CC BY
36
Эффективность и безопасность формотерола у больных
^ w W
бронхиальном астмой
А.В. Емельянов
Р-агонисты широко используются в лечении бронхиальной астмы (БА). Первым представителем этого класса явился адреналин, который применяют в клинической практике с начала ХХ века. Дальнейшее развитие р-аго-нистов осуществлялось по пути синтеза селективных активаторов р2-адре-норецепторов (АР), совершенствования систем их доставки в дыхательные пути и увеличения продолжительности действия. Создание в 1980-х годах длительнодействующих ингаляционных р2-агонистов, к числу которых относится формотерол, стало примером практической реализации этих направлений.
Структура и функции Р-АР
Р-АР являются представителями семейства трансмембранных рецепторов. Ген, кодирующий их синтез, локализован на длинном плече 5-й хромосомы (5я31), а каждый рецептор состоит из 413 аминокислотных остатков.
В настоящее время известно три типа АР (р1, р2, р3). В легких доминируют р2-АР (табл. 1), их плотность составляет около 10,9 пмоль/г ткани [1]. Количество р2-АР существенно не различается у больных БА и здоровых людей [2]. В связи с локализацией р2-АР в различных клетках р2-агонисты могут влиять на разные механизмы патогенеза бронхиальной обструкции.
Стимуляция р2-АР сопровождается его связыванием с а-субъединицей ГТФ-связывающего белка (08-протеи-
Александр Викторович Емельянов - профессор кафедры госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова.
на) (рис. 1). Образование этого комплекса приводит к стимуляции адени-латциклазы (АЦ), катализирующей синтез циклического аденозинмоно-фосфата (цАМФ). Последний активирует протеинкиназу А (ПК А) и, возможно, ПК О, которые фосфорилиру-ют внутриклеточные белки. Это приводит к торможению киназы легких цепей миозина, снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция за счет уменьшения гидролиза фос-фатидилинозитола и стимуляции обмена кальция и натрия, а также активации калиевых каналов большой проводимости (макси-каналов) в гладких мышцах дыхательных путей. Следует отметить, что активация калиевых каналов может осуществляться и непосредственно а-субъединицей О8-про-теина, т.е., по-видимому, существует
независимый от цАМФ механизм расслабления гладких мышц бронхов. Его удельный вес в развитии бронходила-тации остается неясным [3, 4].
В последние годы появились данные о том, что ПК А может регулировать функциональное состояние генов через цАМФ-чувствительный элемент (сАМР response element - CRE) их промотерного участка (рис. 2). Это осуществляется через ДНК-связыва-ющий белок (CRE binding protein -CREB), который функционирует как фактор транскрипции. Активация CREB происходит в результате его фо-сфорилирования ПК А, которая проникает в ядро клетки. Взаимодействие CREB и CRE происходит через специальный белок (CREB-binding protein -CBP) и регулируется другим фактором транскрипции (CRE modulator -
Таблица 1. Локализация и функции ß-АР в легких [3]
Ткани Типы клеток Типы АР Функция
Дыхательные пути Гладкие мышцы ß2 Расслабление, торможение пролиферации
Эпителий ß2 Активация ионного транспорта, стимуляция движения ресничек и мукоцилиарного клиренса
Подслизистые железы ßl/ß2 Усиление секреции
Клетки Клара ß2 Усиление секреции
Холинергические нервы ß2 Торможение секреции ацетилхолина
Сенсорные нервы ß2/ß3 Торможение высвобождения нейропептидов, снижение активации (?)
Сосуды ß2 Вазодилатация, уменьшение экссудации
Клетки воспаления Тучные клетки ß2 Торможение секреции
Макрофаги ß2 Отсутствие эффекта (?)
Эозинофилы ß2 Торможение высвобождения медиаторов
Т-лимфоциты ß2 Торможение секреции цитокинов (?)
Легочная ПневмоцитыI типа ßl/ß2 Усиление резорбции жидкости
ткань Пневмоциты II типа ß2 Стимуляция продукции сурфактанта
Сосуды паренхимы ß2 Вазодилатация
N
18 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 2*2006 www. atmosphere- ph.ru
ß2-агонист
Клеточная мембрана
АТФ
t Са2+-активируемые К+-каналы
nKG
| Гидролиз фосфатидилинозитола
} Ма+/Са2+
| №+/К+-АТФаза
{ Киназа легких цепей миозина
Pис. 1. Механизм действия р2-агонистов [3]. а, в, у - субъединицы ГТФ-связы-вающего белка (08).
Рис. 2. Влияние р2-агонистов на транскрипцию генов [3].
му, определенное значение имеет вы-
CREM). Показано, что гены ß2-AP содержат CRE, и CREB усиливает их экспрессию. Этот фактор транскрипции, вероятно, ответственен за плотность ß2-AP на мембранах различных клеток. Кратковременное воздействие р2-аго-нистов может транзиторно повышать экспрессию генов и увеличивать синтез рецепторных белков, а их продолжительное воздействие может приводить к уменьшению концентрации ß2-AP на клеточных мембранах (down-регуляции) [3].
При назначении р2-агонистов возможно снижение чувствительности к ним клеток-мишеней (гомологичная десенситизация). Кратковременная десенситизация возникает при одномоментном действии больших доз препаратов. Она обусловлена фосфо-рилированием протеинкиназой А и киназой ß2-AP их различных участков (3-й внутриклеточной петли и карбоксильного конца соответственно). Это приводит к нарушению связывания рецепторов с 08-протеином и их интернализации.
Десенситизация рецепторов при длительном повторном применении р2-агонистов (down-регуляция) сопровождается снижением синтеза рецепторов, их интернализацией (секвестрацией) и деградацией, приводя к уменьшению их количества на клеточной мембране. Предполагается, что снижение образования в клетке рецепторных белков может быть обусловлено нарушением стабильности их мРНК, торможением активности CREB или стимуляцией CREM (см. рис. 2). Глюкокортикостероиды (ГКС) предупреждают развитие этого процесса и увеличивают синтез ß2-AP в клетках [3].
Гетерологичная десенситизация ß2-AP развивается под влиянием веществ, отличных от ß-агонистов. К их числу относятся медиаторы воспаления, активирующие путем гидролиза фосфоинозитида протеинкиназу С, которая за счет фосфорилирования рецепторов нарушает сопряжение ß2-AP с ГТФ-связывающим белком [3]. Эти данные свидетельствуют о возможности нарушений реактивности
Р2-АР при воспалении в дыхательных путях у больных БА.
Важно подчеркнуть, что р2-АР гладких мышц бронхов более устойчивы к десенситизации, чем аналогичные рецепторы других клеток [3, 4]. Причина этого остается неясной. По-видимо-
сокий уровень их синтеза и плотности в миоцитах (30000-40000 на 1 клетку по сравнению с 700-750 в лимфоцитах), а также примерно в 10 раз более низкая активность протеинкиназ, осуществляющих фосфорилирование ре-
Таблица 2. Генетический полиморфизм в2-АР и его клиническое значение у больных БА [5-8]
Замены аминокислот в структуре р2-АР Клиническое значение
16 Аргинин ^ 16 Глицин 27 Глутамин ^ 27 Глутаминовая кислота 164 Треонин ^ 164 Изолейцин Более быстрая десенситизация р2-АР, выраженные ночные симптомы, тяжелое течение БА, сниженный ответ на р2-агонисты Более медленная десенситизация р2-АР, менее выражена гиперреактивность бронхов, более позднее начало БА (?) Меньшее сродство в2-АР к в2-агонистам
j 2*2006 19
www.atmosphere-ph.ru
штгап
шшш
р2 -адренорецептор
Сальбутамол:
• гидрофильное соединение
• короткое действие
• быстрое начало действия
Место депонирования препарата
Формотерол:
• умеренная липофильность
• длительное действие
• быстрое начало действия
Место депонирования препарата
Сальметерол:
• высокая липофильность
• длительное действие
• медленное начало действия
Рис. 3. Диффузионно-кинетическая модель, объясняющая особенности действия р2-агонистов [12]. Стрелки показывают направление движения молекулы препарата.
цепторов [4]. Вероятно, этим объяс- шую растворимость в липидах, посту-
няется отсутствие развития у больных БА клинически значимой толерантности к бронхорасширяющему эффекту р2-агонистов.
В последние годы большое внимание уделяется генетическому полиморфизму р2-АР Появились данные о том, что изменения их аминокислотной последовательности могут оказывать существенное влияние на течение БА и определять чувствительность больных к р2-агонистам (табл. 2). Следует отметить, что эти данные подтверждены не во всех работах [9-11]. Необходимы дальнейшие исследования значения генетического полиморфизма р2-АР и его распространенности в различных популяциях больных БА.
Клиническая
фармакология
формотерола
Формотерол является селективным р2-агонистом длительного действия. Как и сальметерол, он имеет растворимую в липидах длинную боковую цепь, которая взаимодействует с участком плазматической мембраны, расположенным рядом с р2-АР (рис. 3). Здесь образуется депо препарата. Сальметерол, обладающий высокой липофильностью, диффундирует отсюда через липидный слой мембраны к р2-АР, вызывая его длительную активацию. Формотерол, имеющий мень-
пает из депо во внеклеточное пространство, а затем - к рецептору. Таким образом, образование депо сальме-терола и формотерола в клеточной мембране с последующим постепенным высвобождением, вероятно, обусловливает большую продолжительность их действия (10-12 ч).
Эта же теория объясняет различия в скорости развития эффекта этих препаратов (см. рис. 3). Формотерол одновременно взаимодействует с р2-АР и липидным бислоем мембраны, поэтому он оказывает быстрый (через 2-3 мин) бронхорасширяющий эффект, сравнимый по скорости наступления с сальбутамолом. Сальметерол первично связывается с липидами и затем диффундирует к рецептору, что, по-видимому, обусловливает более медленное (через 15-30 мин) начало его действия [12].
В зависимости от особенностей взаимодействия с рецепторами различают частичные и полные р2-аго-нисты. Частичные р2-агонисты, к числу которых относится сальметерол, обладают меньшей внутренней активностью в отношении р2-АР Они связываются с большим количеством рецепторных молекул для оказания бронхолитического действия. Полные р2-агонисты (к ним относится формо-терол) оказывают мощное бронхорасширяющее действие при активации меньшего числа рецепторов. Вероят-
но, с этими свойствами связан дозозависимый (усиливающийся при увеличении дозы) бронхолитический эф-10 фект формотерола, в отличие от саль-метерола [13]. Некоторые авторы полагают, что частичные агонисты (сальметерол) могут снижать чувствительность больных к р2-агонистам короткого действия [14], однако эта гипотеза пока не подтверждена.
В исследованиях на здоровых добровольцах установлено, что максимальная концентрация формотерола в плазме крови наблюдается через 15 мин после ингаляции, период его полувыведения составляет 8 ч. В организме формотерол образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой и сульфатами, их выделение осуществляется с мочой и калом [15].
Формотерол, как и другие р2-аго-нисты, представляет собой рацемическую смесь (50 : 50) двух оптических изомеров - Я(-) и S(+), причем фармакологическая активность Я-изоме-ров в 40-100 раз выше. Поэтому одним из направлений дальнейших исследований формотерола является изучение эффективности и безопасности лекарственной формы, содержащей только Я-изомеры [16].
Формотерол (Оксис) выпускается в виде порошкового ингалятора -Турбухалера. В одной дозе содержится 4,5 или 9 мкг формотерола. Препарат обычно назначают 2 раза в сутки по 9-18 мкг у взрослых и по 4,5-9 мкг у детей с 6 лет. Максимальная суточная доза составляет 54 мкг у взрослых и 18 мкг у детей.
Клинические исследования формотерола при БА
В клинических исследованиях установлено, что формотерол обладает следующими видами действия у больных БА [13, 17-20]:
• расслабляет гладкие мышцы бронхов на всем протяжении бронхиального дерева. Бронхолитический эффект развивается через 2-3 мин после ингаляции и продолжается в течение 12 ч, что позволяет использовать Оксис как для купирования
N
20 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 2*2006 «лялм.а^озрИеге- ph.ru
приступов удушья, так и для их профилактики;
• активирует мукоцилиарный клиренс;
• предупреждает бронхоспазм, вызываемый аллергенами (раннюю и позднюю астматическую реакцию), мета-холином, гистамином, гипервентиляцией, холодом и физической нагрузкой (бронхопротективное действие) в течение 12 ч после ингаляции.
В плацебоконтролируемых клинических исследованиях установлено, что монотерапия формотеролом (2 раза в день) в течение 3-6 мес более эффективна, чем использование плацебо и р2-агонистов короткого действия (регулярное и в режиме по потребности) [21-23]. Быстрота наступления бронхолитического эффекта формотерола оказалась сопоставимой с таковой у сальбутамола и тербу-талина. Формотерол достоверно снижает потребность больных в короткодействующих р2-агонистах, уменьшает частоту ночных пробуждений и улучшает качество сна у больных с ночной БА [21, 22, 24]. Показано, что высокие дозы формотерола (Оксис Турбухалер, 36-54 мкг) оказывают быстрое и более выраженное бронхорасширяющее действие по сравнению с высокими дозами сальбутамола (1600-2400 мкг через дозированный ингалятор со спейсером) при тяжелых обострениях БА [25, 26].
Большое число исследований было посвящено изучению взаимодействия длительнодействующих ^-аго-нистов и ингаляционных ГКС (ИГКС). Результаты применения комбинаций формотерола (2 раза в день) с будесо-нидом (400 мкг/сут) или беклометазо-на дипропионатом (500 мкг/сут) и монотерапии высокими дозами этих ИГКС у больных БА в течение 3-12 мес оказалась сопоставимыми [27, 28]. В двойных слепых плацебоконтроли-руемых исследованиях показано, что комбинированное использование бу-десонида (Пульмикорт Турбухалер) и формотерола (Оксис Турбухалер) в течение 1 года достоверно снижает частоту обострений БА и улучшает качество жизни больных по сравнению с монотерапией будесонидом [29, 30].
Эти результаты объясняются комплементарным действием формотеро-ла и ИГКС на механизмы формирования бронхиальной обструкции. р2-аго-нисты длительного действия обладают бронхорасширяющим действием, тормозят выделение медиаторов из тучных клеток и активацию сенсорных нервов, а также предупреждают развитие отека. ИГКС обладают противовоспалительным действием и снижают гиперреактивность бронхов [31].
Терапия формотеролом в течение
3-6 мес у больных среднетяжелой и тяжелой БА на фоне лечения ИГКС по бронхолитическому, бронхопротек-тивному и клиническому эффектам, а также по влиянию на качество жизни превосходит применение тербутали-на и сальбутамола в режиме по потребности. Формотерол не вызывал развития толерантности и повышения гиперреактивности бронхов после его отмены [23, 32, 33]. Профиль безопасности формотерола не отличался от такового у р2-агонистов короткого действия [34].
Таким образом, результаты клинических исследований свидетельствуют о возможности использования формотерола в качестве альтернативы повышению дозы ИГКС в случае их недостаточной эффективности у больных БА. Оксис может использоваться как для профилактики, так и для купирования приступов удушья.
В последние годы активно обсуждается возможное наличие у р2-агони-стов длительного действия противовоспалительной активности. В эксперименте установлено, что эти препараты тормозят активность тучных клеток, базофилов, эозинофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и нейтрофи-лов, принимающих участие в развитии воспаления [35, 36]. Показано, что лечение формотеролом в течение
4-8 нед приводит к снижению содержания тучных клеток, эозинофилов, нейтрофилов и интерлейкина-8 в слизистой оболочке бронхов у больных БА легкого течения по сравнению с плацебо [37, 38], однако эти данные не были подтверждены в других исследованиях. Использование формотерола
в течение 2 нед не сопровождалось изменением концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе и эозинофильного катионного протеина в крови у больных персистирующей БА [39]. При назначении формотерола в комбинации с будесонидом в течение
4-12 мес у пациентов с БА не отмечалось достоверного изменения количества клеток, большого основного протеина и триптазы в индуцированной мокроте и биоптатах слизистой оболочки бронхов по сравнению с их динамикой на фоне монотерапии ИГКС [28, 40]. Таким образом, имеющиеся данные не позволяют однозначно высказаться о противовоспалительной активности формотерола при БА.
Безопасность и переносимость формотерола
Прием формотерола обычно хорошо переносится больными. Нежелательные эффекты (тремор, сердцебиение, головная боль и др.) возникают у 0-11% пациентов [17, 41]. Как правило, они появляются при применении высоких доз препарата и аналогичны таковым при использовании других р2-агонистов [42]. Требуется осторожность при назначении как формотеро-ла, так и остальных р2-агонистов больным с сопутствующими заболеваниями сердца и нарушениями сердечного ритма в анамнезе [43, 44].
Место формотерола в лечении БА
Согласно международным согласительным документам, использование длительнодействующих р2-агони-стов, в том числе и формотерола, показано больным БА при недостаточной эффективности низких доз ИГКС. Их добавление к терапии является альтернативой увеличению дозы ИГКС. Формотерол показан при “ночной” астме (перед сном) и астме физического усилия (перед нагрузкой). При регулярном использовании прием формотерола рекомендуется сочетать с ИГКС [45].
Быстрота наступления бронхоли-тического эффекта и усиление его при
> Пульмонология и аллергология 21
www.atmosphere-ph.ru
повышении дозы объясняет возможность использования формотерола (Оксиса) в качестве средства для купирования приступов удушья (по потребности - не более 54 мкг/сут у взрослых и 18 мкг/сут у детей). Это показание зарегистрировано в различных странах мира на основании завершившегося многоцентрового двойного слепого исследования RELIEF, включавшего 18124 больных БА [30].
Следует подчеркнуть, что использование р2-агонистов длительного действия, в том числе формотерола, должно обязательно сочетаться с приемом ИГКС. В опубликованном недавно крупном исследовании показано увеличение летальности в группе больных БА, получавших монотерапию сальметеролом [46]. Хотя подобных результатов не было получено при лечении формотеролом [47], рекомендации по комбинированному лечению касаются обоих препаратов. Не имеется достаточного количества данных об эффективности и безопасности применения этих препаратов совместно с кромонами у детей и взрослых.
Таким образом, длительнодействующие р2-агонисты, в том числе и формотерол, являются важным инструментом в руках врача при лечении БА. Хочется надеяться, что их широкое использование в комбинации с ИГКС позволит повысить эффективность терапии этого заболевания.
Список литературы
1. Ueki J. et al. // J. Appl. Physiol. 1993.
V 75. P 559.
2. Qing F. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. A. 855.
3. Barnes P. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V. 152. № 3. P. 838.
4. Johnson M. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. № 5. Pt. 3. P 146.
5. Hall I.P et al. // UpToDate / Ed. by Rose B.D., Waltham M.A. 2006.
6. Kotani Y et al. // J. Asthma. 1999. V. 36. № 7. P. 583.
7. Liggett S.B. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 156. № 4. Pt. 2. P 156.
8. Lima J.J. et al. // Clin. Pharmacol. 1999. V. 65. № 5. P. 519.
9. Israel E. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care
Med. 2000. V. 162. № 1. P 75.
10. Lipworth B.J. et al. // Clin. Sci. 1999.
V. 96. № 3. P. 253.
11. Lipworth B.J. et al. // Chest. 1999. V. 115. № 2. P 324.
12. Anderson G.P et al. // Eur. Respir. J. 1994. V. 7. № 3. P. 569.
13. Palmqvist M. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. № 11. P. 2484.
14. Palmqvist M. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. № 1. P 244.
15. Rosenborg J. et al. // Drug Metab. Dispos. 1999. V 27. № 10. P 1104.
16. Handley D.A. et al. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2000. V. 6. № 1. P 43.
17. Bartow R.A. et al. // Drugs. 1998. V. 55. № 2. P 303.
18. Ferrari M. et al. // Respiration. 2000. V. 67. № 5. P. 510.
19. Nightingale J.A. et al. // Amer. J. Respir Crit. Care Med. 1999. V. 159. № 6. P 1786.
20. van Noord J.A. et al. // Eur. Respir. J.
1996. V. 9. № 8. P 1684.
21. Bench G. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001. V. 86. № 1. P 19.
22. Molimard M. et al. // Respir Med. 2001. V. 95. № 1. P. 64.
23. Tattersfield A.E. et al. // Lancet. 2001. V. 357. № 9252. P. 257.
24. Konermann M. et al. // Pneumologie. 2000. V. 54. № 3. P 104.
25. Boonsawat W. et al. // Respir. Med. 2003. V. 97. № 9. P 1067.
26. Rubinfeld A.R. et al. // Eur. Respir J. 2006. V 27. № 4. P 735.
27. Liggett S.B. et al. // Amer. J. Respir Crit. Care Med. 1997. V. 156. № 4. Pt. 2. P 156.
28. Kips J.C. et al. // Amer. J. Respir Crit. Care Med. 2000. V. 161. № 3. Pt. 1. P 996.
29. Juniper E. et al. // Eur. Respir. J. 1999. V. 14. № 5. P 1038.
30. Pauwels R.A. et al. // N. Engl. J. Med.
1997. V 337. № 20. P 1405.
31. Barnes PJ. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P 182.
32. FitzGerald J.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V. 103. № 3. Pt. 1. P 427.
33. Stahl E. et al. // Respir Med. 2003. V. 97. № 9. P 1061.
34. Ind PW. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 20. № 4. P 859.
35. Barnes P et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V 104. № 2. Pt. 2. P 10.
36. Moore R.H. et al. // Chest. 1998. V. 113. № 4. P 1095.
37. Maneechotesuwan K. et al. // Chest. 2005. V. 128. № 4. P 1936.
38. Wallin A. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 159. № 1. P 79.
39. Aziz I. et al. // Chest. 2000. V. 118. № 4. P 1049.
40. Overbeek S.E. et al. // Chest. 2005. V. 128. № 3. P 1121.
41. Centanni S. et al. // Respiration. 2000. V. 67. № 1. P. 60.
42. Guhan A.R. et al. // Thorax. 2000. V. 55. № 8. P. 650.
43. Cazzola M. et al. // Chest. 1998. V. 114. P 411.
44. Cazzola M. et al. // Drugs. 2005. V. 65. № 12. P 1595.
45. Global Initiative for Asthma. NHLB/WHO Workshop Report. 2004. P. 93.
46. Nelson H.S. et al. // Chest. 2006. V. 129. № 1. P 15.
47. Wolfe J. et al. // Chest. 2006. V. 129. № 1. P. 27.
Книги издательства “АТМОСФЕ
Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина, проф. А.И. Синопальникова. 200 с.
В настоящих клинических рекомендациях освещены вопросы определения, классификации, эпидемиологии, этиологии и патогенеза внебольничной пневмонии у взрослых. Детально представлены подходы к диагностике, дифференциальной диагностике и ведению пациентов с данным заболеванием.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики.
N
22 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 2*2006 www. atmosphere- ph. ru
