CC BY
31Кримський терапевтичний журнал -
OpuaiHanbHi досп '!дження
УДК: 616.36:616-07:577.7
Неалкогольная жировая болезнь печени и синдром избыточного бактериального роста: причинно-следственные отношения
И.Л. Кляритская, Е.В. Семенихина
Nonalcogolic fatty liver disease and small intestinal bacterial overgrowth: a causal relationship
I.L. Klyaritskaya, E.V. Semenikhina
1 Государственное учреждение « Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», Симферополь
Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, синдром избыточного бактериального роста, интерлейкин 8, липополисахарид-связывающий белок
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - самостоятельная нозологическая единица, которая включает в себя спектр клинико-морфологических изменений паренхимы печени: стеатоз (жировая дистрофия), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), естественное течение которых может привести к развитию терминальных стадий заболевания: циррозу и раку печени.
Стеатоз печени - описательный термин, характеризующий избыточное накопление триглицери-дов в цитоплазме гепатоцитов (более 5% от массы тела).
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) - хроническое диффузное заболевание печени, морфологическим эквивалентом, которого служит стеатоз, некро-воспалительные изменения ткани печени с формированием последовательных стадий фиброза печени (ФП). Актуальность изучения неалкогольного стеатоза (НАС) связана прежде всего, с высокой вероятностью трансформации последнего в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), с последующим переходом в фиброзные изменения и цирротиче-ским перерождением. Связь между стеатозом, не-
алкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и развитием фиброза изучена недостаточно. Механизм трансформации стеатоза в неалкогольный стеатогепа-тит включает ряд патогенетических звеньев, идентичных как при алкогольном, так и неалкогольном поражении. Для неалкогольного стеатогепатита - характерно повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите; однако больные с неалкогольным стеатогепатитом не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени алкогольного генеза.
Существующая модель патогенеза неалкогольного стеатогепатита - теория «двух толчков» - объединяет известные факторы риска стеатогепатита. При нарастании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК) и развивается стеатоз печени - теория « первичного толчка». Во время этого процесса происходят реакции окисления свободных жирных кислот (СЖК) и
195006, Украина, Симферополь, Крым, бульв. Ленина 5/7, [email protected]
образуются продукты перекисного окисления ли-пидов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода (РФК)
- оксидативный стресс (теория «второго толчка»). Теория «второго толчка» обосновывает развитие стеатогепатита, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, являются нарушенные функции внутриклеточных структур митохондрий, а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза,
- реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ), секреции цитокинов.
Механизм трансформации стеатоза печени в сте-атогепатит имеет ряд патогенетических звеньев. В процессе накопления свободных жирных кислот (СЖК) клетки печени становятся чувствительными и уязвимыми к различным неблагоприятным воздействиям. Токсины эндогенной и экзогенной природы индуцируют избыточную продукцию и накопление в гепатоцитах свободных радикалов и других токсических метаболитов. В процессе окислительного стресса происходит высвобождение ионов железа из ферритина, что дополнительно увеличивает содержание гидроксильных радикалов. При этом свободные радикалы запускают реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ) и секрецию цитокинов, включая фактор некроза опухоли
- TNF-б, интерлейкин -6 (IL-6) и интерлейкин - 8 (IL-8). Эти патологические реакции ведут к развитию воспалительной клеточной инфильтрации и некрозу печеночных клеток. У многих пациентов этот процесс сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани - фиброзом. Возможно также развитие цирроза печени [1].
Существуют общеизвестные факторы, которые могут послужить прогрессии жировой болезни печени (ЖБП), но в последние годы уделяют внимание еще одному фактору - это синдрому избыточного бактериального роста (СИБР).
Под синдромом избыточного бактериального роста (Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome
- SIBOS) понимается патологическое состояние, в основе которого лежит повышенное заселение тонкой кишки, преимущественно фекальной микрофлорой, сопровождающееся хронической диареей и мальабсорбцией, в первую очередь жиров и витамина B [2]. Как правило, синдром избыточного бактериального роста (СИБР) принято определять, используя количественные критерии. Поскольку в норме количество бактерий в начальных отделах тонкой кишки менее чем 103 КОЕ/мл (КОЕ - колони-еобразующие единицы), то синдром избыточного бактериального роста (СИБР) обычно обозначается, как состояние, при котором в просвете проксимального отдела тонкой кишки обнаруживается более чем 105 КОЕ/мл. Как правило, синдром избыточного бактериального роста характеризуется избыточным ростом микрофлоры орофаренгиального и толстокишечного происхождения, включая Streptococci (71%), Esherichia Coli (69%), Staphylococci
(25%), Micrococci (22%), Klebsiella (20%). На данный момент отсутствуют точные данные о распространенности синдрома избыточного бактериального роста (СИБР), так как его клинические проявления накладываются на симптоматику другой патологии, проявляющейся мальабсорбцией и диареей. Распространенность синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) среди здоровых лиц молодого и среднего возраста низкая, в то время как среди представителей старшей возрастной группы его удельный вес возрастает (до 14,5-15,6%). Эти уровни, однако зависят от используемых диагностических методик и сопутствующей патологии [3].
Предполагаются следующие механизмы развития жировой болезни печени (ЖБП) при синдроме избыточного бактериального роста (СИБР):
1) увеличение запаса энергии из пищи;
2) способствование отложению жира;
3) выделение провоспалительных цитокинов и стимуляции фиброгенеза.
Основываясь на результатах опытов над лабораторными животными, сделано предположение, что синдром избыточного бактериального роста (СИБР) - возможный фактор как развития стеато-за, так и перехода его в стеатогепатит . Этому уже есть клинические подтверждения, основанные на данных, которые говорят о том, что 40% пациентов, у которых обнаружили синдром избыточного бактериального роста (СИБР) по данным водородного дыхательного теста с глюкозой, имеют ультразвуковую картину стеатоза печени , а у 26% этих пациентов имеют неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [4].
Получены интересные данные с помощью водородного дыхательного теста с лактулозой, определяющего скорость ороцекального транзита. Пациенты с жировой болезнью печени (ЖБП) имеют замедленный ороцекальный транзит в 22% случаев. Исходя из этого скорее всего, гипомоторика кишки опосредованно через последующий синдром избыточного бактериального роста (СИБР) может приводить к стеатозу [4].
Также есть экспериментальные и клинические исследования которые показывают наличие связи между синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Повреждение печени и фиброз могут быть связаны с воздействием бактериальных продуктов кишечного происхождения, и прежде всего, с эндотоксином, включая липополисахарид (ЛПС). Были изучены восемнадцать пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (8 мужчин) и 16 здоровых добровольцев подобранных по полу и возрасту. Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) оценивали с помощью лактулозного водородного дыхательного теста, уровня липополисахарид-связы-вающего белка (LBP) в плазме с помощью ELISA, и экспрессии (в процентах) TLR-2 и CD14 положительных клеток, методом проточной цитометрии. Уровни провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6,
^-8 и ТЫР-б) измеряли в плазме крови.
Результаты
Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) встречается чаще у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), чем в контрольной группе (77,78% по сравнению с 31,25%, р<0,0001). Уровни липополисахарид-связывающий белка (ЬВР) и TLR-2 были одинаковые в обеих группах, экспрессия TLR-4/MD-2 СЭ14 положительных клеток было выше среди пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ): экспрессия, средние ±SEM, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) по сравнению с контролем: 20,95±2,91% против 12,73±2,29%, р<0,05. Среди исследованных цитокинов только ^-8 был достоверно выше у больных, чем в контрольной (р=0,04) и положительно коррелирует с экспрессией TLR-4 ^=0.5123, р= 0.036).
Заключение
Пациенты с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) имеют более высокую распространенность развития синдрома избыточного бактериального роста (СИБР), который связан с повышенной экспрессией TLR-4 и освобождение ^-8. Синдром избы-
точного бактериального роста (СИБР) играет важную роль в неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) благодаря взаимодействию с TLR-4 и индукцией провоспалительных цитокинов IL-8. [5].
Таким образом, учитывая то, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является чрезвычайно частой патологией, актуальность этой проблемы не вызывает сомнения. Если простой стеатоз печени в большинстве случаев протекает доброкачественно, то неалкогольный стеатогепа-тит (НАСГ) характеризуется повреждением гепато-цитов, воспалением и фиброзом печени, который может приводить к развитию цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме.
Литература
1. Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит: современный взгдяд на проблему.
2. М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин. Синдром избыточного бактериального роста: определение, современные подходы к диагностике и лечебной коррекции // Consilim Medicum.
3. Медицинский вестник выпуск №496 от 25.09.2009
4. Cheung O.,Sanyal A.J.- 2009.-25.-230-237.
5. Shanab A.A., Scully P., Bckley M., OíMahony L, Shanahab F., Gar-Zareen S., Murphy E., Quiqley E.M. Small intestinal bacterial overgrowth in nonalcoholic steatohepatitis: association with toll-like receptor 4 expression and plasma levels of interleukin 8.
Неалкогольная жировая болезнь печени и синдром избыточного бактериального роста: причинно-следственные отношения
И.Л. Кляритская, Е.В. Семенихина
В статье представлены данные исследований, цель которых была обнаружит распространенность синдрома избыточного бактериального роста у пациентов с неалкогольный стеатогепатит. В результате которых определили, что пациенты с неалкогольным стеатогепатитом имеют более высокую распространенность развития синдрома избыточного бактериального роста, который звгязан с повышенной экспрессией ТЬЯ-4 и освобождением 1Ь-8. Синдром избыточного бактериального роста играет важную роль в неалкогольном стеатогепатите благодаря взаимодействию с ТЬЯ-4 и индукцией противовоспалительных цитокинов 1Ь-8.
Основываясь на результаты опытов над лабораторными животными, сделали предположение, что синдром избыточного бактериального роста является возможным фактором как развития стеатоза, так и перехода его в стеатогепатит. Также получены интересные данные, с помощью водородного дыхательного теста с лактулозой, определяли скорость ороцекального транзита. В результате чего обнаружили, что пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени имеют замедленный ороцекальний транзит в 22% случаев.
Неалкогольна жирова хвороба печшки та синдром надлишкового бактерiального росту: причинно-наслiдковi вщносини
1.Л. Кляритська, К.В. Семетхта
У ста™ представлен1 дан1 досл1джень, мета яких була виявить поширешсть синдрому надлишкового бактер1ального росту у пащент1в з неалкогольним стеатогепатитом. В результат! яких визначили, що пащенти з неалкогольним стеатогепатитом мають б1льш високу поширешсть розвитку синдрому надлишкового бактер1ального росту, який звГязан з тдвищеною експреаею TLR-4 та зв1льненням IL-8. Синдром надлишкового бактер1ального росту вщ1грае важливу роль у неалкогольному стеатогепатит1 завдяки взаемодН з TLR-4 та шдукщею протизапальних циток1н1в IL-8.
Грунтуючись на результати досл1д1в над лабораторними тваринами, зробили припущення, що синдром надлишкового бактер1ального росту е можливим фактором як розвитку стеатозу, так i переходу його у стеатогепатит. Також отримаш цiкавi даннi, за допомогою водневого дихального тесту з лактулозою, визначали швидкiсть ороцекального транзиту. У наслщок чого виявили, що пащенти з неалкогольною жировою хворобою печшки мають уповшьнений ороцекальний транзит у 22% випадюв.
Nonalcogolic fatty liver disease and small intestinal bacterial overgrowth: a causal relationship
I.L. Klyaritskaya, E.V. Semenikhina
The paper presents the research data, the purpose of which was to identify the prevalence of bacterial overgrowth in patients with nonalcoholic steatohepatitis. As a result of this research have determined that patients with nonalcogolic steatohepatitis have a higher prevalence off small intestinal bacterial overgrowth which is associated with enhanced expression of TLR-4 and release of IL-8. Small intestinal bacterial overgrowth (SIBOS) may have an important role in nonalcogolic steatohepatitis (NASH) through interactions with TLR-4 and induction of the pro-inflammatory cytokine, IL-8. Based on the results of experiments on laboratory animals, made the assumption on that small intestinal bacterial overgrowth (SIBOS) is a possible factor for both the development of steatosis and its transition to steatohepatitis.
Also produced interesting data, by the hudrogen breath test with lactulose was determined speed orotsecalnogo transit. In consequence of which determined that patient with nonalcogolic fatty disease have a slow transit orotsecalny in 22% of cases.
