CC BY
116
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях: место ацеклофенака
В.А. Насонова, А.Е. Каратеев
НИИ ревматологии РАМН, Москва
Особое место среди обезболивающих средств, используемых в ревматологии, принадлежит нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП).
Описаны эффекты ацеклофенака при ревматических заболеваниях. Отмечено, что он является доступным качественным НПВП, отличающимся сбалансированным анальгетическим и противовоспалительным действием и хорошей переносимостью и может быть рекомендован как для быстрого обезболивания в ургентных ситуациях, так и для длительного лечения боли при хронических заболеваниях.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, ревматические заболевания, ацеклофенак.
Контакты: Андрей Евгеньевич Каратеев [email protected]
SYMPTOMATIC THERAPY FOR PAIN IN RHEUMATIC DISEASES: A PLACE OF ACECLOFENAC
V.A. Nasonova, A.E. Karateev
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) are prominent among the analgesics used in rheumatology.
The effects of aceclofenac are described in rheumatic diseases. It is noted that it is an available effective NSAID, which is distinguished for its balanced analgesic and anti-inflammatory activities and a good tolerability and may be recommended for both rapid analgesia in urgent situations and long-term treatment of pain in chronic diseases.
Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, rheumatic diseases, aceclofenac. Contact: Andrei Evgenyevich Karateev [email protected]
Боль, связанная с патологией суставов и позвоночника — основное проявление наиболее распространенных ревматических заболеваний (РЗ). Это первая и главная жалоба пациентов, а также важнейший фактор, ухудшающий качество жизни. Поэтому максимально полное и быстрое купирование боли — первоочередная задача противоревматической терапии. При этом эффективное обезболивание воспринимается пациентами как важнейший критерий уровня медицинской помощи и квалификации врача [1—4].
Конечно, само по себе купирование боли не означает замедления прогрессирования заболевания. Широко используемые в ревматологической практике анальгетики, не обладающие противовоспалительным эффектом (парацетамол и опиоиды), — чисто симптоматическое средство, они облегчают страдание лишь на момент использования и не оказывают значимое «последействие». Нет данных, что курсовое применение анальгетиков (без назначения патогенетических противоревматических препаратов) уменьшает выраженность боли после прекращения их приема.
Тем не менее использование симптоматических анальгетиков в комплексном лечении РЗ абсолютно оправдано. Ведь большинство противоревматических препаратов, способных влиять на развитие болезни, таких как базисные противовоспалительные препараты при ревматоидном артрите — РА (за исключением биологических средств), «хондропроте-кторы» при остеоартрозе и лекарства, снижающие уровень мочевой кислоты при подагре, не обеспечивают быстрого
облегчения боли. Анальгетики играют роль терапии «первой ступени», которая назначается в дебюте болезни, когда диагноз неясен и требуется детальное обследование. В дальнейшем их использование продолжается для обеспечения удовлетворительного качества жизни больного и более комфортного ожидания начала действия патогенетической терапии. В том случае, если патогенетическая терапия оказывается успешной и приводит к ремиссии, необходимость в приеме симптоматических анальгетиков отпадает [1—4].
Особое место среди обезболивающих средств, используемых в ревматологии, принадлежит нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП).
Одним из наиболее общих и без преувеличения ключевых механизмов, сопровождающих развитие различных патологических процессов, протекающих в человеческом организме, является гиперэкспрессия циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ 2), фермента, работа которого обеспечивает быстрое повышение локальной концентрации простагландина (ПГ) Н2. Последний, в свою очередь, становится субстратом для синтеза важнейшего медиатора боли и воспаления — ПГЕ2. К ЦОГ 2-зависимым процессам относятся появление и усиление боли вследствие тканевого повреждения любого генеза, формирование хронического болевого синдрома, местная и системная воспалительная реакция, локальная и системная гипертермия, катаболические процессы, неоангио-генез, опухолевый рост и др. Основное фармакологическое действие НПВП, которые являются обратимыми ингибито-
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
рами ЦОГ 2 (необратимо блокирует ее лишь аспирин), связано с подавлением этого патогенетического механизма, что определяет широту их терапевтического потенциала [1—4].
Поскольку боль при РЗ тесно связана с процессами воспаления, чрезвычайно важным представляется наличие у НПВП не только анальгетического, но и значимого противовоспалительного эффекта. Наличие последнего четко демонстрирует опыт применения НПВП при РА. Как показывают данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), НПВП при этом тяжелом воспалительном заболевании не только эффективно уменьшают боль и улучшают общее самочувствие, но и демонстрируют четкое противовоспалительное действие, что проявляется достоверной положительной динамикой таких показателей, как индекс Ричи и длительность утренней скованности [1].
Важным, хотя и малоизученным аспектом фармакологического действия НПВП является их способность влиять на центральные механизмы передачи болевого импульса. Прохождение мощного афферентного болевого импульса и стойкая активация нейронов, расположенных в задних рогах спинного мозга, вызывают реакцию со стороны глиальных клеток, сопровождающуюся выбросом провоспали-тельных субстанций, прежде всего ПГЕ2. Этот процесс, с которым связывают феномен «взвинчивания» (нарастающее повышение чувствительности спинальных нейронов), хорошо известен как одно из важнейших звеньев патогенеза хронического болевого синдрома. Синтез ПГЕ2 является ЦОГ 2-зависимым процессом, следовательно, может быть фармакологической «мишенью» для НПВП [5].
Имеются четкие лабораторные и клинические данные, показывающие, что НПВП достаточно легко проникают в ткань ЦНС. Как показали исследования, в которых участвовали здоровые добровольцы, концентрация этих препаратов в цереброспинальной жидкости после перорального приема или парентерального введения близка к соответствующей концентрации в плазме и достаточна для развития фармакологического эффекта, связанного с подавлением активности ЦОГ 2 [6, 7].
Центральное действие НПВП подтверждают экспериментальные данные, полученные M. Bianchi и соавт. Исследователи оценивали концентрацию ПГЕ2 и ФНО а в спинальной жидкости крыс после периферической болевой стимуляции. Концентрация обеих субстанций при развитии боли резко возрастала: ПГЕ2 с 30 до 180 пг/мл и ФНО а с 12 до 40 пг/мл. Однако, если до появления боли животному вводили НПВП (в эксперименте использовали нимесулид) или парацетамол, концентрация ПГЕ2 не повышалась по сравнению с таковой в контроле; аналогичный эффект, правда, менее выраженный, давал трамадол. В отношении ФНО а ситуация была иной: лишь прием НПВП и комбинации парацетамол + трамадол снижали концентрацию этого вещества до уровня контроля; ни парацетамол, ни трамадол по отдельности такого эффекта не обеспечивали [8].
Таким образом, НПВП влияют и на периферический, и на центральный механизм ноцицепции, обеспечивая при этом значимый противовоспалительный эффект. В этом их существенное преимущество перед иными симптоматическими средствами.
В настоящее время четко доказано, что среднетерапевтические дозы НПВП более эффективно купируют суставную боль, чем парацетамол, используемый в максимальных суточных дозах (до 4 г). Это было подтверждено серией мас-
штабных РКИ — PACES-a, PACES-b, VACT, IPSO. То, что парацетамол рекомендуется европейской и американской ассоциациями ревматологов (EULAR и ACR) в качестве препарата первой линии для симптоматической терапии остеоартроза (ОА), определяется не его эффективностью, а прежде всего хорошей переносимостью [9—11].
«Мягкие» опиоиды, фактически единственным доступным представителем которых на российском фармацевтическом рынке является трамадол, также не демонстрирует при РЗ преимущества по сравнению с НПВП. Более того, по ряду параметров, таких как наличие противовоспалительного действия, улучшение функционального статуса и общее число побочных эффектов, опиоидные препараты им явно уступают [12—14].
По-видимому, именно многофакторное влияние НПВП на развитие боли определяет их эффективность в тех ситуациях, когда болевые ощущения возникают при отсутствии явно выраженных признаков периферического воспаления, например при суставных болях «механического» характера. Так, в ходе РКИ было отмечено существенное облегчение боли, возникающей преимущественно при движении, у больных с гонартрозом и коксартрозом с выраженными деформациями суставов и четкими показаниями для проведения эндопротезирования [15, 16].
Таким образом, терапевтические достоинства НПВП не вызывают сомнений; кроме того, они недороги, доступны и удобны в использовании. Тем не менее, именно этот класс препаратов привлекает в последнее десятилетие столь пристальное внимание ученых и организаторов здравоохранения, именно вокруг НПВП продолжается непрерывная дискуссия, а изучение их клинических особенностей становится основанием для проведения масштабных и чрезвычайно дорогостоящих исследований.
Причина этого интереса — опасность развития серьезных класспецифических побочных эффектов, которые, учитывая широкое использование НПВП, рассматриваются как глобальная медицинская и социальная проблема. В первую очередь речь идет о так называемой НПВП-гастропатии — патологии верхних отделов ЖКТ которая проявляется развитием эрозий, язв и «гастроинтестинальных катастроф» (кровотечения и перфорации). Как известно, опасность развития этой патологии у пациентов, получающих лечение НПВП, возрастает по сравнению с таковой в популяции более чем в 4 раза и составляет примерно 0,5—1 эпизод на 100 пациентов в год. Регулярно принимающие НПВП больные погибают от ЖКТ-кровотечений и перфорации язв в 3—4 раза чаще, чем те, кто не получает каких-либо НПВП [1, 17, 18].
Методы профилактики НПВП-гастропатии хорошо известны. Прежде всего необходимо оценивать наличие «факторов риска», важнейшими из которых являются язвенный анамнез, возраст старше 65 лет и прием влияющих на свертывающую систему крови лекарств (низкие доза аспирина, иные антитромбоцитарные препараты, прямые и непрямые антикоагулянты). Пациенты, имеющие факторы риска, нуждаются в активной профилактике, которая заключается в переходе на использование более безопасных селективных ЦОГ
2-ингибиторов (с-НПВП) или назначении гастропротекторов (ингибиторов протонной помпы). Эти меры снижают риск развития опасных осложнений на 40—60% [1, 17, 18].
К сожалению, проблема класс-специфических побочных эффектов НПВП не исчерпывается только возможно-
Ф А Р М А К О
стью развития патологии ЖКТ. Не меньшую, а по мнению многих экспертов, существенно большую тревогу вызывает опасность осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы: дестабилизация артериальной гипертензии (АГ), прогрессирование сердечной недостаточности (СН) и повышение риска кардиоваскулярных катастроф — инфаркта миокарда и ишемического инсульта [19—21].
Парадокс заключается в том, что проблема кардиоваскулярных осложнений стала явной после появления на фармацевтическом рынке селективных ЦОГ 2 ингибиторов, созданных для улучшения ЖКТ-переносимости НПВП.
Данные РКИ убедительно показывают, что частота кардиоваскулярных осложнений не только не уступает, но и превышает аналогичные показатели для НПВП-гастропа-тии. Это четко демонстрируют результаты наиболее крупного на сегодняшний день проспективного исследования безопасности НПВП — программы MEDAL. В ходе данной работы более 34 тыс. больных ОА или РА в течение 1,5 лет принимали высокоселективный НПВП эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг, или диклофенак 150 мг/сут (в качестве контроля). Общая частота опасных ЖКТ-осложнений (язвы, кровотечения, перфорации) составила 1,0% на фоне приема этори-коксиба и 1,4% в контрольной группе (причем на кровотечения и перфорации приходилось по 0,45%). Суммарно серьезные кардиоваскулярные осложнения возникли у 1,9 и 1,9% больных, цереброваскулярные нарушения — у 0,53 и 0,48% соответственно [22].
Таким образом, в настоящее время сложилась любопытная ситуация. Стремление «усовершенствовать» НПВП привело к появлению селективных ЦОГ 2-ингибиторов, которые обладают существенно лучшей, чем традиционные препараты, переносимостью со стороны ЖКТ. Их внедрение в клиническую практику, несомненно, снизило число НПВП-гастропатий. Однако после знаменитого «кризиса коксибов» и активного обсуждения вопроса о кардиоваскулярной безопасности НПВП доверие медицинской общественности к новому классу препаратов оказалось подорвано. Таким образом, перед врачами возникла дилемма: возвращаться к «старым, добрым» неселективным НПВП, мирясь с риском развития язв и кровотечения, или использовать селективные ЦОГ 2-ингибиторы, которые, по мнению многих мировых экспертов, вызывают сердечно-сосудистые осложнения?
Ответ на этот вопрос, вероятно, кроется в использовании препаратов с умеренной селективностью в отношении ЦОГ 2 . Наиболее удачным представителем этой генерации современных НПВП может считаться ацеклофенак [23—25].
По химической природе ацеклофенак, как и его ближайший биохимический «родственник» диклофенак, является производным фенилацетиловой кислоты. Однако в его химическую структуру включена 2,6-дихлорфениламино-группа, и это небольшое отличие существенно изменяет фармакологические свойства препарата [26].
Большинство экспертов относят ацеклофенак к семейству «неселективных» НПВП. Тем не менее, по данным S. Saraf, соотношение ингибирующих концентраций ЦОГ 1/ЦОГ 2 для ацеклофенака составляет 26, т.е. он может считаться более селективным в отношении ЦОГ 2, чем целекоксиб и ни-месулид, у которых это соотношение ~7 [26]. Подтверждением селективности ацеклофенака стала работа B. Hinz и соавт., которые определяли выраженность блокады ЦОГ 2 и ЦОГ 1 в нейтрофилах человека под влиянием ацеклофенака 100 мг и
ТЕРАПИЯ
диклофенака 75 мг. Оказалось, что после приема обоих препаратов активность ЦОГ 2 была подавлена более чем на 97%, в то время как ЦОГ 1 — на 46 и 82% соответственно [27].
Важным достоинством ацеклофенака считается высокая биодоступность — после перорального приема он практически полностью всасывается, а пиковая концентрация в плазме наступает уже через 1—3 ч (в среднем через 1,8 ч). Он метаболизируется в печени, при этом его главным метаболитом является 4-гидроксиацеклофенак, обладающий анальгетическим и противовоспалительным потенциалом. Интересно, что в ряд дополнительных активных метаболитов ацеклофенака входит диклофенак.
Элиминация ацеклофенака происходит быстро — в среднем уже через 4 ч половина препарата покидает организм, причем 70—80% экскретируется с мочой, а примерно 20% — с калом. В синовиальной жидкости создается концентрация препарата, составляющая 50% от плазменной [26].
Очень важно, что, кроме основного фармакологического эффекта (блокады ЦОГ 2), ацеклофенак влияет на синтез важнейших цитокинов, таких как интерлейкин 1 (ИЛ 1) и фактор некроза опухоли а (ФНО а) [26]. Кроме того, он подавляет процесс ИЛ 1-ассоциированной активации метал-лопротеиназ, что является одной из причин положительного воздействия ацеклофенака на синтез протеогликанов суставного хряща. Это свойство относится к числу главных достоинств ацеклофенака и определяет целесообразность его применения у больных ОА [23, 28].
Важным доказательством позитивного влияния ацекло-фенака на суставной хрящ является работа J. Dingle, в ходе которой изучалось действие 13 различных НПВП на состояние хрящевой ткани. Изучено 650 проб, взятых у больных ОА и 180 лиц без патологии суставов (контроль). У многих препаратов, в том числе индометацина, ибупрофена и дик-лофенака, in vitro констатировано отсутствие положительного действия или даже негативное влияние на суставной хрящ. Ацеклофенак же, напротив, не только не усиливал деструкции хряща, но способствовал его активному восстановлению, подавляя катаболизм хрящевой ткани [29].
Аналогичные результаты получены L. Blot и соавт., которые анализировали биоптаты медиального надмыщелка бедра, полученные у 40 больных с умеренно выраженным или тяжелым гонартрозом. Проводилась инкубация хрящевой ткани с добавлением меченого глюкозамина в присутствии или отсутствии (контроль) ацеклофенака, мелоксикама и диклофенака. В дальнейшем с использованием анионоб-менной хромотографии оценивали концентрацию маркеров активности хрящевого метаболизма — хондроитина и гиа-луроновой кислоты. Как показали полученные данные, ацеклофенак и мелоксикам оказывали достоверно стимулирующее влияние на метаболизм хряща, в то время как дикло-фенак подобный эффект не давал [30].
Ацеклофенак применяется в клинической практике с конца 1980-х годов; и, по данным на 2004 г., этим препаратом во всем мире было пролечено более 75 млн пациентов [24]. В нашей стране ацеклофенак, известный под торговой маркой «Аэртал», используется с 1996 г. Лечебный потенциал ацеклофенака активно изучался. Его достоинства прекрасно иллюстрирует работа M. Dolley и соавт., представляющая собой метаанализ 13 РКИ с активным контролем, суммарно включавших 3574 больных, а также серии наблюдательных, когортных и нерандомизированных исследований (суммар-
6G
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
но 142 746 больных). Согласно полученным результатам эффективность ацеклофенака для купирования боли у пациентов с ревматическими и неревматическими заболеваниями, а также улучшение функции и повышение активности при ОА и дорсопатиях четко доказаны. Имеются неоспоримые доказательства влияния этого препарата на число воспаленных суставов и утреннюю скованность при РА и анки-лозирующем спондилоартрите (АС). Ацеклофенак по обезболивающему и противовоспалительному действию не уступал (а в ряде работ превосходил) диклофенак, кетопро-фен, ибупрофен и напроксен [28].
Изучение лечебного действия и переносимости ацеклофенака проводилось в основном у больных ОА. При этом ацеклофенак успешно выдержал сравнение с парацетамолом, пироксикамом, напроксеном и диклофенаком.
В 6-недельном РКИ, проведенном E. Batlle-Gualde и соавт., сравнивалась эффективность ацеклофенака 200 мг/сут и парацетамола 3 г/сут у 168 больных ОА. Показано достоверное преимущество ацеклофенака — уменьшение выраженности боли (по ВАШ) было больше на 7,6 мм, индекса Лекена — на 1,6, а отсутствие эффекта отмечалось лишь у 1 больного (у 8 — при приеме парацетамола); р=0,001. При этом переносимость ацеклофенака и парацетамола не различалась: суммарное число побочных эффектов составило 29 и 32% соответственно [31].
D. Ward и соавт. в 12-недельном РКИ изучали влияние ацеклофенака 200 мг/сут и диклофенака 150 мг/сут на основные клинические проявления заболевания у 397 пациентов с ОА. Ацеклофенак оказался более эффективен: значимое облегчение суставной боли (более 50% по сравнению с исходным уровнем) отмечено у 71 и 59% больных (р=0,005) соответственно. При этом неприятные симптомы со стороны ЖКТ достоверно реже возникали на фоне приема ацеклофенака. Так, диарея отмечена лишь у 1% больных, в то время как при лечении диклофенаком — у 6,6% [32].
Результаты аналогичного по числу обследованных (n=374) и длительности наблюдения РКИ, проведенного D. Kornasoff и соавт., показали, что ацеклофенак 200 мг был столь же эффективен, как напроксен 1000 мг/сут, в отношении выраженности боли и нарушения функции у больных гонартрозом. Побочные эффекты при этом на фоне приема ацеклофенака возникали реже: у 12,6 и 16,3% больных соответственно [33].
В 2-месячном исследовании M. Perez Busquier и соавт. изучали сравнительную эффективность и безопасность ацекло-фенака 200 мг/сут и пироксикама 20 мг/сут у 240 больных ОА. Лечебное действие препаратов не различалось. В то же время переносимость ацеклофенака была существенно лучше: диспепсия возникла у 24 и 33 больных соответственно, при этом у 7 больных, получавших пироксикам, нежелательные эффекты явились причиной отмены терапии, а у 1 развилось опасное желудочно-кишечное кровотечение. При этом на фоне приема ацеклофенака серьезных осложнений не отмечено [34].
Как было указано выше, ацеклофенак хорошо зарекомендовал себя не только при ОА, но и при других РЗ. Так, в
3-месячном исследовании E. Martin-Mola и соавт. сравнивали его эффективность с таковой кетопрофена 200 мг/сут у 169 больных РА. Оба препарата обеспечили выраженное облегчение суставной боли и улучшение общего самочувствия больных. Кроме того, отмечалось достоверное уменьшение числа воспаленных суставов (снижение индекса Ричи) и
длительности утренней скованности. При этом лечебное действие ацеклофенака оказалась несколько выше. Так, в группе ацеклофенака прием препарата был прекращен из-за неэффективности лишь у 4 больных, в то время как в группе кетопрофена — у 7. Очень важно, что ацеклофенак продемонстрировал лучшую переносимость: побочные эффекты стали причиной его отмены у 2 больных, а среди получавших кетопрофен — у 11 [35].
Большой интерес представляет исследование M. Schattenkirchner и соавт., в котором изучали сравнительную эффективность ацеклофенака 200 мг/сут и диклофена-ка 150 мг/сут у 227 больных с острой болью в нижней части спины. Через 10 дней лечения облегчение боли оказалось примерно одинаковым: 61,6 и 57,3 мм (по ВАШ) соответственно. В то же время полное купирование боли отмечалось у 6 пациентов, принимавших ацеклофенак, и лишь у 1, принимавшего диклофенак. Побочные эффекты в группе ацек-лофенака наблюдались реже, чем у принимавших диклофе-нак, — 14,9 и 15,9% соответственно [36].
Хотя наибольший опыт клинического применения ацек-лофенака связан с ревматологической практикой, тем не менее этот препарат может с успехом использоваться для лечения ноцицептивной боли любого происхождения. Так, он показал себя как эффективное обезболивающее средство при дисме-норее. В частности, H. Letzel и соавт. показали, что однократное или повторное применение ацеклофенака столь же успешно купирует боль, как и использование напроксена 500 мг, и существенно превосходит по эффективности плацебо [37].
Терапевтические возможности ацеклофенака как средства для ургентного обезболивания подтверждены на классической модели острой боли, возникающей после проведения стоматологических операций. Так, P. Presser Lima и соавт. показали, что ацеклофенак эффективно купирует боль после экстракции зуба. При этом лечебное действие было более выраженным, если использовался режим «предоперационной анальгезии», т.е. препарат был принят за 1 ч до манипуляции [38].
Для оценки эффективности ацеклофенака в реальной клинической практике E. Lemmel и соавт. провели масштабную европейскую программу оценки удовлетворенности врачей и пациентов исходом обезболивающей терапии. В эту работу было включено 23 407 больных из Австрии, Бельгии, Голландии и Греции, которые испытывали боль, возникшую вследствие РЗ (РА, ОА, АС и дорсопатии), травм или перенесенной операции. Важно отметить, что более половины из них были недовольны эффектом предшествующей терапии НПВП, что и явилось причиной для перехода на ацеклофенак. Продолжительность лечения и число визитов определялись лечащими врачами, исходя из индивидуальной клинической ситуации.
Полученные результаты подтвердили превосходную репутацию ацеклофенака. Так, в конце периода наблюдения 85% пациентов определили терапевтическое действие ацек-лофенака как «очень хорошее», 32% сообщили о полном прекращении боли. При этом число пациентов, которые на момент включения в исследование оценивали боль как «сильную», сократилось с 41 до 2% [39].
Одновременно с исследованием E. Haskinsson и соавт. в Великобритании было проведено масштабное 12-месячное исследование SAMM. Его целью также было изучение безопасности ацеклофенака в реальной клинической практике,
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
при этом в качестве препарата контроля использовали дик-лофенак. В исследовании участвовало 10 142 больных РА, ОА и АС, из которых 7890 получали ацеклофенак 200 мг/сут, а 2252 — диклофенак 150 мг/сут. Средняя длительность использования НПВП составила около 6 мес, а полностью исследование завершили 27,9 и 27,0% пациентов в каждой группе соответственно. Согласно полученным результатам ацеклофенак существенно превосходил диклофенак по переносимости — общее число побочных эффектов составило 22,4 и 27,1% (р<0,001), в том числе со стороны ЖКТ — 10,6 и 15,2% (р<0,001). Терапия была прервана из-за лекарственных осложнений у 14,1 и 18,7% соответственно (р<0,001). Потенциально опасная патология ЖКТ (кровотечения, перфорации) возникла у 7 больных при приеме ацеклофе-нака и у 4 на фоне приема диклофенака (различия недостоверны) [40].
Принципиально важным доказательством относительно низкого риска опасных ЖКТ-осложнений при использовании ацеклофенака являются эпидемиологические исследования A. Lanas и соавт., J. Laporte и соавт., проведенные в Италии и Испании [41, 42]. В обеих работах ацеклофенак демонстрировал наименьший риск развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению со всеми н-НПВП, а также мелоксикамом и нимесулидом. Например, в работе A. Lanas, материалом для которой послужили данные о кровотечениях у 2777 больных (5532 пациента составили группу контроля), поступивших в клиники Испании в 2002— 2004 гг., относительный риск данного осложнения на фоне лечения ацеклофенаком составил 2,6 (1,5—4,6). При этом риск ЖКТ-кровотечения для диклофенака достигал 3,1 (2,3—4,2), для ибупрофена — 4,1 (3,1—5,3), для напроксена — 7,3 (4,7—11,4), для кетопрофена — 8,6 (2,5—29,2), для индо-метацина — 9,0 (3,9—20,7) и пироксикама — 12,6 (7,8—20,3).
Низкая частота опасных гастроинтестинальных осложнений, связанных с приемом ацеклофенака, отмечена в масштабном исследовании M. Llorente и соавт. Авторы сопоставили число больных с серьезными ЖКТ-кровотечени-ями, поступивших за 4 года в несколько клиник Испании (наблюдаемая популяция — 180 995 жителей), с зафиксированным в медицинских документах фактом назначения различных НПВП. Согласно проведенным расчетам частота ЖКТ-кровотечений у лиц, получавших ацеклофенак, составила 1,7 на 1000 пациентов/лет. Для ибупрофена этот показатель достигал 3,23, для кетопрофена — 5,11, диклофенака — 7,0, а для индометацина — 23,2 соответственно [43].
Имеются данные, что ацеклофенак оказывает минимальное повреждающее действие на слизистую оболочку ЖКТ. В ряде работ (правда, достаточно кратковременных и небольших) показано достоверно меньшее число эндоскопических изменений, возникающих на фоне приема этого препарата, по сравнению с другими НПВП [23—25]. Так, A. Yanagawa и соавт. изучили влияние приема ацеклофенака, диклофенака и плацебо на слизистую оболочку желудка у 30 здоровых добровольцев. При эндоскопическом контроле у 8 добровольцев, получавших ацеклофенак, не выявлены видимые изменения; лишь в 2 случаях имелись эрозии. Аналогичная ситуация отмечена у получавших плацебо. В подгруппе диклофенака изменения отсутствовали лишь у 4 добровольцев. У остальных выявлены изменения разной степени тяжести, в том числе у 2 множественные (более 10) эрозии и язва [44].
По данным M. Grau, ульцерогенный потенциал ацекло-фенака соответственно в 2, 4 и 7 раз меньше, чем у напрок-сена, диклофенака и индометацина. Механизм лучшей ЖКТ-переносимости ацеклофенака не совсем ясен; некоторые авторы связывают его с отсутствием влияния на синтез ряда естественных компонентов защитного слоя слизистой оболочки желудка, таких как гексозамин, а также усилением кровотока в подслизистом слое ЖКТ [45].
На сегодняшний день имеется мало определенных данных о риске класс-специфических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с приемом ацеклофенака. В приведенных выше работах, включая масштабное 12-месячное исследование SAMM, значимого отличия между ацеклофенаком и другими НПВП по частоте развития и дестабилизации АГ, сердечной недостаточности, а также кардиоваскулярных катастроф не отмечалось. По-видимому, единственным конкретным источником информации по этому вопросу может являться эпидемиологическое исследование (по типу «случай—контроль»), проведенное финскими учеными в 2006 г. [46]. Они оценивали относительный риск кардиоваскулярных катастроф при использовании различных н-НПВП на основании информации о 33 309 случаях развития инфаркта миокарда (контрольную группу составили 138 949 лиц соответствующего пола и возраста). Ацеклофенак демонстрировал более низкий риск развития инфаркта миокарда — ОР 1,23 (0,97—1,62), чем индомета-цин — 1,56 (1,21—2,03), ибупрофен — 1,41 (1,28—1,55) и диклофенак — 1,35 (1,18—1,54) [46].
Представленные материалы позволяют сделать вывод о том, что ацеклофенак имеет хорошо доказанный в ходе серии правильно организованных (хотя и кратковременных) РКИ обезболивающий и противовоспалительный потенциал. Терапевтические достоинства препарата подтверждены результатами масштабной европейской программы по изучению удовлетворенности больных анальгетической терапией. Ацеклофенак по эффективности не уступает и даже несколько превосходит такие популярные традиционные НПВП, как диклофенак, ибупрофен и кетопрофен. При ОА он демонстрирует существенно большую эффективность по сравнению с парацетамолом.
Ацеклофенак хорошо переносится, что выгодно отличает его от многих НПВП. Его важнейшим достоинством является то, что он достоверно реже (на 20—50%), чем основные представители этой лекарственной группы, вызывает диспепсию.
Однако необходимо признать, что четких данных о снижении риска опасных ЖКТ-осложнений (кровотечения, перфорации и язвы) на фоне приема ацеклофенака в ходе РКИ, как и в масштабном исследовании SAMM, не получено. Нет и информации о крупных сравнительных эндоскопических исследованиях ацеклофенака, позволяющих определить риск развития эндоскопических язв — наиболее важного «суррогатного маркера» ЖКТ-осложнений.
Тем не менее данные литературы свидетельствуют о существенно более низком риске развития ЖКТ-кровотече-ний у лиц, получающих ацеклофенак; при этом приводятся результаты двух масштабных ретроспективных популяционных исследований. Это положение также подтверждают данные длительного наблюдательного исследования, проведенного в Испании.
Новое поколение золотого стандарта
^ННЯпННН
Аэртал
л“<»«оЙ?£*
0t*6netO*
А
А
L
ПЕРЕНОСИМОСТЬ
Аэртал обладает прекрасной ЖКТ-переносимостью из-за незначительного угнетения простагландинов слизистой желудка
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Аэртал достигает высокой эффективности благодаря своему многофакторному механизму действия на целый ряд медиаторов воспаления.
Оказывает хондропротективное действие
КОМФОРТНОСТЬ
Общее количество пациентов, прошедших лечение, составило 66 миллионов заЮ лет.
Более 90% пациентов (93,5%) дали позитивную оценку препарату
Гедеон Рихтер
Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия) г. Москва 119049,4-й Добрынинский пер., д. 8, Тел.: (495) 363-3950, Факс: (495) 363-3949 e-mail: [email protected] www.g-richter.ru
Per. уд. ГШ13504/01
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Риск кардиоваскулярных осложнений при использовании ацеклофенака относительно невысок — по крайней мере он не превышает аналогичный показатель для других представителей н-НПВП.
По результатам проведенного в Испании фармакоэко-номического исследования, низкая частота побочных эффектов при относительно невысокой номинальной стоимости делает ацеклофенак одним из наиболее выгодных НПВП.
В первую очередь это связано со снижением затрат на диагностику, профилактику и лечение ятрогенной патологии [47].
В значительной мере в пользу ацеклофенака свидетельствует отсутствие негативного влияния на метаболизм суставного хряща. Последнее выгодно отличает ацеклофенак от многих популярных НПВП (диклофенак и ибупрофен) и позволяет считать его средством выбора для симптоматической терапии ОА.
Ацеклофенак (Аэртал) используется в России более 10 лет и зарекомендовал себя как действенный, надежный и безо-
ЛИТЕР
пасный препарат. Тем не менее в нашей стране проведены лишь единичные клинические испытания ацеклофенака (в частности, работа Г.П. Гришаевой и Р.М. Балабановой) [48]. Конечно, этот препарат заслуживает большего внимания российских ученых. С учетом современных тенденций оценки безопасности НПВП весьма актуальным является проведение проспективных сравнительных исследований, в которых переносимость ацеклофенака будет изучаться в отношении не только ЖКТ но и сердечно-сосудистой системы.
Итак, сегодня ацеклофенак (Аэртал) является доступным, качественным препаратом со сбалансированным сочетанием анальгетического, противовоспалительного действия и хорошей переносимости. Этот универсальный анальгетик может быть рекомендован как для быстрого обезболивания в ургентных ситуациях, так и для длительного лечения боли при хронических заболеваниях. В России с учетом особенностей фармацевтического рынка ацеклофенак вполне может претендовать на место лидера среди традиционных НПВП.
А Т У Р А
1. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко,2000; 142 с.
2. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века. РМЖ, 2003;11:375-8.
3. Emery P. Considerations for nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy: benefits. Scand J Rheumatol 1996;25 (Suppl.105):5—12.
4. Rainsford K. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. Subcell Biochem 2007;42:3—27.
5. Camu F. The role of COX-2 inhibitors in pain modulation. Drug 2003;63 (Suppl.):1—7.
6. Mehta V., Johnston A., Cheung R. et al. Intravenous parecoxib rapidly leads to COX-2 inhibitory concentration of valdecoxib in the central nervous system. Clin Pharmacol Ther 2008;83(3):430—5.
7. Dembo G., Park S., Kharasch E. Central nervous system concentrations of cyclooxyge-nase-2 inhibitors in humans. Anesthesiology 2005;102(2):409—15.
8. Bianchi M., Martucci C., Ferrario P. Increased Tumor Necrosis Factor- and Prostaglandin E2 Concentrations in the Cerebrospinal Fluid of Rats with Inflammatory Hyperalgesia: The Effects of Analgesic Drugs. Anesth Analg 2007;104:949—54.
9. Schnitzer T., Weaver A., Polis A. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in patients with osteoarthritis of the knee.
A combined analysis of the VACT studies.
J Rheumatol 2005;32:1093—105.
10. Pincus T., Koch G., Lei H. et al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann
Rheum Dis 2004;63:931—9.
11. Boureau F., Schneid H., Zeghari N. et al. The IPSO study: ibuprofen, paracetamol study in osteoarthritis. A randomised comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of knee or hip. Ann Rheum Dis 2004;63:1028—35.
12. Parr D., Darekar B., Fletcher A. Joint pain and quality of life: results of a randomized trial. Br J Clin Pharmacol 1989;27:235—42.
13. Pavelka K., Peliskova Z., Stehlikova H.
et al. Intraindividual differences in pain relief and functional improvement in osteoarthritis with diclofenac or tramadol. Clin Drug Investig 1998;16(6):421 —9.
14. Beaulieu A., Peloso P., Haraoui B. et al. Once-daily, controlled-release tramadol and sustained-release diclofenac relieve chronic pain due to osteoarthritis: A randomized controlled trial. Pain Res Manag 2008;13(2):103—10.
15. Alvarez-Soria M.A., Largo R., Santillana J. et al. Long term NSAID treatment inhibits COX-2 synthesis in the knee synovial membrane of patients with osteoarthritis: differential proinflammatory cytokine profile between celecoxib and aceclofenac. Ann Rheum Dis 2006;65(8):998—1005.
16. Emery P., Koncz T., Pan S. et al.
Analgesic effectiveness of celecoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis of the hip requiring joint replacement surgery:
a 12-week, multicenter, randomized, doubleblind, parallel-group, double-dummy, noninferiority study. Clin Ther 2008;30(1):70—83.
17. Lain L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs-nice or necessary? Rew Gastroenterol Dis 2004;4:33—41.
18. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспали-
тельные препараты: влияние стандартных факторов риска. Тер арх 2008;5:62—6.
19. Laine L., White W., Rostom A. et. al. COX-2 Selective Inhibitors in the Treatment of Osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 2008;38(3):165—87.
20. Solomon D., Avorn J., Stu rmer T. et al. Cardiovascular outcomes in new users of cox-ibs and nonsteroidal antiinflammatory drugs: high-risk subgroups and time course of risk. Arthritis Rheum 2006;54(5):1378—89.
21. Schaeverbeke T., Heloire F., Deray G. How to watch over a patient treated with a NSAID in relation to the cardiovascular and renal risk? Presse Med 2006;35(9 Spec No1):41-6.
22. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;18;368(9549):1771—81.
23. Насонова В.А. Ацеклофенак (аэртал) в ревматологической практике. Тер арх 2005;77(5):87—90.
24. Legrand E. Aceclofenac in the management of inflammatory pain. Exp Opion Pharmacother 2004;5(6):1347—57.
25. Reginster J., Paul I., Henrotin Y. What is the role of aceclofenac in the therapeutic arsenal against chronic osteoarthritis pathologies? Rev Med Liege 2001;56(7):484—8.
26. Saraf S. Aceclofenac: A Potent NonSteroidal Anti-Inflammatory Drug. In Latest Reviews 2006;4(3).
27. Hinz B., Rau T., Auge1 D. et al. Aceclofenac spares cyclooxygenase 1 as a result of limited but sustained biotransformation to diclofenac. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2003;74:222—35.
28. Dooley M., Spencer C., Dunn C. Aceclofenac: a reappraisal of its use in the management of pain and rheumatic disease.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Drugs 2001;61(9):1351 —78.
29. Dingle J. The effects of NSAID on the matrix of human articular cartilages.
Z Rheumatol 1999;58(3):125—9.
30. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J. et al. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human car-tilage. Br J Pharmacol 2000;131(7):1413—21.
31. Batlle-Gualda E., Roman Ivorra J., Martin-Mola E. et al. Aceclofenac vs paracetamol in the management of symptomatic osteoarthritis of the knee: a double-blind 6-week randomized controlled trial. Osteoarthritis Cartilage 2007;15(8):900—8.
32. Ward D., Veys E., Bowdler J. et al. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1995;14(6):656—62.
33. Kornasoff D., Frerick H., Bowdler J. et al. Aceclofenac is a well-tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997;16(1):32—8.
34. Perez Busquier M., Calero E., Rodriguez M. et al. Comparison of aceclofenac with pirox-icam in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997;16(2):154—9.
35. Martin-Mola E., Gijon-Banos J., Ansoleaga J. Aceclofenac in comparison to ketoprofen in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1995;15(3):111—6.
36. Schattenkirchner M., Milachowski K.
A double-blind, multicentre, randomised
clinical trial comparing the efficacy and toler-ability of aceclofenac with diclofenac resinate in patients with acute low back pain. Clin Rheumatol 2003;22(2):127—35.
37. Letzel H., Megard Y., Lamarca R. et al. The efficacy and safety of aceclofenac versus placebo and naproxen in women with primary dysmenorrhoea. Eur J Obstet Gy-necol Reprod Biol 2006;129(2):162—8.
38. Presser Lima P., Fontanella V. Analgesic efficacy of aceclofenac after surgical extraction of impacted lower third molars. Int J Oral Maxillofac Surg 2006;35(6):518—21.
39. Lemmel E.M., Leeb B., De Bast J. et al. Patient and physician satisfaction with acec-lofenac: results of the European Observational Cohort Study (experience with aceclofenac for inflammatory pain in daily practice). Aceclofenac is the treatment of choice for patients and physicians in the management of inflammatory pain. Curr Med Res Opin 2002;18(3):146—53.
40. Hаskinsson E.C., Irani M., Murray F.
A large prospective open-label, multi-centre SAMM study, comparing the safety of ace-clofenac with diclofenac in patients with rheumatic dis-ease. Eur J Rheumatol Inflam 2000;17:1—7.
41. Lanas A., Garsia-Rodriguez L., Arroyo M. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective COX-2 inhibitors, traditional non-steroidal nonaspirin NSAID, aspirin, and combinations. Gut 2006;55(12):1731—8.
42. Laporte J., Ibanez L., Vidal X. et al.
Upper gastrointestinal bleeding asso-ciated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf 2004;27:411—20.
43. Llorente M., Tenias J., Zaragoza A. Comparative incidence of upper gastrointestinal bleeding associated with individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Rev Esp Enferm Dig 2002;94(1):13-8.
44. Yanagawa A., Kudo T., Shimada J. et al. Endoscopic evaluation of Aceclofenac-induced gastroduodenal mucosal damage:
a double-blind comparisonr with sodium Diclofenac and Placebo. Jap J Rheumatol 1998;8:249—59.
45. Grau M., Guasch J., Montero J. et al. Pharmacology of the potent new nonsteroidal anti-inflammatory agent ace-clofenac. Arzneimittelforschung 1991;41(12):1265—76.
46. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R. et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J 2006;27(14):1657—63.
47. Peris F., Martinez E., Badia X. et al. Iatrogenic cost factors incorporating mild and moderate adverse events in the economic comparison of aceclofenac and other NSAIDs. Pharmacoeconomics 2001;19(7):779—90.
48. Гришаева Г.П., Балабанова Р.М. Опыт применения АЭРТАЛА (АЦЕКЛОФЕНАКА) при лечении ревматических заболеваний. Трудный пациент 2005;2.
УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!
Подписаться на журнал «СОВРЕМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ»
на второе полугодие 2009 г. можно через каталоги: «Пресса России». Подписной индекс — 42195.
«Почта России» (каталог «Персональная подписка», только для организаций с доставкой заказной бандеролью).
Подписной индекс — К 0861.
Журнал выходит 4 раза в год (раз в квартал).
Чтобы получать журнал по рассылке, необходимо прислать заполненную анкету (см. с. 52) по адресу: 123104, Москва, а/я 68, Издательство «ИМА-ПРЕСС» или по электронной почте: [email protected].
Поскольку есть случаи, когда почта возвращает журнал в редакцию из-за неточно указанного адреса, просим всех подписчиков разборчиво писать адрес. Если вы подписались на журнал и не получили его, просим прислать заявку еще раз.
Электронная версия журнала: http://rheumatology.beweb.ru/doctor/zhurnaly/sr/
