CC BY
85
Нарушения в системе гемостаза при эндогенном гиперкортицизме и метаболическом синдроме
Ю.В. ХОДАКОВА1, к.м.н., в.н.с. С.Д. АРАПОВА1, проф., в.н.с. Г.А. СУХАНОВА2, Л.Д. ЧИРКОВА1, проф., зав. отд. Л.Я. РОЖИНСКАЯ1
Disturbances in the hemostatic system of patients with endogenous hypercorticism and metabolic syndrome
YU.V. КИООАКОУА, S.D. ARAPOVA, G.A. SUKHANOVA, L.D. CHIRKOVA, L.YA. ROZHINSKAYA 1ФГУ Эндокринологический научный центр, 2Гематологический научный центр, Москва
Длительная гиперкортизолемия сопровождается множественными дефектами регуляции различных обменов вешеств. Вместе с метаболическими эффектами глюкокортикоиды оказывают действие непосредственно на сосудистую стенку, влияя на ее ремоделирование и ангиогенез. Синдром эндогенного гиперкортицизма характеризуется достаточно разнообразными нарушениями системы гемостаза с тенденцией к гиперкоагуляции. Изменения метаболических и гемостати-ческих показателей в активной стадии заболевания длительное время не нормализуются в стадии ремиссии, в связи с чем сохраняется риск развития атеросклероза, атеротромбоза и тромбоэмболических осложнений, что обусловливает необходимость последующей медикаментозной их коррекции. По данным зарубежной литературы, тромбоэмболические осложнения являются основной причиной смертности у данных больных и встречаются в 4 раза чаше, чем в популяции.
Ключевые слова: гиперкортицизм, метаболический синдром, гемостаз, тромбоэмболические осложнения.
Long-standing hypercortisolemia is accompanied by multiple defects of metabolic regulation. Glucocorticoids are known to affect not only metabolic processes but also the vascular wall directly influencing its remodeling and angiogenesis. Syndrome of endogenous hypercorticism is characterized by various disturbances in the hemostatic system and a tendency toward the development of hypercoagulation. Altered metabolic and hemostatic parameters in the active phase of the disease persist during a long time after the achievement of remission. It accounts for the high risk of atherosclerosis, atherothrombosis, and thromboembolic complications which necessitates correction with medicinal preparations throughout the follow-up period. According to foreign authors, thromboembolic complications are the main cause of mortality among the patients with this clinical condition and occur 4 times as frequently as in the general population.
Key words: hypercorticism, metabolic syndrome, hemostasis, thromboembolic complications
В структуре эндогенного гиперкортицизма выделяют АКТГ-зависимую и АКТГ-независимую форму. К АКТГ-зависимой форме относят кортикотропино-му или гиперплазию клеток аденогипофиза, секре-тирующих повышенное количество АКТГ; опухоли АПУД-системы, продуцирующие кортикотропный рилизинг-гормон, АКТГ, либо АКТГ-подобные активные вещества. К АКТГ-независимой форме гиперкортицизма относят аденому, карциному а также диффузную микро- или макроузелковую гиперплазию коркового вещества надпочечников [1].
Длительная гиперкортизолемия сопровождается множественными нарушениями регуляции углеводного, жирового, пуринового и других видов обмена веществ. Это приводит к формированию различных симптомов заболевания: диспластическое ожирение, симптоматическая артериальная гипертония (АГ), стероидная кардио- и миопатия, нарушения углеводного обмена, системный остеопороз, вторичный гипогонадизм, трофические изменения кожных покровов, вторичный иммунодефицит и т.д. [1].
По данным различных авторов, в активной стадии заболевания АГ выявлялась у 70% больных,
ожирение — у 75%, дислипидемия — у 55% и нарушение углеводного обмена — у 80% (нарушение толерантности к глюкозе — 60%, сахарный диабет — 20%) [1, 2]. По данным ретроспективного анализа, эти показатели снизились в 1,5—2 раза в течение года в ремиссии заболевания, а за дальнейший срок наблюдения существенно не изменились. Исключение составляет дислипидемия. За 1—5 лет ремиссии заболевания выраженность дислипидемии значимо не изменялась, а в дальнейшем даже наблюдалось ее прогрессирование. Это свидетельствует о большой предрасположенности пациентов с гиперкортициз-мом к развитию атеросклеротических процессов, даже в ремиссии заболевания [2—7]. Многочисленные наблюдения свидетельствуют, что основной причиной смертности у пациентов с активной стадией болезни Иценко—Кушинга (БИК), а также в ремиссии заболевания являются сердечно-сосудистые осложнения, ассоциированные с атеросклерозом [8—13].
Вместе с метаболическими эффектами глюко-кортикоиды оказывают действие непосредственно на сосудистую стенку. По данным фармакоэпиде-миологических исследований, избыток глюкокор-
© Коллектив авторов, 2010
e-mail: [email protected]
тикоидов является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, влияя на ремоделирование сосудистой стенки и ангиоге-нез.
По данным ряда авторов, у пациентов с активной стадией эндогенного гиперкортицизма наблюдаются утолщение сосудистой стенки (увеличение толщины комплекса интима—медиа — ТИМ) и нарушение дифференцировки ее слоев [7, 14, 15]. Считается, что эти изменения соответствуют начальной стадии атеросклероза. При исследовании общих сонных артерий атеросклеротические бляшки были зафиксированы у 32% пациентов с БИК (в 16% случаев наблюдались двусторонние изменения), в то время как в группе контроля, сопоставимой по полу и возрасту, такие изменения отсутствовали. При сравнении пациентов с БИК и лиц с абдоминальным ожирением у последних атеросклеротические бляшки выявлены в 6% случаев [7]. Обнаружена положительная корреляция между уровнем инсулина натощак и после углеводной нагрузки и толщиной комплекса интима—медиа, а также между увеличением ТИМ и соотношением объема талии и объема бедер [7].
Кроме того, было проведено исследование, в котором оценивались маркеры дисфункции эндотелия, инициирующие воспалительные процессы в сосудистой стенке (soluble intercellular adhesion molecules — sICAM-1 и soluble vascular cell adhesion molecules — sVCAM) и, следовательно, способствующие развитию атеросклероза у пациентов с БИК как в активной стадии заболевания, так и после хирургического лечения [16]. Уровень этих факторов оказался значительно повышенным у пациентов с активной стадией заболевания. Обнаружена положительная корреляция с индексом массы тела (ИМТ), однако не найдено корреляций с уровнем АКТГ, кортизола в крови и экскрецией свободного кортизола с мочой. Изменения сохранялись и при нормализации параметров гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у пациентов, достигших ремиссии заболевания после нейрохирургического лечения.
Все эти данные показывают, что повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений сохраняется в стадии ремиссии заболевания и обусловливает необходимость последующей медикаментозной их коррекции.
Известно, что образование атеросклеротических бляшек в просвете сосуда приводит к нарушению ламинарного кровотока, увеличению скорости тока крови в местах сужения и появлению турбулентных потоков. Это вызывает повреждения сосудистой стенки с повышением ее прокоагулянтной активности, что способствует усилению тромбообразования [17, 18]. Получено множество убедительных сведений о характерной для эндогенного гиперкортициз-ма повышенной склонности к тромбообразованию
[19—21]. По данным литературы, синдром гиперкортицизма ассоциирован с 4-кратным увеличением частоты развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), тромбозов глубоких вен и смертностью от них по сравнению с аналогичными показателями в общей популяции [6, 9]. В одном из исследований при оценке спонтанных и послеоперационных тромбоэмболических осложнений было выявлено что у пациентов с БИК (я=53) артериальные тромбозы наблюдались в 9% случаев, тромбоз глубоких вен или ТЭЛА — в 11%, из них послеоперационная ТЭЛА — в 2,7% от всех операций [20].
Наиболее крупное исследование по оценке частоты развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с БИК было проведено в Италии с 1972 по 2000 г. [22]. Обследовали 2 группы пациентов, которым было проведено хирургическое лечение (транссфеноидальная аденомэктомия, адреналэкто-мия). В 1-ю группу были включены 75 пациентов по результатам ретроспективного анализа историй болезни за период с 1972 по 1981 г. Тромбоэмболиче-ские осложнения в этой группе в послеоперационном периоде наблюдались у 20% пациентов, смертность составила 10%. Во 2-ю группу были включены 232 пациента, наблюдавшихся в период с 1982 по 2000 г. В послеоперационном периоде все они получали варфарин под контролем гемостатических параметров. Тромбоэмболические осложнения в послеоперационном периоде развивались значительно реже — только у 6%, смертность составила 0,4%.
Механизм гемостаза
В патогенезе тромбоза имеют значение 3 взаимосвязанных фактора (триада Вирхова): изменения в сосудистой стенке, изменения кровотока и изменения свертываемости крови. Повышенная свертываемость крови, называемая также предтромбо-тическим состоянием, определяется как склонность к тромбозу в условиях, которые не привели бы к тромбозу у здоровых индивидуумов. Нарушение соотношения тромбогенные факторы — защитные механизмы является основной причиной образования тромбов. Дисбаланс в системе, включающей стенку сосуда, тромбоциты, коагуляционные белки крови и фибринолитическую систему, приводит к нарушению нормального гемостатического механизма и отклонению в сторону повышенной кровоточивости или предтромботического состояния [23, 24].
Каскад свертывания крови активизируется двумя путями: внешним и внутренним. Разделение этих путей достаточно условно, так как они взаимодействуют между собой. Активация внешнего пути происходит с помощью тканевого фактора, который в норме отсутствует в крови и попадает туда только при повреждении сосуда. Активация внутреннего пути начинается с активации фактора XII и происходит
при контакте с отрицательно заряженными поверхностями. Внешний и внутренний пути сходятся на факторе Х, с этого момента завершение процесса активации называется общим путем. Активация крови по общему пути приводит к образованию тромбина, который, взаимодействуя с фибриногеном, приводит к образованию фибрин-мономеров. Синтез фибриногена происходит преимущественно в печени и является витамин К-независимым. Мономеры фибрина подвергаются спонтанной полимеризации с образованием растворимого, а в дальнейшем нерастворимого фибрина. Ограничение роста сгустка и растворение фибриновой пробки осуществляются с помощью фибринолитической системы. Ее активация приводит к образованию плазмина из его предшественника плазминогена. Активация плазмина также происходит по внутреннему или внешнему пути. Внешний путь обеспечивается тканевым активатором плазмина (tPA), который синтезируется в основном эндотелиальными клетками. Внутренний путь обеспечивается урокиназой, стрептокина-зой и др. Плазмин способен подвергать деградации как фибрин, так и фибриноген. В результате распада фибрина (в составе тромба) образуются D-димеры и DDE-комплексы, а в результате деградации фибриногена — фрагменты гораздо меньшего размера Х, ^ D, E ф-димеры при этом не образуются). Следовательно, определение уровня D-димера позволяет судить об интенсивности образования и разрушения фибриновых сгустков. Ограничение фибринолиза осуществляется в основном за счет ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1) [23, 24].
В настоящее время большое значение в поддержании нормального гемостаза придается состоянию эндотелия. Это поддержание обеспечивается за счет синтеза большого количества биологически активных веществ, принимающих участие как в регуляции сосудистого тонуса, роста сосудов и адгезии лейкоцитов, так и в поддержании атромбогенности сосудистой стенки (в физиологических условиях) и наоборот увеличении ее тромбогенных свойств (в патологических условиях). Одним из методов оценки состояния эндотелия является определение в крови этих веществ. Например, существуют факторы, синтезирующиеся в эндотелии в норме и выделяющиеся при его стимуляции (tPA, фактор Виллебранда) и факторы, синтез которых происходит преимущественно в патологических условиях (эндотелин-1 — ЭТ-1, PAI-1, sICAM-1 и sVCAM). Соответственно повышение концентрации этих факторов свидетельствует о формировании дисфункции эндотелия [23—25].
Нарушения системы гемостаза при эндогенном
гиперкортицизме
Синдром эндогенного гиперкортицизма характеризуется разнообразными нарушениями системы гемостаза, но до настоящего момента не проводи-
лось комплексного исследования параметров коагуляции у таких пациентов, а полученные данные о состоянии системы коагуляции и фибринолиза зачастую противоречивы. В течение последних 20 лет появляются статьи, в которых оценивается несколько параметров гемостаза у небольшого числа пациентов, при этом полученные результаты в отношении некоторых показателей отличаются друг от друга, вследствие чего не представляется возможным четко сформулировать критерии диагностики развивающихся протромботических нарушений и дать рекомендации по их коррекции.
При оценке уровня стандартной коагулограм-мы отмечались укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тенденция к гиперфибриногенемии [26, 27]. В большинстве исследований выявляются повышенные уровни фактора Виллебранда и фактора VIII, ЭТ-1, tPA [28—33] у пациентов с активной стадией заболевания, что свидетельствует о формировании у этих пациентов дисфункции эндотелия. При наблюдении за данными параметрами коагуляции до операции в течение 1-го месяца после хирургического лечения, независимо от развития ремиссии, наблюдалось значительное увеличение концентрации этих факторов в плазме крови. Только в течение года при ремиссии заболевания наблюдается нормализация показателей [34, 35]. Во многих исследованиях отмечают достоверное увеличение уровня РАН, что свидетельствует о нарушении в системе фибрино-лиза [27]. Отмечается положительная корреляция уровня РАЬ1 с ИМТ [31]. Однако в исследовании В. Ambrosi и соавт. [26], включившем 11 пациентов с активной стадией БИК, и в исследовании L. Fatti и соавт. [31], обследовавших 17 пациентов с активной стадией и 12 в ремиссии заболевания, наблюдали увеличение уровня фактора Виллебранда, tPA, PAI-1, которое, достоверно не отличалось от уровня в группе контроля.
В ряде исследований было продемонстрировано, что PAI-1 избыточно экспрессируется жировой тканью тучных субъектов и висцеральная жировая ткань продуцирует большое количество PAI-1, чем подкожная. Эффект воздействия дексаметазона и кортизола изучался на культуре клеток жировой висцеральной ткани человека [36, 37]. При добавлении глюкокортикоидов секреция PAI-1 увеличивалась в течение 24 ч.
Как известно, хронический гиперкортицизм, развивающийся в результате длительного приема глюкокортикостероидных препаратов или БК, приводит к развитию центрального ожирения, инсу-линорезистентности и других симптомов, сходных с признаками метаболического синдрома (МС). Предполагается, что кортизол может играть патофизиологическую роль в обоих случаях и снижение уровня активности кортизола может стать новым
терапевтическим направлением в лечении МС [38, 39]. У лиц с абдоминальным ожирением внутриклеточный уровень кортизола повышен. Это происходит под воздействием фермента 11р-гидрокси-тероиддегидрогеназа 1-го типа. Он синтезируется в печени и переводит неактивный кортизон в активный кортизол, изменяя экспрессию ферментов, повышающих внутриклеточный уровень глю-кокортикоидов, а также увеличивает продукцию глюкозы печенью [37, 40]. Механизм регуляции 11р-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа остается неясным. Известно, что а-факгор некроза опухоли и интерлейкин-1 стимулируют его экспрессию [40—42]. В эксперименте на мышах показано, что повышение концентрации этого фермента вызывает ожирение и симптомы, сходные с симпотома-ми МС. Приведенные выше данные предполагают, что ингибиторы 11р-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа могут играть роль в снижении содержания внутриклеточного кортизола и лечении МС.
Нарушения системы гемостаза при
метаболическом синдроме
Довольно много исследований посвящено нарушениям в системе гемостаза и риску развития тромбозов при МС [17, 18, 37, 43—48]. У пациентов с МС время лизиса эуглобулиновых сгустков больше, чем в группе без МС, что частично связано с увеличением уровня РА1-1. Это наиболее важные видимые изменения в системе гемостаза [37, 44, 46—48]. Повышение концентрации РА1-1 увеличивает риск развития тромбозов и способствует развитию атеросклероза. В крупных эпидемиологических исследованиях было показано, что повышение уровня РА1-1 может служить прогностическим фактором инфаркта миокарда [43]. Предлагается даже внести этот показатель в состав компонентов МС.
При МС повышается активность тромбоцитов вследствие снижения ингибиторной активности инсулина в состоянии инсулинорезистентности [18,
45]. В исследованиях in vitro гипертриглицериде-мия, повышение концентрации свободных жирных кислот и снижение концентрации липопротеидов высокой плотности также дают прокоагулянтный эффект, точные механизмы которого остаются не выясненными. Кроме того, в физиологических концентрациях инсулин стимулирует продукцию клетками эндотелия оксида азота (NO) [18, 45]. В состоянии инсулинорезистентности нарушается баланс между продукцией NO, являющегося физиологическим вазодилататором, и продукцией ЭТ-1, являющегося физиологическим вазоконстриктором; при этом выработка NO снижается, а продукция ЭТ-1 увеличивается. Одновременно с неадекватной ва-зодилатацией при ожирении повышается экспрессия эндотелиальными клетками белков sICAM-1 и sVCAM, обладающих провоспалительной активностью. Большое значение придается также жировому гепатозу [17, 18, 43, 45]. Ожирение печени достоверно коррелирует со всеми компонентами МС независимо от степени ожирения. При жировом гепатозе увеличивается продукция витамин К-зависимых факторов свертывания наряду с гиперпродукцией глюкозы и липопротеидов низкой плотности.
Заключение
Несмотря на схожесть клинико-лабораторных изменений, наблюдающихся при МС и при БИК, до настоящего времени не существует исследований, в которых бы сравнивались эти две группы пациентов. Такое сравнение необходимо для достоверной оценки непосредственного вклада гиперкортицизма, ги-перинсулинемии, дислипидемии и абдоминального ожирения в нарушение функционирования системы гемостаза, включая фибринолиз. Очевидно, необходимо разработать более четкие критерии алгоритма диагностики этих нарушений и возможности их медикаментозной коррекции при гиперкортицизме и МС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Нейроэндокринология. Клинические очерки. Под ред. 6. Е.И. Маровой. Ярославль: ДИА-пресс 1999: 81—144.
2. Pivonello R., Faggiano A., Lombardi G., Colao A. The metabolic syndrome and cardiovascular risk in Cushing's syndrome. 7. Endocrin Metab Clin North Am 2005; 34: 2: 327—339.
3.
4.
Colao A., Pivonello R., Spiezia S. et al. Persistence of increased cardiovascular risk in patients with Cushing's disease after five years of successful cure. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 8: 2664—2662.
Erbil Y., Ademoglu E., Ozbey N. et al. Evaluation of the cardiovascular risk in patients with subclinical Cushing syndrome before and after surgery. World J Surg 2006; 30: 9: 1665—1671. 9.
5. Marek J., Hàna V., KrsekM. How corticoids, growth hormone and oestrogens influence lipids and atherosclerosis. Vnitr Lek 2007; 53: 4: 386—390.
Pivonello R., De Martino M.C., De Leo M. et al. Cushing's syndrome: aftermath of the cure. Arq Bras Endocrin Metab 2007; 51: 8: 1381 — 1381.
Tsuiki M., Tanabe A., Takagi S. et al. Cardiovascular risks and their long-term clinical outcome in patients with subclinical Cushing's syndrome. Endocr J 2008; 55: 4: 737—745.
Albiger N., Testa R.M., Almoto B. et al. Patients with Cushing's syndrome have increased intimal media thickness at different vascular levels: comparison with a population matched for similar cardiovascular risk factors. Horm Metab Res 2006; 38: 6: 405— 410.
Dovio A., Allasino B., Palmas E. et al. Increased osteoprotegerin levels in Cushing's syndrome are associated with an adverse cardiovascular risk profile. J Clin Endocrin Metab 2007; 92: 5: 1803—1888.
10. Faggiano A., Pivonello R., Spiezia S et al. Cardiovascular risk factors and common carotid artery caliber and stiffness in patients with Cushing's disease during active disease and 1 year after disease remission. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(6): 2527-33
11. Mancini T., Kola B., Mantero F. et al. High cardiovascular risk in patients with Cushing's syndrome according to 1999 WHO/ISH guidelines. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61: 6: 768—777.
12. Tauchmanovà L., Rossi R., Biondi B. et al. Patients with subclinical Cushing's syndrome due to adrenal adenoma have increased cardiovascular risk. J Clin Endocrin Metab 2002; 87: 11: 4872— 4878.
13. Whitworth J.A., Williamson P.M., Mangos G., Kelly J.J. Cardiovascular consequences of cortisol excess. Vasc Health Risk Manag 2005; 1: 4: 291—299.
14. Corrado E., Muratori I., Tantillo R. et al. Relationship between endothelial dysfunction, intima media thickness and cardiovascular risk factors in asymptomatic subjects. Int Angiol 2005; 24: 1: 52— 58.
15. Zacharieva S., Atanassova I., Nachev E. et al. Markers of vascular function in hypertension due to Cushing's syndrome. Horm Metab Res 2005; 37: 1: 36—39.
16. Ermetici F., Malavazos A.E., Corbetta S. et al. Soluble adhesion molecules levels in patients with Cushing's syndrome before and after cure. J Endocrinol Invest. 2008; 31: 5: 389—392.
17. Dentali F., Romualdi E., Ageno W. The metabolic syndrome and the risk of thrombosis. Haematologica 2007; 92(3): 297—299
18. Kakafika A.I., Liberopoulos E.N., Karagiannis A. et al. Dyslipidaemia, hypercoagulability and the metabolic syndrome. Curr Vasc Pharmacol 2006; 4: 3: 175—183.
19. Semple P.L., Laws E.R. Jr. Complications in a contemporary series of patients who underwent transsphenoidal surgery for Cushing's disease. J Neurosurg 1999; 91: 2: 175—179.
20. SmallM., Lowe G.D., Forbes C.D., Thomson J.A. Thromboembolic complications in Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1983; 19: 4: 503—511.
21. Sjoberg H.E., Blomback M., Granberg P.O. Thromboembolic complications, heparin treatment in increase in coagulation factors in Cushing's syndrome. Acta Med Scand 1976; 199: 1—2: 95—98.
22. Boscaro M., Sonino N., Scarda A. et al. Anticoagulant prophylaxis markedly reduces thromboembolic complications in Cushing's syndrome. J Clin Endocrin Metab 2002; 87: 8: 3662—3666.
23. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М—Тверь: Триада 2005: 44—49, 59—64.
24. ФредДж. Шиффман. Патофизиология системы крови. Пер. с англ. под ред. акад. Ю.В. Наточина. Ст-Петербург: Невский диалект 2001; 191—214, 253—269.
25. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов — основной регулятор местного кровотока. Вестн КРСУ 2003; 7
26. Ambrosi B., Sartorio A., Pizzocaro A. et al. Evaluation of haemostatic and fibrinolytic markers in patients with Cushing's syndrome and in patients with adrenal incidentaloma. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 4: 294—298.
27. Patrassi G.M., Sartori M.T., Viero M.L. et al. The fibrinolytic potential in patients with Cushing's disease: a clue to their hypercoagulable state. Blood Coagul Fibrinolysis 1992; 3: 6: 789— 793.
28. Casonato A., Daidone V., Sartorello F. et al. Polymorphisms in von Willebrand factor gene promoter influence the glucocorticoid-induced increase in von Willebrand factor: the lesson learned from Cushing syndrome. Br J Haematol 2008; 140: 2: 230—235.
29. Dal Bo Zanon R., Fornasiero L., Boscaro M. et al. Increased factor VIII associated activities in Cushing's syndrome: a probable hypercoagulable state. Thromb Haemost 1982; 47: 2: 116—117.
30. Dal Bo Zanon R., Fornasiero L., Boscaro M. et al. Clotting changes in Cushing's syndrome: elevated factor VIII activity. Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch 1983; 110: 2: 268— 277.
31. Fatti L.M., Bottasso B., Invitti C. et al. Markers of activation of coagulation and fibrinolysis in patients with Cushing's syndrome. J Endocrinol Invest 2000; 23: 3: 145—150.
32. Kirilov G., Tomova A., Dakovska L. et al. Eur J Endocrinol. Elevated plasma endothelin as an additional cardiovascular risk factor in patients with Cushing's syndrome. 2003; 149: 6: 549— 553.
33. Kristo C., Ueland T., Godang K. et al. Biochemical markers for cardiovascular risk following treatment in endogenous Cushing's syndrome. J Endocrinol Invest 2008; 31: 5: 400—405.
34. Casonato A., Pontara E., Boscaro M. et al. Abnormalities of von Willebrand factor are also part of the prothrombotic state of Cushing's syndrome. Blood Coagul Fibrinol 1999; 10: 3: 145—151.
35. Prazny M., Jezkova J., Horova E. et al. Impaired microvascular reactivity and endothelial function in patients with Cushing's syndrome: influence of arterial hypertension. Physiol Res 2008; 57: 1: 13—22.
36. Halleux C.M., Declerck P.J., Tran S.L. et al. Hormonal control of lasminogen activator inhibitor-1 gene expression and production in human adipose tissue: stimulation by glucocorticoids and inhibition by catecholamines. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 11: 4097—4105.
37. Morange P.E., Aubert J., Peiretti F. et al. Glucocorticoids and insulin promote plasminogen activator inhibitor 1 production by human adipose tissue. Diabetes 1999; 48: 4: 890—895.
38. Lordelo R.A., Mancini M.C., Cercato C., Halpern A. Hormonal axes in obesity: cause or effect? Arq Bras Endocrinol Metabol 2007; 51: 1: 34—41.
39. Walker B.R. Cortisol-cause and cure for metabolic syndrome? Diabet Med 2006; 23: 12: 1281—1288.
40. Iwasaki Y., Takayasu S., Nishiyama M. et al. Is the metabolic syndrome an intracellular Cushing state? Effects of multiple humoral factors on the transcriptional activity of the hepatic glucocorticoid-activating enzyme (11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1) gene. Mol Cell Endocrinol 2008; 285: 1—2: 10—8.
41. Goth M., Hubina E., Korbonits M. Correlations between the hypo-thalamo-pituitary-adrenal axis and the metabolic syndrome Orv Hetil 2005; 146: 2: 51—55.
42. Morton N.M., Densmore V., Wamil M. et al. A polygenic model of the metabolic syndrome with reduced circulating and intra-adipose glucocorticoid action. Diabetes 2005; 54: 12: 3371—3378.
43. AlessiM.C., Juhan-VagueI. Metabolic syndrome, hemostasis and thrombosis. Thromb Haemost. 2008; 99: 6: 995—1000.
44. Kohler H.P. Insulin resistance syndrome: interaction with coagulation and fibrinolysis. Swiss Med Wkly 2002; 132: 19—20: 241—252.
45. Nieuwdorp M., Stroes E. S., Meyers J. C., Büller H. Hypercoagulability in the metabolic syndrome. Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 2: 155—159.
46. PalomoI., Alarcon M., Moore-Carrasco R., Argilés J.M. Hemostasis alterations in metabolic syndrome (review). Int J Mol Med 2006; 18: 5: 969—974.
47. Skurk T., Hauner H. Obesity and impaired fibrinolysis: role of adipose production of plasminogen activator inhibitor-1. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28: 11: 1357—1364.
48. Van Guilder G.P., Hoetzer G.L., Greiner J.J. et al. Metabolic syndrome and endothelial fibrinolytic capacity in obese adults. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 294: 1: R39—44.
