CC BY
44
Эндогенный гиперкортицизм как протромбогенное состояние
Ю.В. ХОДАКОВА1, д.м.н. Л.Я. РОЖИНСКАЯ1, д.м.н. Г.А. СУХАНОВА2, к.м.н. С.Д. АРАПОВА1, А.В. ИЛЬИН1, Л.Д. ЧИРКОВА1
Endogenous hypercorticism as a prothrombogenic state
YU.V. KHODAKOVA, L.YA. ROZHINSKAYA, G.A. SUKHANOVA, S.D. ARAPOVA, A.V. ILYIN, L.D. CHIRKOVA
1ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России; 2ГУ Гематологический научный центр РАМН, Москва
У пациентов с активной стадией эдогенного гиперкортицизма выявляется гиперкоагуляционный синдром, характеризующийся повышением свертывания крови и замедлением фибринолиза, повышением концентрации фибриногена, D-димера; также наблюдается эндотелиоз, проявляющийся повышением уровня PAI-1 и фактора Виллебранда. При ремиссии болезни Иценко—Кушинга (БИК) отмечен более высокий уровень фибриногена, тромбомодулина, эндотелина-1 и D-димера, чем у пациентов в активной фазе БИК и у здоровых лиц (контроль), что свидетельствует о сохранении и прогрессировании эндотелиоза, повышении склонности к тромбообразованию и увеличении риска сердечно-сосудистых осложнений.
Ключевые слова: болезнь Иценко—Кушинга, метаболический синдром, гемостаз, фибринолиз, эндотелиоз.
The patients in the active phase of endogenous hypercorticism not infrequently present with hypercoagulation syndrome characterized by abnormal blood clotting in conjunction with slowed fibrinolysis, elevated fibrinogen and D-dimer concentrations. In addition, such patients exhibit endotheliosis manifest as a rise in the PAI-1 and Willebrand factor levels. The remission of the Cushing's disease (CD) is associated with a higher fibrinogen, thrombomodulin, endothelin-1, and D-dimer levels compared with CD patients in the active phase of this disease and healthy subjects (control). This suggests the continuing progression of endotheliosis, enhanced thrombogenicity, and the increased risk of cardiovascular complications.
Key words: Cushing's disease, metabolic syndrome, hemostasis, fibrinolysis, endotheliosis
Данные эпидемиологических исследований последних лет позволяют считать, что пациенты с эндогенным гиперкортицизмом имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых катастроф по сравнению с популяционными данными [14—16, 21—23, 26, 32, 34, 46, 48, 49]. Основной причиной, запускающей цепь различных метаболических нарушений, является гиперкортизолемия, приводящая к нарушениям жирового и углеводного обменов и изменениям в системе свертывания крови [1, 4, 25]. Нарушения в системе гемостаза и фибринолиза способствуют формированию прокоагулянтного состояния, т.е. созданию условий для формирования тромбов и развития ишемии [2, 10]. Также большое внимание уделяется эндотелиозу [3, 5—9, 19, 38, 41, 50]. Под этим термином понимают патологическое повреждение эндотелия, в результате которого снижается синтез антиагрегантов и активаторов фи-бринолиза и повышается продукция тромбогенных факторов [3, 6—9, 11]. Наиболее значимыми показателями повреждения эндотелия являются высокие уровни в крови эндотелина-1, фактора Вилле-бранда и тромбомодулина, которые синтезируются только в эндотелии. При повреждении эндотелия и развитии эндотелиальной дисфункции значительно снижается тромборезистентность сосудистой стенки, что нередко приводит к тромбированию сосудов микроциркуляции и ишемии тканей. Известно, что
факторы риска сердечно-сосудистых осложнений сохраняются в течение длительного времени после наступления ремиссии заболевания и, следовательно, требуют продолжительного наблюдения за пациентами, состоянием системы свертывания крови, фибринолиза и коррекции их нарушений [1, 4, 10, 14, 18, 20, 23, 33, 37, 45, 46].
Несмотря на многочисленность исследований по оценке состояния системы гемостаза при эндогенном гиперкортицизме, в этой проблеме остаются нерешенные вопросы [12, 13, 15, 21, 24, 29, 35, 39, 40].
Цель настоящей работы — изучить изменения в системе гемостаза и фибринолиза у пациентов с болезнью Иценко—Кушинга (БИК) и определить факторы, влияющие на развитие этих изменений; исследовать влияние гемодинамических, биохимических и гормональных нарушений на эндотелий сосудов с возможным развитием эндотелиоза и активацией свертывающей системы крови.
Материал и методы
В соответствии с поставленными задачами были сформированы три группы пациентов: 1-я группа — пациенты с БИК в активной стадии заболевания, 2-я группа — в стадии ремиссии и 3-я группа (контроль) — здоровые лица. Всем пациентам группы
© Коллектив авторов, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2012
'e-mail: [email protected]
ремиссии в ФГУ ЭНЦ проводилась трансфенои-дальная аденомэктомия для лечения БИК (нейрохирург д.м.н. А.Ю. Григорьев). Для оценки липидного и углеводного обмена определяются уровни общего холестерина (ОХ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), глюкозы в сыворотке крови (биохимический анализатор Spectrum II, «Abbott», США), а также иммунореактивного измерения (ИРИ) с вычислением индекса HOMA. Параметры рутинной коагулограммы: протромбинового индекса (ПТИ), активированного частичного тром-бопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ), фибриногена определяли на аппарате STA Compact Diagnostica stago, Франция. Для оценки состояния фибринолиза, эндотелиальной функции исследовали ингибитор тканевого активатора плазминогена (PAI-1), тканевый активатор плазми-ногена (tPA), тромбомодулин, эндотелин, D-димер, фактор Виллебранда, фактор VIII на аппарате STA Compact Diagnostica stago, Франция. Все исследования проводились в лаборатории клинической биохимии ЭНЦ РАМН (зав. — А.В. Ильин). Определение ИРИ натощак (радиоиммунологические наборы Cis-bio International, Франция) и экскреции свободной фракции кортизола суточной мочой (автоматизированная система Vitros Eci, «Jonson&Jonson», Великобритания) проводилось в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (зав. — проф. Н.П. Гончаров). Диагноз БИК устанавливался на основании определения в крови уровня и ритма секреции кортизола и АКТГ, экскреции свободного кортизола с мочой, отрицательных результатов малой дексаметазоновой пробы (снижение кортизола более, чем 50 нмоль/л) и положительной большой дексаметазоновой пробы (снижение уровня кор-тизола крови от исходного на 60% и более). Кроме того, осуществлялась топическая диагностика микро- или макроаденомы гипофиза по результатам МРТ (отделение лучевой диагностики, зав. — д.м.н. А.В. Воронцов).
Анализ полученных результатов проводили с использованием программы Statistica («StatSoft», США, версия 6,0); оценку распределения количественных признаков проводили с использованием критерия Шапиро—Уилка. Так как основная масса признаков имела распределение, отличное от нормального, данные описывали медианой с интерквартильным размахом: медиана (25 процентиль; 75 процентиль). Для оценки статистической значимости различий количественных признаков в исследуемых группах использовали критерий Крускалла—Уоллиса. Для сравнения двух независимых групп по непрерывным признакам использовали критерий Манна—Уитни, а двух зависимых групп — критерий Вилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Группы пациентов не различались по полу и возрасту. Средняя длительность заболевания от момента постановки диагноза у пациентов с активной стадией эндогенного гиперкортицизма (ЭГ) составила 24 мес; средний уровень свободного кортизола в моче — 1662 (1030; 2622) нмоль/л. Средняя продолжительность ремиссии БИК после проведения трансназальной, транссфеноидальной аденомэк-томии — 11 мес; средний уровень свободного кортизола в моче — 150 (61; 235) нмоль/л. Пациенты с активной стадией БИК имели достоверно более высокие показатели индекса массы тела (ИМТ), систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, а также таких биохимических параметров, как глюкоза, ОХ, ТГ и ЛПНП (табл. 1). Несмотря на то, что уровень этих показателей в ремиссии заболевания снижается, он все же остается более высоким, чем в контроле. При этом уровень ЛПВП был достоверно более низким у пациентов в ремиссии заболевания, чем в активной стадии БИК и контроле. Гиперинсулинемия натощак у пациентов в активной стадии заболевания встречалась в 19,6% случаев и в 3,1% случаев у пациентов в ремиссии. Индекс НОМА более 2,77, свидетельствующий о наличии инсулинорезистентности, выявлялся в 39% случаев у пациентов в активной стадии и 7,7% случаев в стадии ремиссии заболевания. Полученные результаты подтверждают данные о повышенном риске атеросклероза (и, как следствие, сердечно-сосудистых катастроф) у пациентов с БИК, длительно сохраняющемся даже после нормализации гормональных параметров [1, 4, 10, 14, 18, 20, 23, 33, 37, 45, 46].
При сравнении показателей рутинной коагу-лограммы были найдены статистически значимые отличия по трем из четырех параметров: уровням АЧТВ, ПТИ и фибриногену (табл. 2).
Пациенты с активной стадией ЭГ имели более низкое АЧТВ и более высокий ПТИ, чем пациенты групп ремиссии и контроля и, следовательно, более высокую склонность к гиперкоагуляции. Достоверных различий этих показателей между группами ремиссии и контроля получено не было (см. табл. 2). У пациентов с БИК был выявлен более высокий уровень фибриногена, чем у здоровых лиц. Наиболее высокий его уровень наблюдался у пациентов в ремиссии заболевания. Повышение уровня фибриногена ассоциировано с риском развития атеросклероза; предлагается его использование в качестве предиктора сердечно-сосудистых осложнений [2, 10, 31, 43, 44]. Следовательно, увеличение этого показателя у пациентов с БИК может свидетельствовать об имеющемся и даже прогрессирующем в ремиссии заболевания риске атеросклероза и сердечно-сосудистых катастроф.
Таблица 1. Клинико-биохимическая характеристика обследованных пациентов
Показатель
1-я группа (и=78) активная стадия
2-я группа (и=41) стадия ремиссии
3-я группа (п=20) здоровые
Возраст, годы 34 (26; 45) 34 (31; 40) 32 (24; 48) *0,987
Длительность заболевания/ремиссии, мес ИМТ, кг/м2 24 (12,0; 36,0) 11 (7; 12) — —
29,85 (26,15; 33,5) 25 (21,1; 29) 22,3 (19,9; 24) *0,0000 р12=0,00006 ри=0,00 р2;(=0,026
Систолическое АД, мм рт.ст. 140 (120; 160) 140 (130; 150) 120 (110; 140) *0,0001 р12=0,0001 ри=0,017'р.и=0,46
Диастолическое АД, мм рт.ст. 90 (80; 100) 85 (80; 90) 80 (70; 90) *0^0000 р12=0,00003 ^=0,0^^=0,17
Холестерин, ммоль/л 6,1 (5,6; 7,0) 5,25 (4,7; 6,8) 4,55 (4,1; 5,0) *0,000 р12=0,018 р1,3=0,000011,2р2,3=0,007
Триглицериды, ммоль/л 1,65 (1,2; 2,6) 1,2 (0,97; 1,9) 0,89 (0,65; 1,18) *0,0036 р12=0,023 р1,3=0,000031, 2р2,3=0,005
ЛПВП, ммоль/л 1,4 (1,0; 1,65) 1,0 (0,9; 1,25) 1,7 (1,37; 1,89) 1,3*0,000 р1,2=20,3,004 р1,3=0,005 р21,,23=0,000001
ЛПНП, ммоль/л 3,7 (3,1; 4,52) 3,5 (2,8; 4,8) 2,33 (1,6; 2,54) ' *0,000 р1,2=0,61 р1,3=0,000 1,2р2,3=0,010,30003
Глюкоза, моль/л 4,8 (4,5; 5,3) 4,3 (4,0; 4,5) 4,3 (4,0; 4,6) *0,002 р12=0,0009 р1,3=0,0013,2р2,3=0,97
ИРИ натощак, мЕД/л 11,6 (6,1; 16,4) 6,85 (5,6; 10,7) — ' *0,00008
Индекс НОМА 2,56 (1,46; 4,0) 1,29 (1,12; 1,96) — *0,014
Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: * вероятность различий между всеми группами. Таблица 2. Показатели стандартной коагулограммы у обследованных пациентов
Показатель
1-я группа (и=78) активная стадия
2-я группа (и=41) стадия ремиссии
3-я группа (и=20) здоровые
АЧТВ, с ПТИ, %
ТВ, с
Фибриноген, мг/дл
29,1 (27,2; 32) 92 (86; 100)
17,3 (16,4; 18,8) 339 (283; 376)
33,1 (32,2; 34,2) 88 (80; 92)
16,6 (15,7; 17,9) 366 (329; 421)
33,85 (32,9; 35,7) 87,5 (78; 95)
17,8 (16,9; 18,5) 283,5 (239; 339)
*0,000 р12=0,000001 р13=0,0001 р2,3=0,57
' *0,0042' р1,2=0,003 р1,3=0,032 ' Р2,3=01^3 *0,05 р1,2=0,07 р/=0,27 р2,3=0,03 *0,01
р12=0,015 р13=0,019 ' р=0,0002
Для более детальной оценки состояния системы гемостаза мы определяли концентрацию специфических факторов свертывания, фибринолиза и маркеров эндотелиальной дисфункции (табл. 3).
Судя по данным литературы [2, 10, 21, 24, 27, 39, 40, 42], наиболее частым изменением у пациентов с ЭГ является повышение уровня РА1-1 (основного ингибитора системы фибринолиза). Повышение этого показателя выше нормы (7—44 нг/мл) было выявлено и в настоящем исследовании (см. табл. 3). У пациентов с БИК в активной стадии заболевания повышение уровня РА1-1 отмечено в 76,8%, а в ремиссии заболевания — в 63,8% случаев. Статистически значимых различий между этими двумя группами выявлено не было, но отмечено достовер-
ное увеличение уровня РА1-1 в этих двух группах по сравнению с контролем. Обнаружены положительные корреляции показателя РА1-1 с ИМТ (/-=0,33; р=0,008), ИРИ натощак (-=0,29; р=0,028 ) и уровнем ТГ (-=0,29; р=0,017), но не с уровнем кортизола, характеризующим степень тяжести гиперкортицизма.
Таким образом, нарушение метаболических параметров, имеющееся у большинства пациентов с активной стадией ЭГ и длительно сохраняющееся в ремиссии заболевания, приводит к стойкому повышению уровня РА1-1 и, следовательно, к нарушению фибринолиза и повышенному риску тромбоэмболи-ческих осложнений [27—29, 31, 36, 43, 47]. Следующий изученный нами показатель, характеризующий систему фибринолиза — 1РА. Это основной физио-
Таблица 3. Показатели факторов свертывания и фибринолиза у пациентов с БИК в активной стадии и стадии ремиссии заболевания
Показатель
1-я группа (и=78) активная стадия
2-я группа (и=41) стадия ремиссии
3-я группа (п=20) здоровые
D-димер, мкг/мл 0,31 (0,22; 0,49) 0,45 (0,22; 0,59) 0,08 (0,05; 0,11) *0,001 р12=0,41 р13=0,00001 ' р2,3= 0,00002
Эндотелии -1, пмоль/л 1,34 (0,97; 1,83) 1,75 (1,13; 2,67) 1,51 (0,87; 1,94) ' *0,31
Тромбомодулин, нг/мл 1,13 (0,78; 1,61) 1,59 (1,26; 2,08) 1,1 (0,76; 1,51) *0,04 р12=0,02 р13=0,76 Р2,3=0,04
1РА, нг/мл 1,9 (1,29; 3,7) 1,8 (1,51; 2,29) 1,5 (1,01; 1,62) *0,02 >12=0,4 р13=0,01 р2,3=0,01
РА1, нг/мл 67;5 (46,07; 89,2) 63,99 (21,12; 90,08) 39,76 (27,39; 42,79) *0,0012 р12=0,36 р1,31=,20,0007 р12,3,3=0,039
ФВ, МЕ/мл 0,86 (0,64; 1,17) 0,72 (0,54; 0,95) 0,57 (0,44; 0,74) *0,005 р1,2=0,08 р11,3,2=0,003 р2,3=0,043
VIII, % 102 (71,5; 136) 80,5 (71; 100) 98 (96; 106) *0,23
логический активатор фибринолиза в просвете сосудов [2, 10]. Мы отметили более высокий уровень 1РЛ в обеих группах пациентов с БИК по сравнению с контролем (см. табл. 3).
Тромбомодулин обеспечивает анти коагулянт -ные свойства эндотелия путем связывания тромбина [2, 10]. Более высокое значение этого показателя было отмечено в группе пациентов с ремиссией БИК. Между группами с активной стадией заболевания и контролем достоверных различий этого показателя не выявлено.
Эндотелин-1 является одним из наиболее сильных вазоконстрикторов. Считается, что повышение его концентрации в крови свидетельствует о резкой дисфункции эндотелия и может быть причиной возникновения и усугубления тяжести сердечнососудистых заболеваний [2, 6, 8, 10, 30]. Мы не отметили значимых различий этого показателя при сравнении трех исследуемых групп (см. табл. 3).
Фактор Виллебранда является одним из наиболее известных маркеров эндотелиальной дисфункции. Кроме того, этот фактор стимулирует начало тромбообразования и поэтому определяется при диагностике тромбофилии [2, 6, 10, 17, 47]. В настоящей работе возрастания уровня фактора Вилле-бранда в крови референсных значений выявлено не было, однако наблюдались значимые различия при сравнении трех исследуемых групп. У пациентов с активной стадией и ремиссией БИК уровень фактора Виллебранда был выше, чем в контроле, но обе эти группы по данному показателю не различались (см. табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о формировании эндотелиоза у пациентов в активной
стадии заболевания и сохранении его у пациентов в ремиссии.
В последние годы в ряде работ [21, 29, 31, 39, 40] отмечено повышение уровня D-димеров при ЭГ. Так как D-димеры являются продуктами разрушения фибринового тромба, повышение их концентрации в крови позволяет делать вывод о повышенном тромбообразовании [2, 10]. В настоящей работе повышение уровня D-димера выявлялось у 18,7% пациентов в активной стадии заболевания и у 33,3% у пациентов в ремиссии БИК (см. табл. 3). Уровень D-димера в обеих группах пациентов с БИК не различался, но был достоверно выше, чем в контроле. Выявлены положительные корреляционные связи уровня D-димера с уровнями ОХ (/=0,34; р=0,01), ЛПНП (/=0,40; р=0,004) и САД (/=0,28; />=0,047), но не с содержанием кортизола в крови или свободного кортизола в моче.
Выводы
1. У пациентов с активной стадией эндогенного гиперкортицизма выявляется гиперкоагуляци-онный синдром, характеризующийся повышением свертывания крови в АЧТВ-тесте в 24,4% случаев, замедлением фибринолиза, повышением концентрации фибриногена в 11,5% случаев, повышение уровня D-димера в 19,3% случаев; также имеет место эндотелиоз, являющийся дополнительным фактором тромбогенного риска (повышение уровня РА1-1 в 66,7% и фактора Виллебранда в 11,5% случаев).
2. Выявленные гемодинамические и биохимические сдвиги у пациентов в активной стадиии БИК
*
имеют тенденцию к нормализации в ремиссии заболевания. Однако при ремиссии БИК отмечен более высокий уровень фибриногена, тромбомодулина, эн-дотелина-1 и D-димера, чем в активной фазе БИК и в контроле. Эти изменения свидетельствуют не только о сохранении, но и о прогрессировании эндотелиоза, повышении склонности к тромбообразованию и увеличении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с БИК по сравнению со здоровыми лицами.
3. Обнаружены достоверные положительные корреляционные связи между уровнями кортизола крови и уровнями ОХ и ЛПНП. Не выявлено зависимости между степенью выраженности гипер-кортицизма и изученными показателями системы гемостаза и фибринолиза (параметры рутинной ко-агулограммы, уровни РА1-1, 1РЛ, тромбомодулина,
эндотелина-1, фактора Виллебранда, фактора VIII, D-димера). Полученные результаты свидетельствуют о ведущей роли метаболических нарушений, индуцируемых гиперкортицизмом в изменении коагу-ляционных параметров.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Ю.В. Хода-кова, Л.Я.Рожинская, С.Д. Арапова.
Сбор и обработка материала: Ю.В. Ходакова, А.В. Ильин, Л.Д. Чиркова.
Статистическая обработка данных: Ю.В. Хода-кова.
Написание текста: Ю.В. Ходакова.
Редактирование: Ю.В. Ходакова Л.Я. Рожин-ская, Г.А. Суханова.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С, Тодуа Т.Н., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Стероидогенез в коре надпочечников и секреция надпочечниковых андрогенов при болезни и синдроме Иценко—Кушинга. Проблемы эндокринологии 2007; 53: 1: 26—29.
2. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М—Тверь:Триада 2005; 44—49, 59—64.
3. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов — основной регулятор местного кровотока. Вестник КРСУ 2003; 7.
4. Марова Е.И., Арапова С.Д., Бельченко Л.В. Болезнь Иценко— Кушинга. Методическое пособие для врачей. М 2000.
5. Мелкумян А.Л., Морозов К.М. и др. Факторы риска системы гемостаза при заболеваниях аорты, магистральных и периферических сосудов. Методическое пособие для врачей. М 2001.
6. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., Капитонова О.А. Эндотелиаль-ная дисфункция и методы ее коррекции. Материалы Ассамблеи «Врач-Провизор-Пациент» 2003; 57.
7. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. Сборник статей. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. Н.Н. Петрищева. М 2003; 4—38.
8. Суханова Г.А. Тромбофилии как фактор развития тромбо-тических состояний. В кн.: Очерки по производственной и клинической трансфузиологии. Под ред. А.И. Воробьева. М: Ньюдиамед ;364—372.
9. Суханова Г.А., Рудакова В.Е., Васильев С.А. Профилактика тромбоэмболических осложнений у лиц среднего и пожилого возраста. Клин геронтол 2007; 4: 10—15.
10. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология системы крови. Под ред. Ю.В. Наточина. СПб: Невский диалект 2001; 191—214, 253— 269.
11. Akaza I., Yoshimoto T., Tsuchiya К., Hirata Y. Endothelial Dysfunction Associated with Hypercortisolism is Reversible in Cush-ing's Syndrome. Endocr J 2009.
12. AlessiM.C., Juhan-VagueI. Contribution of PAI-1 in cardiovascular pathology. Arch Mal Coeur Vaiss 2004; 97: 6: 673—678.
13. Ambrosi B., Sartorio A., Pizzocaro A., PassiniE., Bottasso B., Fed-erici A. Evaluation of haemostatic and fibrinolytic markers in patients with Cushing's syndrome and in patients with adrenal inci-dentaloma. Exp Clin Endocrinol Diabet 2000; 108: 4: 294—298.
14. Arnaldi G., Mancini T., Polenta B., Boscara M. Cardiovascular risk in Cushing's syndrom. Pituitary 2004; 7: 253—256.
15. BoscaroM., Sonino N., Scarda A., BarzonL., FalloF., SartoriM.T., Patrassi G.M., Girolami A. Anticoagulant prophylaxis markedly reduces thromboembolic complications in Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 8: 3662—3666.
16. Brotman D.J., Girod J.P., Garcia M.J. et al. Effects of short-term glucocorticoids on cardiovascular biomarkers. J Clin Endocrin Metab 2005; 90: 3202—3208.
17. Casonato A., Daidone V., Sartorello F., Albiger N., Romualdi C., Mantero F., Pagnan A., Scaroni C. Polymorphisms in von Willebrand factor gene promoter influence the glucocorticoid-induced increase in von Willebrand factor: the lesson learned from Cushing syndrome. Br J Haematol 2008; 140: 2: 230—235.
18. Colao A., Pivonello R., Spiezia S., Faggiano A., Ferone D., Filippella M., Marzullo P., Cerbone G., SicilianiM., Lombardi G. Persistence of increased cardiovascular risk in patients with Cushing's disease after five years of successful cure. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 8: 2664—2672.
19. Dover A.R., Hadoke P. W., Walker B.R., Newby D.E. Acute effects of glucocorticoids on endothelial fibrinolytic and vasodilator function in humans. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 50: 3: 321—326.
20. Erbil Y., Ademoglu E., Ozbey N., Barbaras U., Yanik B.T., Sal-maslioglu A., Bozbora A., Ozarmagan S. Evaluation of the cardiovascular risk in patients with subclinical Cushing syndrome before and after surgery. World J Surg 2006; 30: 9: 1665—1667.
21. Erem C., Nuhoglu I., Yilmaz M., Kocak M., Demirel A., Ucuncu O., Onder Ersoz H. Blood coagulation and fibrinolysis in patients with Cushing's syndrome: increased plasminogen activator inhibi-tor-1, decreased tissue factor pathway inhibitor, and unchanged thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor levels. J Endocrinol Invest 2009; 32: 2: 169—174.
22. Extabe J., Vazquez J.A. Morbidity and mortality in Cushing's disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 40: 479—484.
23. Faggiano A., Pivonello R., Spiezia S., De Martino M.C., Filippella M., Di Somma C., Lombardi G., Colao A. Cardiovascular risk factors and common carotid artery caliber and stiffness in patients with Cushing's disease during active disease and 1 year after disease remission. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 6: 2527—2533.
24. Fatti L.M., Bottasso B., Invitti C., Coppola R., Cavagnini F., Man-nucci P.M. Markers of activation of coagulation and fibrinolysis in
patients with Cushing's syndrome. J Endocrinol Invest 2000; 23: 3: 145—150.
25. Jacoby R.C., Owings J.T, Ortega T. et al. Biochemical basis for hy-percoagulable state seen in Cushing syndrome; discussion 1006— 1007. Arch Surg 2001; 136: 9: 1003—1006.
26. Jezkova J., Marek J., Prazny M., Krsek M., Malickova K., Rosicka M., Jarkovska Z., Pecen L. Effect of hypercortisolism on development of atherosclerotic changes in blood vessels. Vnitr Lek 2003; 49: 8: 656—667.
27. Johansson L., Jansson J.H., Boman K., Nilsson T.K., Stegmayr B., Hallmans G. Tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor-1, and tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex as risk factors for the development of a first stroke. Stroke 2000; 31: 1: 26—32.
28. Juhan-Vague I., Morange P., Alessi C.M. Fibrinolytic function and coronary risk. Curr Cardiol Rep 1999; 1: 2: 119—124.
29. Kastelan D., Dusek T., Kraljevic I., Polasek O., Giljevic Z., Solak M., Salek S.Z., Jelcic J., Aganovic I., Korsic M. Hypercoagulability in Cushing's syndrome: the role of specific haemostatic and fibrinolytic markers. Endocrine 2009; 36: l: 70—74.
30. Kirilov G., Tomova A., Dakovska L., Kumanov P., Shinkov A., Al-exandrov A.S. Elevated plasma endothelin as an additional cardiovascular risk factor in patients with Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol 2003; 149: 6: 549—553.
31. Kristo C., Ueland T., Godang K., Aukrust P., Bollerslev J. Biochemical markers for cardiovascular risk following treatment in endogenous Cushing's syndrome. J Endocrinol Invest 2008; 31: 5: 400—405.
32. La Brocca A., Terzolo M., Pia A., Paccotti P., De Giulli P., Angeli A. Reccurent thromboembolism as a hallmark of Cushing's syndrome. J Endocrinol Invest 1997; 20: 4: 211—214.
33. Lindholm J., Juul S. et al. Incidence and late prognosis of Cushing's syndrome: a population-based study. J Clin Endocrinol Me-tab 2001; 86: 1: 117—123.
34. Mancini T., Kola B., Mantero F., Boscaro M., Arnaldi G. High cardiovascular risk in patients with Cushing's syndrome according to 1999 WHO/ISH guidelines. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61: 6: 768—777.
35. Manetti L., Bogazzi F., Giovannetti C., Raffaelli V., Genovesi M., Pellegrini G., Ruocco L., Iannelli A., Martino E. Changes in coagulation indexes and occurrence of venous thromboembolism in patients with Cushing's syndrome:' results from a prospective study before and after surgery. Department of Endocrinology, University of Pisa, Ospedale Cisanello. Eur J Endocrinol 2010; 163: 5: 783—791.
36. Patrassi G.M., Sartori M.T., Viero M.L., Scarano L., Boscaro M., Girolami A. The fibrinolytic potential in patients with Cushing's disease: a clue to their hypercoagulable state. Blood Coagul Fi-brinolysis 1992; 3: 6: 789—793.
37. Pivonello R., De Martino M.C., De Leo M., Tauchmanova L., Fag-giano A., Lombardi G., Colao A. Cushing's syndrome: aftermath of the cure. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007; 51: 8: 1381—1391.
38. Prazny M., Jezkova J., Horova E., Lazarova V., Nana V., Kvasnicka J., Pecen L., Marek J., Skrha J., Krsek M. Impaired microvascular reactivity and endothelial function in patients with Cushing's syndrome: influence of arterial hypertension. Physiol Res 2008; 57: l: 13—22.
39. Trementino L., Arnaldi G., Appolloni G., Daidone V., Scaroni C., Casonato A., Boscaro M. Coagulopathy in Cushing's Syndrome. Neuroendocrinology 2010; 92: Suppl 1: 55—59.
40. Van Zaane B., Nur E., Squizzato A., Dekkers O.M., Twickler M.T., Fliers E., Gerdes V.E., Biiller H.R., Brandjes D.P. Hypercoagulable state in Cushing's syndrome: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 8: 2743—2750.
41. Verhamme P., Hoylaerts M.F The pivotal role of the endothelium in haemostasis and thrombosis. Acta Clin Belg 2006; 61: 5: 213— 219.
42. Vaughan D.E. PAI-1 and atherothrombosis. J Thromb Haemost 2005; 3: 8: 1879—1883.
43. Wang T.J., Gona P., Larson M.G., Toiler G.H., Levy D., Newton-Cheh C., Jacques P.F., Rifai N., Selhub J., Robins S.J., Benjamin E.J., D'Agostino R.B., Vasan R.S. Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death. N Engl J Med 2006; 355: 25: 2631—2639.
44. Weisel J.W. Fibrinogen and fibrin. Adv Protein Chem 2005; 70: 247—299.
45. Whitworth J.A., Williamson P.M., Mangos G., Kelly J.J. Cardiovascular consequences of cortisol excess. Vasc Health Risk Manag 2005; 1: 4: 291—299.
46. Whitworth J.A., Mangos G.J., Kelly J.J. Cushing, cortisol, and cardiovascular disease. Hypertension 2000; 36: 912—916.
47. Wiman B., Andersson T., Hallqvist J., Reuterwall C., Ahlbom A., deFaire U. Plasma levels of tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex and von Willebrand factor are significant risk markers for recurrent myocardial infarction in the Stockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP) study. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 8: 2019—2023.
48. Yang C.Y., Chou C.W., Lin M.B., Wang L.W., Chen S.Y., Cheng H.M. Reccurent pulmonary embolism in an with Cushing's syndrome, adrenocortical adenoma, pheochromocytoma and prostate adenocarcinoma. J Clin Med Ass 2004; 67: 7: 360—365.
49. YoungeP.A., WilesP.G., ShmidtD. Cushing's syndrome: still a potential killing disease. J R Soc Med 1995; 88: 174—175.
50. Zacharieva S., Atanassova I., Nachev E., Orbetzova M., Kirilov G., Kalinov K., Shigarminova R. Markers of vascular function in hypertension due to Cushing's syndrome. Horm Metab Res 2005; 37: l: 36—39.
