, фенопрофен и с длительным периодом полувыведения, более 12 ч (фенилбу-тазон, пироксикам). У первой группы препаратов эффект должен оцениваться не ранее чем через несколько дней, у второй — через две, а то и три недели. Препараты со средним периодом полувыведения, 4—12 ч (напроксен, сулиндак) вызывают максимальный эффект через неделю.
Основные пути выведения — экскреция с желчью и мочой. Причем некоторые препараты при выделении с желчью подвергаются повтор-
ному всасыванию в кишечнике и вновь попадают в печень. Некоторые авторы считают, что такой путь выведения способствует длительной экспозиции препарата в кишечнике и частому развитию НПВП-индуцированной энтеропатии (диклофенак, индометацин, сулиндак) [52]. Безусловно, эти особенности должны быть известны врачу при назначении препарата.
Заболевания почек и снижение их функции в пожилом возрасте может снизить клиренс препаратов у этой категории больных, особенно тех, основной путь выведения которых связан с почками. Однако большинство препаратов имеют несколько путей метаболизма и выведения. Клиренс препаратов, которые подвергаются окислению, таких как пироксикам и ибупро-фен, существенно не меняется с возрастом и при повреждении почек [50]. Тем не менее настороженность, особенно у лиц пожилого возраста, должна присутствовать. Кетопрофен и напроксен вследствие особенностей их метаболизма могут накапливаться в организме при почечной недостаточности. Этих препаратов надо избегать у больных с хронической почечной недостаточностью и в старших возрастных группах [40].
Дисфункция печени может замедлить скорость метаболизма препаратов, поэтому те из них, основной метаболический путь которых связан с окислением в печени, должны назначаться в меньших дозах. При тяжелом поражении печеночной паренхимы их назначение противопоказано (ибупрофен, пироксикам, тенок-сикам, диклофенак, флурбипрофен, сулиндак, набуметон) [6].
ЦОГ-2-селективные препараты. С момента волюнтаристского исключения рофекоксиба с фармацевтического рынка дискуссии о с-ЦОГ-2-блокаторах имели в большей степени эмоциональный, чем научный характер. Препараты этой группы подтвердили концепцию желудочно-кишечной безопасности, которая было положена в основу идеологии их синтеза. Недавние исследования убедительно показали, что при приеме с-ЦОГ-2-блокаторов в тонкой кишке развивается значительно меньше повреждений, чем при приеме традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов в комбинации с ингибиторами протонной помпы [35,36,39]. В частности, целекоксиб вызывал меньшее пов-
реждение слизистой кишечника в сравнении с напроксеном в комбинации с омепразолом и в большей степени сокращал риск повторного кровотечения в сравнении с диклофенаком и омепразолом [8,23]. Помимо того, эта группа препаратов имеет еще одно преимущество, они хорошо переносятся больными с аспириновой астмой [10,46,47,54].
Основной упрек в адрес с-ЦОГ-2-блокаторов состоит в их способности значительно увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений. Между тем мета-анализ 138 (опубликованных и неопубликованных) рандомизированных исследований показал, что частота неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы одинакова в группе традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов и в группе с-ЦОГ-2-блокаторов [34]. Более того, эпидемиологические исследования случай-контроль выявили увеличение риска инфаркта миокарда у больных, принимающих традиционные нестероидные противовоспалительные препараты [26,45]. Таким образом, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты неважно какой группы, следует считать класс-специфическим эффектом, характерным для всех препаратов в целом.
Не останавливаясь подробно, хотелось бы кратко отметить некоторые основные особенности, связанные с этим класс-специфическим эффектом. Теоретически в основе подобного рода событий может лежать дисбаланс между выработкой простациклина вследствие блокады ЦОГ-2 и синтезом тромбоксана (при участии ЦОГ-1). Простациклин и тромбоксан антагонистичны в сосудистых эффектах. В последнее время отмечают еще один возможный механизм, нетромбоцитарный по своему происхождению: супрессию синтеза тромбомодулина, антагониста тромбина, в гладкомышечных клетках вследствие блокады ЦОГ-2 [42], что обеспечивает молекулярные механизмы протромботичес-ких эффектов с-ЦОГ-2-блокаторов. Весьма важен тот факт, что увеличение риска сердечнососудистых осложнений становилось очевидным только после довольно длительного приема с-ЦОГ-2-блокаторов (18 мес и более). Небольшой процент больных с первоначально невысо-
ким риском сердечно-сосудистых осложнений постепенно приобретал более высокую степень риска, достигающего в определенной временной точке клинической значимости (инфаркт миокарда, инсульт) [19]. В течение этого «латентного периода» протромбогенные и проатероген-ные эффекты тромбоксана и тромбина достигают опасного уровня. Следовательно, основная задача клиницистов состоит в том, чтобы определить исходную группу лиц, у которых на фоне приема традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов и с-ЦОГ-2-блока-торов увеличится риск сердечно-сосудистых осложнений. В качестве биохимического маркера предполагается определение уровня натрийуре-тического гормона В-типа (NT-pro BNP) [25]. Сочетание подобного рода маркеров с традиционными маркерами активного атерогенеза (C-реактивный белок, липидный спектр) и функциональными параметрами (артериальное давление, УЗИ сосудов) позволит выделить группу риска среди пациентов и проводить целенаправленные профилактические мероприятия вплоть до отмены препарата.
Не следует думать, что каждый больной будет иметь одинаковый спектр нежелательных эффектов при приеме с-ЦОГ-2-блокаторов даже с исходно неблагоприятным фоном. Выявлены вариации ответа между больными и даже у одного и того же больного в течение суток, что связано с циркадным колебанием активности метаболических ферментов, определяющих фар-макокинетику и фармакодинамику препарата [20,27].
Кроме того, обнаружены определенные закономерности в экспрессии генов, кодирующих синтез ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ферментов, что обусловливает различный ответ у пациентов с одной и той же патологией на прием неселективных НПВП и с-ЦОГ-2-блокаторов. Например, в раннем послеоперационном периоде у части больных резко возрастает экспрессия гена PTGS2, отвечающего за синтез ЦОГ-2. У этих больных самым эффективным анальгетиком и противовоспалительным препаратом оказался с-ЦОГ-2-блока-тор [38].
Таким образом, нельзя считать неизбежными сердечно-сосудистые осложнения при применении с-ЦОГ-2-блокаторов. События эти если и наступают, то не через несколько дней, что позволяет уверенно назначать эту группу препара-
тов на короткий и средний срок больным, особенно с риском желудочно-кишечных осложнений. Однако нельзя не принять к сведению и новейшие данные о постэффектах с-ЦОГ-2-бло-каторов. По данным исследования APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) [3], повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных, принимавших рофекоксиб в течение 3 лет, сохраняется в течение года после прекращения приема препарата. Особенно высок риск тромбоза у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом. Непонятно, можно ли ожидать подобного рода пролонгированный эффект у больных, принимавших рофекоксиб короткое время. Такие данные отсутствуют. Тем не менее не так трудно определить группу риска, когда надо особенно тщательно наблюдать больных: это пациенты с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, высоким уровнем ли-попротеидов низкой и очень низкой плотности, перманентно повышенным уровнем C-реактив-ного белка, с утолщением интимы магистральных сосудов, протромботическим сдвигом в коа-гулограмме; женщины, принимающие гормональные контрацептивы, женщины с ановуляцией, больные с врожденным дефицитом фактора V (Лейдена).
Признавая огромную значимость доказательной медицины, мы намеренно не приводили широко известные рандомизированные исследования и мета-анализы, посвященные нестероидным противовоспалительным препаратам, и отсылаем всех заинтересованных лиц к прекрасным клиническим рекомендациям, изданным под эгидой Ассоциации ревматологов России [2], в которых всеобъемлюще освещена эта тема. Нам хотелось остановиться на вопросах, знание которых помогает врачу найти индивидуальный подход в выборе нестероидного противовоспалительного средства, основанный на индивидуальных особенностях препарата, больного и заболевания, с максимальной безопасностью и без преувеличенного риска.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000. 88 с.
2. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: Алмаз, 2006. 143 с.
3. Baron J.A., Sandler R.S., Bresalier R.S. et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial // Lancet. 2008; DOI:10.1016/SO140-6736(08)61490-7.
4. Bertin P., Lapique F., Payan E. et al. Sodium naproxen: concentration and effect on inflammatory response mediators in human rheumatoid synovial fluid // Europ.
J. Clin. Pharmacol. 1994. Vol. 46. P. 3-7.
5. Bradley J.D., Rudy A.C., Katz B.P. et al. Correlation of serum concentrations of ibuprofen stereoisomers with clinical response in the treatment of hip and knee osteoarthritis // J. Rheumatol. 1992. Vol. 19. № 1. P. 130-134.
6. Brater C.G. Drug-drug and drug-disease interactions with nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Amer. J. Med. 1986.Vol. 80 (suppl. 1A). P. 62-77.
7. Brune K., Graf P. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: influence of extracellular pH on biodistribution and pharmacological effects // Biochemical Pharmacol. 1978. Vol. 27. P. 525-530.
8. Chan F.K. et al. Celecoxib versus diclofenac and ome-prazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis // New Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. P. 2104-2110.
9. Collins A.J., Davies J., Dixon A. Aprospective endoscop-ic study of the effect of Orudis and Oruvail on the upper gastrointestinal tract in patients with osteoarthritis // Brit. J. Rheumatol. 1988. Vol. 27. P. 106-109.
10. Dahlen B. et al. Celecoxib in patients with asthma and aspirin intolerance. The Celecoxib in Aspirin-Intolerant Asthma Study Group // New Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P. 142.
11. Davies N.M. Toxicity of NSAIDs in the large intestine // Dis. Colon. Rectum. 1995. Vol. 38. № 12. P. 1311-1321.
12. Davies N.M., Jamali F. Influence of flurbiprofen dosage form on gastroenteropathy in the rat: evidence of shift in the toxicity site // Pharm. Res. 1997. Vol. 11. № 6. P. 255-259.
13. Davies N.M., Skjodt N.M. Choosing the Right Nonster-oidal Anti-inflammatory Drug for the Right Patient (A pharmacokinetic Approach) // Clin. Pharmacoki-net. 2000. Vol. 38. № 5. P. 377-392.
14. Day R., Graham G., Williams K. et al. Variability in Response to NSAIDs: Fact or Fiction? // Drugs. 1988. Vol. 36. P. 643-631.
15. Day R.O., Furst D.E., Droomgoole S.H. et al. Relationship of serum naproxen concentration to efficacy in rheumatoid arthritis // Clin. Pharm. Ther. 1982. Vol. 31. P. 733-740.
16. Dwivedi S.K., Sattari S., Jamali F. et al. Ibuprofen racemate and enantiomers: phase diagram, solubility and thermodynamic studies // Int. J. Pharm. 1992. Vol. 87. P. 95-104.
17. Evans A.M. Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokinetics of chiral non-steroidal anti-inflammatory drugs // Clin. Pharmacol. 1992. Vol. 42. P. 237-256.
18. Fedutes B., Ryba J., Drew G. et al. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting. November 13-17, 2005. San Diego, CA, 2005. Abstract 628.
19. FitzGerald G.A. Coxibs and cardiovascular disease // New Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 1709-1711.
20. Fries S., Grosser T., Price T.S. Marked Interindividual Variability in the Response to Selective Inhibitors of Cy-clooxygenase-2 // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. P. 55-64.
21. Furst D. Are there significant differences among nonsteroidal anti-inflammatory drugs? Comparing acetylated salycilate, and nonacetylated nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Arthritis Rheum. 1994. Vol. 37. P. 1-9.
22. Gall E., Caperton E., McComb J. et al. Clinical comparison of ibuprofen, fenoprofen, calcium, naproxen and tolmetin sodium in rheumatoid arthritis // J. Rheuma-tol. 1982. Vol. 9. P. 402-407.
23. Goldstein J.L. et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 133-141.
24. Gotzcche P., Hvidberg E., Juul P. et al. Rational choice of dose: Insufficient background knowledge? // Rational. Drug Ther. 1986. Vol. 20. № 7. P. 1-7.
25. Hinz B., Renner B.; Brune K. Drug Insight: Cyclo-Oxy-genase-2 InhibitorsA Critical Appraisal // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2007. Vol. 3. № 10. P. 552-560.
26. Hippisley-Cox J., Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis // BMJ. 2005. Vol. 330. P. 1366.
27. Hogenesch J.B., Panda S., Kay S., Takahashi J.S. Cir-cadian transcriptional output in the SCN and liver of the mouse // Novartis Foundation Symposium 2003. 253. P. 171-183. Discussion 52-55; 102-109.
28. Huskisson E., Woolf D., Balme H. et al. Four new anti-inflammatory drugs: responses and variations // BMJ. 1976. Vol. 1. P. 1048-1049.
29. Jalali S., Macfarlane J.G., Grace E.M. et al. Frequency of administration of short half-life nonsteroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs): studies with ibuprofen // Clin. Exp. Rheumatol. 1986. Vol. 4. P. 91-93.
30. Jamali F. Pharmacokinetics of enantiomers of chiral non-steroidal anti-inflammatory drugs // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1988. 13. P. 1-9.
31. Jamali F., Mehvar R., Russell A.S. et al. Human phar-macokinetics of ibuprofen enantiomers following different doses and formulations: intestinal chiral inversion // J. Pharm. Sci. 1991. Vol. 81. P. 221-225.
32. Kauffman R.E., Nelson M.V. Effect of age on ibuprofen pharmacokinetics and antipyretic response // J. Pediatr. 1992. Vol. 121. P. 969-973.
33. Kean W.F., Buchanan W.W. Variables affecting the absorption of non-steroidal anti-inflammatory drugs from the gastro-intestinal tract // Jpn. J. Rheumatol. 1987. Vol. 1. № 3. P. 159-170.
34. Kearney P.M. et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-anal-ysis of randomised trials // BMJ. 2006. Vol. 332. P. 1302-1308.
35. Lai K.C. et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications // Amer. J. Med. 2005. Vol. 118. P. 1271-1278.
36. Laine L. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomized comparison // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 465-473.
37. Lanza F.L., Royer G.L., Nelson R.S. Endoscopic evaluation of theeffects of aspirin, buffered aspirin, and enteric-coated aspirin ongastric and duodenal mucosa // New Engl. J. Med. 1980.Vol. 303. P. 136-138.
38. Lee Yun-Sil, Kim Hyungsuk, Wu Tian-Xia et al. Genetically mediated interindividual variation in analgesic responses to cyclooxygenase inhibitory drugs // Clin. Pharmacol. & Ther. May 2006. P. 407-418.
39. Maiden L. et al. A quantitative analysis of NSAID-in-duced small bowel pathology by capsule enteroscopy // Gastroenterology. 2005; Vol. 128: 1172-1178.
40. Meffin P.J. The effects of renal dysfunction on the disposition of NSAIDs forming acyl-glucuronides // Agents Actions. 1985. Vol. 17. P. 85-89.
41. Pruss T., Gardocki J., Taylor R. Evaluation of the analgesic properties of zomepirac // J. Clin. Pharmacol. 1980. Vol. 20. P. 216-222.
42. Rabausch K. et al. Regulation of thrombomodulin expression in human vascular smooth muscle cells by COX2-derived prostaglandins // Circ. Res. 2005. Vol. 96. P. 1-6.
43. Richman A.J., Su E.Y., Ho G. Reciprocal relationship of synovial fluid volume and oxygen tension // Arthritis Rheum. 1981. Vol. 24. P. 701-705.
44. Scott D., Roden S., Marshall J. et al. Variation in responses to nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1982. Vol. 14. P. 691-694.
45. Singh G. et al. Both selective COX-2 inhibitors and non-selective NSAIDs increase the risk of acute myocar-dial infarction in patients with arthritis: selectivity is with the patient, not the drug class // Ann. Rheum. Dis. 2005. Vol. 64 (suppl III). PP. 85.
46. Stevenson D.D., Simon R.A. Lack of cross-reactivity between rofecoxib and aspirin in aspirin-sensitive patients with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 108. P. 47-51.
47. Szczeklik A. et al. Safety of a specific COX2 inhibitor in aspirin-induced asthma // Clin. Exp. Allergy. 2001. Vol. 31. P. 219-225.
48. Upton R.A., Williams R.L., Kelly J. et al. Naproxen pharmacokinetics in the elderly // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1984. Vol. 18. P. 207-214.
49. Van Den Ouweland F.A., Gribnau F.W.J., Van Ginneken C.A.M. et al. Naproxen kinetics and disease activity in rheumatoid arthritis: a within-patient study // Clin. Pharmacol. Ther. 1988. Vol. 43. P. 79-85.
50. Verbeeck R.K. Pathophysiological factors affecting the pharmacokinetics of nonsteroidal antiinflammatory drugs // J. Rheumatol. 1988. Vol. 15 (suppl. 17). P. 44-57.
51. Wasner C., Britton M., Kraines R. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory agents in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis // J. Amer. Med. Association. 1982. Vol. 246. P. 2168-2172.
52. Wax J., Clinger A., Varner P. et al. Relationship of the enterohepatic cycle to ulcerogenesis in the rat small bowel with flufenamic acid // Gastroenterology. 1970. Vol. 58. № 6. P. 772-779.
53. Whitcomb D.C. Pathophysiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced intestinal strictures [letter] // Gastroenterology. 1993. Vol. 105. № 5. P 1590.
54. Woessner K.M. et al. The safety of celecoxib in patients with aspirin-sensitive asthma // Arthritis Rheum. 2002. 46. P. 2201-2206.
55. Wynne H.A., Rawlins M.D. Are systemic levels of nons-teroidal anti-inflammatory drugs relevant to acute upper gastrointestinal haemorrhage? // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1993. 44. P. 309-313.
Поступила 26.12.2008
