CC BY
47
Научное обоснование использования единого ингалятора для контроля бронхиальной астмы
П.Дж. Барнс
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) служат основой терапии бронхиальной астмы (БА), но в настоящее время неоспоримо доказано, что добавление ингаляционного р2-агониста длительного действия (ДД) -сальметерола или формотерола - обеспечивает лучший контроль в отношении сокращения симптомов, улучшения функции легких и уменьшения частоты обострений у пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой персистирую-щей БА, по сравнению с повышением дозы ИГКС у больных БА, не полностью контролируемой низкими дозами ИГКС [1-5]. Это привело к разработке ингаляторов с фиксированными комбинациями ИГКС + р2-агонист ДД: флутика-зон/сальметерол (Серетид) и будесонид/формотерол (Симбикорт), которые все шире используются в лечении БА [6, 7]. Комбинированные ингаляторы более удобны в применении, позволяют контролировать БА при меньших
Питер Дж. Барнс - профессор торакальной медицины, руководитель отдела заболеваний дыхательных путей Национального института сердца и легких, Лондон, Великобритания.
Barnes P.J. Scientific rationale for using a single inhaler for asthma control // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 587-595.
Permission for this publication is granted by the courtesy of European Respiratory Society Journals Ltd. (Reference PM019-2007, Date 10.04.2007). Copyright remains with European Respiratory Society Journals Ltd. Acknowledgements from Russian Respiratory Society, Journal “Atmosphere. Pulmonology and Allergology” and Publishing House “Atmosphere”.
This Russian translation has not been reviewed by the ERS prior to publication, therefore the ERS may not be responsible for any errors, omissions or inaccuracies, or for any consequences arising there from, in the Russian content.
Настоящий перевод публикуется с любезного разрешения European Respiratory Society Journals Ltd. (PM019-2007 от 10.04.2007). Все авторские права сохраняются за European Respiratory Society Journals Ltd. Российское респираторное общество, журнал “Атмосфера. Пульмонология и аллергология” и Издательский дом “Атмосфера” приносят свои благодарности.
Этот русский перевод не рассматривался Европейским респираторным обществом (ERS) перед публикацией, следовательно, ERS не отвечает ни за какие ошибки, пропуски или неточности в русском тексте, а также за любые проистекающие из этого последствия.
дозах ИГКС и гарантировать, что прием ИГКС не будет прекращен при добавлении р2-агониста ДД, а также эффективны с позиций фармакоэкономики. Комбинированные ингаляторы могут также повысить приверженность к длительной терапии, которая неудовлетворительна у многих пациентов, использующих только ИГКС (с чем в определенной степени связано сохранение симптомов БА у большой доли больных, несмотря на наличие эффективных методов лечения) [8]. Имеется убедительное научное обоснование совместного использования ИГКС и р2-агонистов ДД, так как они оказывают комплементарные эффекты на сложную патофизиологию БА и могут действовать как синергисты на молекулярном уровне [9].
Один ингалятор для базисной терапии и для купирования симптомов: клиническое обоснование
Обычно в клинической практике назначают комбинированный ингалятор 2 раза (иногда - 1 раз) в день в дозе, соответствующей тяжести БА, и р2-агонист короткого действия (КД), например сальбутамол, по потребности (для купирования симптомов). Частое использование р2-агониста КД указывает либо на неудовлетворительный комплайнс при приеме ИГКС, либо на потребность в более высокой дозе комбинированного ингалятора. Недавно проведенное крупное международное исследование, включавшее 3000 пациентов, было направлено на улучшение контроля БА (по возможности - достижение полного контроля) путем последовательного повышения дозы препарата для базисной терапии [10]. Более легко и быстро контроль БА достигался при использовании комбинированного ингалятора флутиказон/сальметерол, по сравнению с монотерапией флутиказоном (и при меньшей суммарной дозе ИГКС). Однако некоторым пациентам требовались высокие дозы комбинированного препарата для достижения удовлетворительного контроля БА, а у части больных симптомы сохранялись, несмотря на максимальную терапию.
Новый подход заключается в отказе от традиционного режима применения комбинированных ингаляторов в фиксированной поддерживающей дозе и в использовании комбинации будесонид/формотерол для облегчения симптомов вместо традиционно использовавшихся р2-агонистов КД (сальбутамола или тербуталина). Ранее
проведенные исследования доказали, что формотерол эффективен для облегчения симптомов БА, так как он сочетает быстрое начало действия с длительным бронхорасширяющим эффектом, а системные побочные действия формотерола имеют такую же длительность, как у р2-аго-нистов КД, поэтому возможен прием дополнительных доз формотерола [11-13]. Повторные ингаляции будесони-да/формотерола при лечении обострения БА схожи по эффективности с сальбутамолом [14], но характеризуются более благоприятным профилем безопасности [15]. Ингалятор будесонид/формотерол имеет сходную эффективность с формотеролом в качестве терапии для облегчения симптомов при обострении БА [16]. В сравнении с формо-теролом сальметерол вызывает равнозначный бронхорасширяющий эффект, но обладает более медленным началом действия, а системные побочные эффекты сальмете-рола более длительны [17-19]. Кроме того, формотерол имеет более крутой угол наклона кривой “доза-ответ” для бронхорасширяющего и бронхопротективного эффектов, чем сальметерол, с большим усилением ответа при высоких дозах (вероятно, это отражает тот факт, что формотерол является полным агонистом, а сальметерол - частичным агонистом) [20, 21].
Безопасность Р2-агонистов ДД
Не так давно возникла обеспокоенность относительно безопасности применения р2-агонистов ДД в лечении БА, прежде всего - в лечении обострений. Контролируемое исследование сальметерола в сравнении с плацебо у более чем 26000 больных БА [22] показало небольшое, но достоверное повышение смертности от БА и жизнеугрожающих осложнений у пациентов, принимавших р2-агонист ДД; возникла тревога, что повышение смертности может быть причинно связано с этой терапией. Анализ в подгруппах показал, что подавляющее большинство этих смертей произошло у афроамериканцев, жителей города, и с большой вероятностью может объясняться отказом от приема назначенных ИГКС. Также это может быть объяснено генетическими особенностями р2-рецепторов у этой группы больных. В метаанализе, в который вошло данное исследование наряду с другими менее масштабными исследованиями (в том числе по применению формотерола), был сделан вывод о том, что р2-агонисты ДД могут повышать частоту тяжелых обострений и смертность, но не было проанализировано, наблюдался ли этот эффект у пациентов, одновременно лечившихся ИГКС [23]. Вероятными причинами повышения смертности, ассоциированного с увеличением использования р2-агонистов ДД, служат чрезмерное доверие к бронходилататору (который не лечит воспаление, лежащее в основе заболевания и требующее терапии ИГКС) и влияние тяжести болезни, когда пациенты с более тяжелой БА и более тяжелыми обострениями принимают более высокие дозы ингаляционных р2-агонистов [24]. Проблема безопасности р2-агонистов ДД должна быть решена путем одновременного использования ИГКС в форме ингалятора с
фиксированной комбинацией. Имеются обширные данные по безопасности комбинированных ингаляторов, использовавшихся на протяжении до 12 мес (в том числе в высоких дозах) у больных БА различной степени тяжести. Эти исследования показали дополнительное уменьшение частоты тяжелых обострений в сравнении с монотерапией ИГКС; при этом не обнаружено поводов для беспокойства относительно безопасности [1, 3, 10].
Клинические исследования режима SMART*
Двойное слепое контролируемое исследование в параллельных группах (включавшее более 2500 пациентов) показало, что при использовании будесонида/формотеро-ла в качестве поддерживающей терапии 2 раза в день и дополнительно по потребности для облегчения симптомов происходит более значительное улучшение функции легких и симптомов, по сравнению с использованием такой же дозы будесонида/формотерола или в 4 раза большей дозы будесонида (в этих двух режимах для облегчения симптомов применялся тербуталин) [25]. Традиционные схемы лечения, по сути, подтвердили выводы исследований, проведенных с использованием раздельных ингаляторов формотерола и будесонида [1, 3]. Полученные результаты предполагают, что единый ингалятор можно использовать и в качестве поддерживающей терапии, и для облегчения симптомов - такой терапевтический подход с использованием единого ингалятора получил название SMART. Наиболее поразительное различие между сравнивавшимися схемами лечения заключалось в заметном уменьшении частоты тяжелых и легких обострений в группе, применявшей единый ингалятор, что сопровождалось уменьшением потребности в курсах пероральных глюкокортикостероидов (ГКС). Важно отметить, что БА более эффективно контролировалась при использовании единого ингалятора, чем при сочетании будесонида с р2-агонис-том КД и при более низкой суммарной дозе ИГКС [26]. Неожиданной находкой стало то, что лечение с использованием подхода SMART заметно сокращало частоту тяжелых обострений (первичная конечная точка) на протяжении периода лечения (1 год) в сравнении с другими режимами, а также сокращало потребность в пероральных ГКС и улучшало контроль симптомов и функции легких [25]. Этот подход может вызывать беспокойство в том плане, что некоторые пациенты, возможно, будут часто использовать комбинированный ингалятор и в результате получать недопустимо высокую дозу ИГКС. Однако этого не происходило, так как в среднем пациенты дополнительно использовали всего 1 дозу комбинированного препарата в сутки, и лишь очень немногие больные нуждались в высоких дозах.
Комбинированные ингаляторы в целом менее эффективны у детей с БА [27], так как р2-агонисты ДД у них не
* SMART (Symbicort Maintenance And Reliever Therapy) -применение будесонида/формотерола и для поддерживающей терапии, и для купирования симптомов БА. -Прим. ред.
проявляют такого же значительного дополнительного эффекта. В исследование O’Byrne et al. [25] включались дети в возрасте 4-11 лет (12% всей выборки) и у них было показано даже более значительное (примерно на 80%) уменьшение частоты обострений, которые требовали применения пероральных ГКС, при использовании для купирования симптомов ингалятора будесонид/формотерол, по сравнению с использованием тербуталина. Причины столь хорошего ответа на этот терапевтический подход у детей не ясны, но, возможно, это связано с тем, что БА у детей имеет тенденцию к более лабильному течению, чем у взрослых.
Важный вопрос заключается в том, как можно механистически объяснить эти неожиданно хорошие результаты подхода SMART? Различие между единым комбинированным ингалятором и р2-агонистом КД в качестве терапии для облегчения симптомов заключается в одновременном приеме ИГКС в первом случае, что заставляет предположить ключевую роль ИГКС в предотвращении обострений. Недавно проведенное открытое исследование показало, что эффективность терапии с применением единого комбинированного ингалятора (в том числе для купирования симптомов) была аналогична режиму с использованием такой же комбинированной терапии (с применением по потребности только формотерола) в отношении количества дополнительных ингаляций, необходимых для контроля симптомов [28]. В недавно проведенном крупном двойном слепом исследовании, в котором сравнивали формотерол с будесонидом/формотеролом в качестве терапии для облегчения симптомов [29], комбинированный ингалятор оказался значительно лучше, чем только формотерол, в отношении уменьшения частоты обострений. Это явилось мощной поддержкой идеи о том, что дополнительное использование ИГКС по потребности играет решающую роль в уменьшении частоты обострений БА и в улучшении контроля БА.
В исследовании FACET (Formoterol and Corticosteroid Establishing Therapy) сравнивалось добавление формоте-рола к будесониду с повышением дозы будесонида при более чем 400 тяжелых обострениях БА [1]. Анализ данных показал, что обострения (определяемые как потребность в приеме пероральных ГКС или в госпитализации) не возникают внезапно, как считалось ранее, а развиваются медленно в течение нескольких дней до момента, пока клиническое ухудшение не потребует назначения пероральных ГКС [30]. Характер обострений не менялся как при приеме высоких доз будесонида, так и при добавлении формоте-рола. Наиболее чувствительным показателем ухудшения БА было повышение потребности в р2-агонистах, за которым следовали падение пиковой скорости выдоха и учащение ночных симптомов.
Формотерол при обострении БА
Расслабление гладких мышц дыхательных путей
Бронхорасширяющее действие формотерола начинается быстро, что обусловлено в основном расслаблением
гладких мышц дыхательных путей. Формотерол как препарат “скорой помощи” обеспечивает быстрое и стойкое облегчение симптомов во время обострения [31]. Как и следует ожидать, будесонид/формотерол также оказывает быстрый бронхолитический эффект, который отражает действие формотерола на индуцированную метахолином бронхоконстрикцию [18], и бронхорасширяющий эффект при тяжелом обострении БА, эквивалентный действию сальбутамола в высоких дозах [15]. Бронходилатацион-ный ответ на формотерол несколько уменьшается в начале лечения вследствие быстрого развития толерантности, но впоследствии это явление не прогрессирует [32]. Толерантность к бронхорасширяющему действию р2-агонис-тов не является клинически значимой, возможно, будучи связанной с большим резервом р2-рецепторов в гладкомышечных клетках дыхательных путей (“запасные рецепторы”), так что потеря рецепторов не влияет на функциональный ответ на р2-агонисты. Одновременная терапия ИГКС может дополнительно уменьшить развитие толерантности.
В дополнение к своему прямому бронхорасширяющему действию формотерол может также оказывать важные небронходилатационные эффекты, которые могут способствовать его эффективности при обострении БА.
Уменьшение экссудации плазмы
Во время обострения развивается отек дыхательных путей, что может способствовать их сужению. Формотерол угнетает экссудацию плазмы в дыхательных путях благодаря действию на р2-рецепторы эндотелиальных клеток в посткапиллярных венулах, основном участке экссудации плазмы [33, 34]. Это действие приводит к расслаблению клеток и закрытию лакун, таким образом предотвращая дальнейшее формирование отека. К сожалению, не существует доступных методик для количественного определения величины отека непосредственно в период обострения БА. Однако содержание в мокроте а2-макроглобулина, плазменного маркера, значительно снижается под действием формотерола после вызванного гистамином усиления экссудации у здоровых лиц [35], что указывает на способность формотерола в терапевтических дозах тормозить экссудацию плазмы. При использовании высоких доз р2-агонистов к их антиэкссудативному эффекту развивается толерантность, но неясно, предотвращают ли ГКС ее развитие [36].
Стабилизация тучных клеток
Тучные клетки играют ключевую роль в развитии обострения БА, высвобождая бронхоконстрикторные медиаторы, такие как цистеиниловые лейкотриены, простаглан-дины и гистамин. Тучные клетки легких человека экспрессируют р2-адренорецепторы (хотя их плотность на поверхности довольно низка), и р2-агонисты угнетают высвобождение бронхоконстрикторных медиаторов, включая цистеиниловые лейкотриены и гистамин [37]. Это может быть продемонстрировано in vivo у пациентов с
БА: р2-агонисты оказывают более выраженный протек-тивный эффект в отношении бронхоспазма, индуцированного аденозином (который зависит от тучных клеток), нежели вызванного прямыми бронхоконстрикторами, такими как гистамин или метахолин [ЗВ, 39]. Протективный эффект формотерола в отношении бронхоспазма, индуцированного аденозинмонофосфатом (АМФ), можно наблюдать уже через 2 ч после приема препарата, что указывает на быстрое развитие стабилизации тучных клеток [40].
K действию р2-агонистов на тучные клетки быстро формируется толерантность in vitro, что отражает низкую плотность р2-рецепторов на этих клетках [41, 42]. У больных БА имеется толерантность к защитному действию р2-агонис-тов на тучные клетки (по отношению к аденозину и аллергену), но не к защитному действию в отношении прямых бронхоконстрикторов [43, 44]. TKC может преодолеть устойчивость тучных клеток к р-агонистам in vitro [45]. Можно предположить, что регулярное лечение ИГ^ должно предотвращать развитие толерантности тучных клеток к стабилизирующему действию р2-агонистов, являясь важным механизмом в уменьшении частоты обострений БА (как показано в исследовании FACET и при использовании комбинированных ингаляторов).
Ингибирование нейтрофилов
р2-рецепторы экспрессированы на нейтрофилах человека, и р2-агонисты тормозят высвобождение активных форм кислорода [4б, 47]. Этот эффект подвержен тахифи-лаксии, что отражает низкую плотность р2-рецепторов на нейтрофилах. В экспериментальных моделях нейтрофиль-ного воспаления на животных (вызванное липополисахари-дами легочное воспаление у мышей) р-агонисты ингибируют приток нейтрофилов в легкие [4В], что может быть опосредовано тормозящим действием на молекулы адгезии CD11b [49]. 1<линические исследования показали, что у пациентов с легкой БА после применения сальметерола в материале биопсии бронхов и бронхоальвеолярном лаваже снижается содержание нейтрофилов, а также миелоперок-сидазы и липокалина нейтрофилов, что указывает на подавление дегрануляции нейтрофилов [50]. Недавно проведенное исследование у больных легкой БА показало, что формотерол значительно сокращает число нейтрофилов в индуцированной мокроте и концентрацию интерлейкина-В, тогда как ИГ^ подобного эффекта не вызывает [51]. Напротив, как и следует ожидать, ИГ^, но не р2-агонисты ДД уменьшают число эозинофилов в мокроте. Вопрос о функциональной роли нейтрофилов при БА дебатируется, но вероятно, что активация нейтрофилов во время обострения и высвобождаемые ими вещества, включая активные формы кислорода, приводят к повреждающим эффектам.
ИГКС при обострении БА
Традиционно считалось, что ИГ^ обладают медленным началом действия при БА, причем некоторые эффек-
ты, такие как уменьшение гиперреактивности дыхательных путей, требуют для достижения своего максимума нескольких месяцев. Однако динамика других клинических показателей происходит более быстро, и ослабление симптомов, как правило, наблюдается через несколько дней терапии. Совсем недавно были получены новые доказательства того, что ИГКС оказывают относительно быстрое подавляющее действие на воспаление.
Moлекулярные механизмы действия
ИГКС проникают сквозь клеточную мембрану клеток-мишеней в дыхательных путях, среди которых эпителиальные клетки, как оказалось, играют важнейшую роль. Произошел прогресс в понимании молекулярных механизмов противовоспалительного действия ГКС [52, 53]. ГКС связываются с ГКС-рецепторами в цитоплазме, которые затем быстро перемещаются в ядро клетки. Некоторые гены имеют в своей промоторной области участок (участки) распознавания для активированного димера ГКС-рецептора (он известен как ГКС-отвечающий элемент) и активируются при взаимодействии с ГКС-рецептором. Примером активации генов под действием ГКС является р2-рецептор: значительное увеличение числа р2-рецепторов в легких человека in vitro можно обнаружить в течение 2 ч после введения ГКС [54]. Важным противовоспалительным ферментом, который активируется ГКС, является фосфатаза-1 митоген-ак-тивируемой протеинкиназы (M№-1). M^-1 служит эндогенным ингибитором провоспалительных биохимических путей МАП-киназ. ГКС вызывают быстрое 10-кратное повышение мРНК МКФ-1 в течение 2 ч после введения и повышение уровня МКФ-1 в течение 4 ч, что сопровождается ингибированием системы МАП-киназ [55]. Однако основные противовоспалительные эффекты ГКС обусловлены супрессией воспалительных генов, активированных провос-палительными факторами транскрипции, такими как нук-леарный фактор кВ, который активирует транскрипцию путем ацетилирования ядерных гистонов. Активированный ГКС-рецептор подключает фермент гистондеацетилазу-2 в комплекс с активированным воспалительным геном, что приводит к деацетилированию гистонов и супрессии генов воспаления [56]. Ключевым действием гистондеацетила-зы-2 является деацетилирование ацетилированной формы ГКС-рецептора, чтобы он мог ингибировать нуклеарный фактор кВ [57]. Исследования показывают, что эти эффекты ГКС проявляются в пределах нескольких минут. Как только ген воспаления прекращает синтез кодируемых им белков воспаления (таких как цитокины), они распадаются со скоростью, определяемой стабильностью их мРНК. Для многих провоспалительных молекул, таких как гранулоци-тарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и хемокины, этот распад происходит относительно быстро, и поэтому значительное снижение секреции цитокина или хемокина происходит в течение 6-12 ч. Это показывает, что ГКС обладают относительно быстрым противовоспалительным действием in vitro.
Быстрое противовоспалительное действие:
клинические исследования
Быстрое противовоспалительное действие ИГКС было продемонстрировано при однократной ингаляции высокой дозы будесонида (2400 мкг): у больных легкой БА всего через 6 ч после ингаляции наблюдалось значительное уменьшение числа эозинофилов в мокроте и бронхопротектив-ный эффект в отношении бронхоспазма, индуцированного гипертоническим солевым раствором [58]. Защита от бронхоконстрикторного действия АМФ служит очень чувствительным ответом на ИГКС у пациентов с БА [59, 60] и, вероятно, обусловлена быстрым действием ИГКС на тучные клетки слизистой оболочки. Значительное уменьшение бронхоконстрикторного ответа на ингаляционный АМФ наблюдалось уже через 2 ч после однократной ингаляции 100 мкг флутиказона (при увеличении дозы флутика-зона до 1000 мкг защитный эффект достоверно не усиливался) [61]. Однако не было зафиксировано защитного действия в отношении бронхоспазма, индуцированного гистамином, что свидетельствует о влиянии ИГКС на тучные клетки. Механизм этого быстрого действия ИГКС на активацию тучных клеток еще до конца не ясен, но возможно объясняется миграцией тучных клеток с поверхности слизистой или быстрым апоптозом тучных клеток. Т-хелпе-ры 2-го типа (ТИ2) играют важную роль в координации процессов воспаления в дыхательных путях у больных БА, высвобождая специфичные цитокины; в частности, они воздействуют на эозинофильную инфильтрацию, опосредуемую интерлейкином-5. Автор данной статьи показал, что назальный провокационный тест с пыльцой злаков приводит к быстрому увеличению уровней ТИ2-цитокинов, включая интерлейкин-5 (пробы брали непосредственно из полости носа), и что этот ответ полностью ингибируется при использовании топического ГКС за 30 мин до теста [62]. Это, вероятно, происходит вследствие тормозящего дей-
Комбинация
Эотаксины Интерлейкин-5
Рис. 1. Противовоспалительные эффекты ингалятора будесонид/формотерол применительно к обострению БА. Формотерол обладает ингибирующим действием на нейтрофилы и тучные клетки; будесонид также подавляет функцию тучных клеток и, кроме того, ТИ2-лимфоци-ты и эпителиальные клетки, что приводит к уменьшению числа эозинофилов.
ствия ГКС на фактор транскрипции GATA-3 в Т1п2-клетках, который регулирует синтез Т1"|2-цитокинов. Предположительно, это способствует быстрому ингибирующему действию ИГКС на эозинофилы мокроты [58], хотя, возможно, существуют дополнительные эффекты, опосредованные супрессией хемотаксических факторов эозинофилов, таких как эотаксины эпителиальных клеток [63]. Повышенные концентрации выдыхаемого оксида азота отражают процесс воспаления в дыхательных путях у больных БА и быстро понижаются при ингаляции будесонида (достоверно через 2 дня после начала лечения) [64]. Также было продемонстрировано, что небулайзерная терапия буде-сонидом приводит к значительному уменьшению уровня выдыхаемого оксида азота через 6 ч после ингаляции (S.A. Kharitonov и PJ. Barnes; неопубликованные данные).
ИГКС вызывают быстрое побледнение кожи при местном применении (тест Mак-Кензи), которое, по-видимому, происходит вследствие сужения сосудов кожи, но механизмы этого действия не выяснены. Такой же ответ был показан в дыхательных путях у больных БА: через 30 мин после приема ИГКС в дыхательных путях наблюдалось снижение кровотока [65, 66]. Этот механизм может уменьшать отек дыхательных путей, таким образом способствуя действию ИГКС на развивающееся воспаление в дыхательных путях.
Приведенные исследования говорят о том, что ИГКС обладают относительно быстрым противовоспалительным действием, которое развивается уже в течение 6 ч и сохраняется на протяжении еще нескольких часов. В обсуждаемом контексте экстренная терапия будесо-нидом/формотеролом может предупреждать развитие обострения, подавляя усиливающееся воспаление. Таким образом, и будесонид, и формотерол оказывают ингибирующие эффекты на воспалительный процесс во время обострения (рис. 1), а терапия с использованием их сочетания приводит к заметному уменьшению числа как легких, так и тяжелых обострений БА.
Взаимодействия между в2-агонистами и ГКС
Возрастает доказательность того факта, что между р2-агонистами и ГКС происходят позитивные взаимодействия [9] (рис. 2). Эти взаимодействия могут способствовать эффективности комбинированных препаратов как при экстренной, так и при поддерживающей терапии.
Влияние ГКС на р2-рецепторы
ГКС усиливают транскрипцию гена р2-рецептора, вследствие чего повышается экспрессия р2-рецепторов на поверхности клеток. Это может быть продемонстрировано в легких человека in vitro [54] и в слизистой оболочке носа in vivo после местного применения интраназального ГКС
[67]. Как уже обсуждалось, эти эффекты ГКС, повышающие экспрессию р2-рецепторов, происходят быстро - в пределах нескольких часов. В экспериментальных исследованиях на животных ГКС предупреждают down-регуля-
цию легочных р2-рецепторов и толерантность, возникающие после длительного приема р2-агонистов [68], и восстанавливают сопряжение р2-рецепторов, которое нарушается после приема р2-агонистов [69]. Это говорит о том, что лечение ИГКС может предупредить развитие толерантности к р2-агонистам ДД. Это может не быть значимым по отношению к бронходилатационному ответу на р2-агонис-ты (из-за большого резерва р2-рецепторов в гладкомышечных клетках дыхательных путей), но может оказаться значимым по отношению к небронходилатационным эффектам р2-агонистов, так как в клетках, с которыми связаны эти эффекты, не имеется такого резерва рецепторов. Таким образом, ГКС могут сохранять ответ на р2-агонисты со стороны тучных клеток и нейтрофилов, которые обычно демонстрируют тахифилаксию в ответ на применение р2-агонистов. Это может быть значимым при использовании будесонида/формотерола в качестве экстренной терапии, поскольку чувствительность тучных клеток и нейтро-филов к острым эффектам формотерола может быть сохранена благодаря поддерживающей терапии будесонидом.
Влияние р2-агонистов на эффекты ГКС
Растет доказательность того факта, что р2-агонисты усиливают действие ГКС, в частности путем усиления транслокации ГКС-рецепторов. Это было показано на культурах гладкомышечных и эпителиальных клеток дыхательных путей in vitro [70, 71]. Молекулярная основа этого эффекта р2-агонистов еще неясна, однако он более выражен у р2-агонистов ДД по сравнению с р2-агонистами КД (по-видимому, необходимо длительное действие р2-агони-стов). Сальметерол усиливает транслокацию ГКС-рецеп-тора в ответ на ГКС в клеточных линиях эпителия и макрофагов и увеличивает связывание ГКС-рецепторов с образованием ГКС-отвечающего элемента [72].
Функциональные исследования показали, что р2-аго-нисты ДД усиливают противовоспалительные эффекты ГКС в гладкомышечных клетках дыхательных путей [73]. Взаимодействие между ГКС и р2-агонистами может быть очень значимым в этих клетках. ГКС повышают экспрессию р2-рецепторов в гладкомышечных клетках дыхательных путей, усиливая транскрипцию генов, и могут таким образом увеличивать бронходилатационный ответ на р2-агонисты
[68]. В свою очередь, р2-агонисты ДД усиливают транслокацию ГКС-рецепторов в ядро миоцита и активацию фактора транскрипции CCAAT/EBP-a (CCAAT усилитель связывания протеина а), который регулирует некоторые гены, включая гены, участвующие в пролиферации гладких мышц [70]. В настоящее время признано, что у больных БА гладкомышечные клетки являются важным источником медиаторов воспаления в дыхательных путях. Это опосредуется экспрессией многочисленных провоспалительных генов, включая гены хемокинов (таких как CXCL8, CXCL1, CCL3 и CCL5), которые участвуют в привлечении нейтро-филов и эозинофилов в дыхательные пути [74]. Усиление р2-агонистами ДД противовоспалительных эффектов ГКС
ГКС р2-агонист ДД
_______________________VTBg-peuerrrop
рецептор
I '
Противовоспалительное Бронходилатация действие
Рис. 2. Взаимодействие между ГКС и р2-агонистами ДД. ГКС обладают противовоспалительным действием, а также повышают число р2-рецепторов, тогда как Р2-агонисты, помимо прямой бронходилатации, воздействуют на ГКС-рецепторы, усиливая противовоспалительный эффект ГКС.
у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких может способствовать подавлению острого воспаления.
В клетках индуцированной мокроты у больных БА и формотерол, и сальметерол усиливали транслокацию ГКС-рецепторов в ядро в ответ на действие ГКС in vitro и параллельно усиливали супрессивный эффект ГКС на высвобождение CXCL8 и CCL5 [75]. В культуре эпителиоци-тов дыхательных путей человека комбинация сальметеро-ла и флутиказона синергидно подавляет вызванное рино-вирусами высвобождение хемокинов (в частности лимфо-кинов) [76]. Это имеет весьма существенное значение для обострений БА, поскольку риновирусные инфекции служат самой распространенной причиной тяжелых обострений БА. Также доказано, что взаимодействия между р2-агонис-тами и ГКС имеют место in vivo у пациентов с БА. У больных легкой БА ингаляционный флутиказон вызывает дозозависимое повышение транслокации ГКС-рецепторов в макрофагах индуцированной мокроты. Ингаляционный сальметерол, который сам по себе не усиливает транслокацию ГКС-рецепторов, значительно усиливает транслокацию в ответ на низкие дозы флутиказона, так что транслокация достигает того же уровня, который вызывают высокие дозы ГКС [72]. Эти исследования свидетельствуют о том, что существуют двусторонние взаимодействия между р2-аго-нистами и ГКС, когда каждый препарат усиливает эффект другого, и это взаимодействие, вероятно, имеет значение при использовании будесонида/формотерола в качестве экстренной терапии.
Будущие разработки
Подход с использованием для лечения единого ингалятора является очень эффективным (в особенности для сокращения частоты обострений БА), простым в применении для пациентов и оправданным с позиций фармакоэкономики. Вероятно, что этот подход в будущем станет широко использоваться в лечении БА, в том числе и у детей, так же
Т транслокации ГКС-рецепторов Т связывания ГКС-отвечающего элемента Т противовоспалительного эффекта
Тэкспрессии р2-рецепторов Тсопряжения р2-рецепторов J. down-регуляции Рг-рецепторов Предотвращение толерантности кр2-агонистам
как и у взрослых. Можно предполагать, что приверженность к терапии при таком подходе станет выше, поскольку экстренная терапия диктуется симптомами, но при этом гарантируется усиление противовоспалительного действия тогда, когда это наиболее необходимо. Гибкое дозирование возможно при использовании формотерола, но не сальметерола, поэтому в настоящее время в стадии клинической разработки находятся другие комбинации фор-мотерола с ИГКС, включая беклометазона дипропионат флутиказон и циклесонид. Уже разработана фиксированная комбинация беклометазона дипропионат/формотерол в дозированном аэрозольном ингаляторе, которая продемонстрировала сходную эффективность с другими комбинированными ингаляторами для поддерживающей терапии [77]. Возможно, что эти комбинации с формотеролом будут применимы в качестве терапии с использованием единого ингалятора, но для этого необходимо проведение специальных исследований. р2-агонисты ультрадлитель-ного действия, такие как индакатерол, кармотерол и GSK-159797, в настоящее время также находятся в стадии клинической разработки [78], но пока неизвестно, подойдут ли они для гибкого дозирования.
Сейчас необходимы исследования клинической эффективности подхода с применением единого ингалятора в “реальном мире”. Использование комбинированных ингаляторов в качестве экстренной терапии, вероятно, повысит комплайнс или, как минимум, компенсирует неудовлетворительный комплайнс при постоянной поддерживающей терапии. Такой подход согласуется с тем, что пациенты обычно делают в случае ухудшения БА - увеличивают использование препаратов для купирования приступа, но не повышают объем базисной терапии ИГКС (по отдельности либо в составе комбинированного ингалятора) [79]. Таким образом, пациенты прибегают к препарату, быстро облегчающему симптомы, но если эта стратегия также обеспечивает повышение дозы ГКС в период усиливающегося воспаления, это может объяснить, почему терапия единым ингалятором так эффективна в профилактике обострений. Хотя логично проводить с помощью комбинированного ингалятора и поддерживающее лечение, и терапию для облегчения симптомов, но также возможно контролировать БА (по крайней мере, у пациентов с легкой БА) путем применения комбинации только для облегчения симптомов, поскольку ГКС будет приниматься в период клинической необходимости.
Отдельные исследования необходимо провести у детей, принимая во внимание результаты использования единого ингалятора у молодых пациентов, включенных в недавно проведенные исследования SMART [25]. Результаты на сегодняшний день выглядят очень многообещающими, учитывая разочаровывающий эффект добавления р2-агонистов ДД к ИГКС у детей. Можно предположить, что использование единого ингалятора соответствует детской БА, где имеет место большая лабильность дыхательных путей и меньше структурных нарушений.
Необходимы дополнительные исследования по изучению механизмов действия комбинированных ингаляторов в качестве экстренной терапии с использованием инвазивных и неинвазивных методов оценки воспаления в дыхательных путях. На молекулярном уровне необходимо достигнуть большего понимания того, как р2-агонисты взаимодействуют с сигнальными путями ГКС. Механизм, посредством которого р2-агонисты усиливают транслокацию ГКС-рецепторов в ядро, еще неясен, но, возможно, в нем участвует фосфорилирование или какая-либо другая модификация рецептора. Недавно проведенное исследование, показавшее синергизм р2-агониста ДД и ГКС в подавлении воспалительной реакции эпителиальных клеток на ринови-русную инфекцию, имеет особую значимость, так как многие тяжелые обострения БА связаны с риновирусными инфекциями [76]. Молекулярные механизмы быстрого действия ГКС во время обострений не вполне понятны, и изучение биомаркеров воспаления может пролить на них свет.
Мало сомнений в том, что терапия единым ингалятором произведет революцию в терапии БА, обеспечив более эффективный контроль БА и позволив контролировать БА с использованием меньших доз ИГКС. Хотя, как обсуждалось выше, существует определенное понимание того, как эта стратегия может действовать, необходимы дополнительные исследования клеточных и молекулярных механизмов, в особенности потому, что этот подход может в будущем стать основой лечения БА.
Список литературы
1. Pauwels R.A. et al. // N. Engl. J. Med. 1997. V. 337. P. 1412.
2. Shrewsbury S. et al. // Br. Med. J. 2000. V. 320. P. 1368.
3. O’Byrne P.M. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. P. 1392.
4. Walters E.H. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. V. 4. CD001385.
5. Kankaanranta H. et al. // Respir. Res. 2004. V 5. P. 17.
6. Goldsmith D.R., Keating G.M. // Drugs. 2004. V. 64. P. 1597.
7. Lyseng-Williamson K.A., Plosker G.L. // Pharmacoeconomics. 2003. V. 21. P. 951.
8. Rabe K.F. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 16. P. 802.
9. Barnes P.J. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 182.
10. Bateman E.D. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170. P. 836.
11. Tattersfield A.E. et al. // Lancet. 2001. V. 357. P. 257.
12. Pauwels R.A. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V. 22. P. 787.
13. Kaae R. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004. V. 58. P. 411.
14. Rubinfeld A.R. et al. // Eur. Respir. J. 2006. V. 27. P. 735.
15. Balanag V.M. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2006. V. 19. P. 139.
16. Bateman E.D. et al. // Respir. Res. 2006. V. 7. P. 13.
17. Palmqvist M. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2001. V. 14. P. 29.
18. van der Woude H.J. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2004. V. 17. P. 89.
19. Guhan A.R. et al. // Thorax. 2000. V. 55. P. 650.
20. Palmqvist M. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. 244.
21. Pohunek P. et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2004. V. 15. P. 32.
22. Nelson H.S. et al. // Chest. 2006. V. 129. P. 15.
23. Salpeter S.R. et al. // Ann. Intern. Med. 2006. V. 144. P. 904.
24. Ernst P. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1993. V. 148. P. 75.
25. O’Byrne P.M. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 171. P. 129.
26. Rabe K.F. et al. // Chest. 2006. V. 129. P. 246.
27. Zimmerman B. et al. // Pediatr. Pulmon. 2004. V. 37. P. 122.
28. Lundborg M. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2006. V. 22. P. 809.
29. Rabe K.F. et al. // Lancet. 2006. V. 368. P. 744.
30. Tattersfield A.E. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999 V. 160. P. 594.
31. Hospenthal M.A., Peters J.I. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2005. V 11 P. 69.
32. Yates D.H. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V. 152 P. 1170.
33. Tokoyama K. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1991. V. 193. P. 35.
34. Baluk P., McDonald D.M. // Amer. J. Physiol. 1994. V. 266. P. 461.
35. Greiff L. et al. // Thorax. 1998. V. 53. P. 1010.
36. Bowden J.J. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1997. V. 338. P. 83.
37. Chong L.K., Peachell P.T. // Eur. J. Pharmacol. 1999. V. 378. P. 115
38. O’Connor B.J. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994 V. 150. P. 381.
39. Nightingale J.A. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999 V. 159. P. 1786.
40. Ketchell R.I. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 611.
41. Scola A.M. et al. // Br. J. Pharmacol. 2004. V. 141. P. 163.
42. Chong L.K. et al. // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1995. V. 13 P. 540.
43. O’Connor B.J. et al. // N. Engl. J. Med. 1992. V. 327. P. 1204.
44. Cockcroft D.W. et al. // Lancet. 1993. V. 342. P. 833.
45. Chong L.K. et al. // Br. J. Pharmacol. 1997. V. 121. P. 717.
46. Nielson C.P. // J. Immunol. 1987. V. 139. P. 2392.
47. Mirza Z.N. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. V. 88
P. 494.
48. Miyamoto M. et al. // Eur. Respir. J. 2004. V. 24. P. 231.
49. Maris N.A. et al. // Amer. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol 2004
V. 286. P. 1122.
50. Jeffery P.K. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 20. P. 1378.
51. Maneechotesuwan K. et al. // Chest. 2005. V. 128. P. 1936.
52. Barnes P.J. // Br. J. Pharmacol. 2006. V. 148. P. 245.
53. Barnes P.J. // Eur. Respir. J. 2006. V. 27. P. 413.
54. Mak J.C.W. et al. // Amer. J. Physiol. 1995. V. 12. P. 41.
55. Engelbrecht Y. et al. // Endocrinology. 2003. V. 144. P. 412.
56. Ito K. et al. // Mol. Cell Biol. 2000. V. 20. P. 6891.
57. Ito K. et al. // J. Exp. Med. 2006. V. 203. P. 7.
58. Gibson P.G. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 163. P. 32.
59. O’Connor B.J. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1992. V. 146. P. 560.
60. Taylor D.A. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160.
P. 237.
61. Ketchell R.I. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 110. P. 603.
62. Erin E.M. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2005. V. 35. P. 1608.
63. Lilly C.M. et al. // J. Clin. Invest. 1997. V. 99. P. 1767.
64. Kharitonov S.A. et al. // Thorax. 2002. V. 57. P. 889.
65. Mendes E.S. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V. 21. P. 989.
66. Paredi P. et al. // Respir. Res. 2005. V. 6. P. 15.
67. Baraniuk J.N. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. P. 704.
68. Mak J.C.W. et al. // J. Clin. Invest. 1995. V. 96. P. 99.
69. Mak J.C. et al. // Br. J. Pharmacol. 2002. V. 135. P. 987.
70. Roth M. et al. // Lancet. 2002. V. 360. P. 1293.
71. Korn S. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 159. A. 114.
72. Usmani O.S. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 172. P. 704.
73. Pang L., Knox A.J. // Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. V. 23. P. 79.
74. Lazaar A.L., Panettieri R.A. Jr. // Clin. Chest Med. 2006. V. 27. P. 53.
75. Profita M. et al. // Allergy. 2005. V. 60. P. 323.
76. Edwards M.R. et al. // Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2006. V. 34. P. 616.
77. Dhillon S., Keating G.M. // Drugs. 2006. V. 66. P. 1475.
78. Cazzola M. et al. // Expert Opin. Investig. Drugs. 2005. V. 14. P. 775.
79. Partridge M.R. et al. // BMC Pulm. Med. 2006. V. 6. P. 13. >
