CC BY
78
о ■ P ( ® Нейроэндокринология
imm /Neuroendocrinology/
International journal of endocrinology
УДК 616.432-225.35:612.413.65-253.12 УРМАНОВА Ю.М., САИДНАЗИРХАНОВА М.С.
Ташкентский педиатрический медицинский институт, г. Ташкент, Республика Узбекистан Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии Республики Узбекистан, г. Ташкент, Республика Узбекистан
НАРУШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ СОМАТОТРОПНОГО ГОРМОНА У ЖЕНЩИН С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
В СРАВНЕНИИ С БОЛЬНЫМИ С НЕАКТИВНЫМИ АДЕНОМАМИ ГИПОФИЗА
Резюме. Цель исследования — изучить нарушение секреции гормона роста у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) в сравнении с больными с неактивными аденомами гипофиза (НАГ). Под амбулаторным наблюдением в период с сентября 2015 по март 2016 года было обследовано 15 взрослых пациенток фертильного возраста с СПКЯ и 15 — с НАГ. Средний возраст больных составил 25,5 и 28,9 года соответственно. Давность заболевания колебалась в пределах от 7 месяцев до 9 лет. Было установлено, что в обеих группах наблюдались нейроэндокринные нарушения, свойственные каждой из патологий. Так, в первой группе пациенток с СПКЯ наиболее часто встречались такие нарушения, как ожирение, стрии, акантоз, акне, гиперандрогения, гиперполименорея, а во второй — вторичная аменорея, гиперпролактинемия, пангипопитуитаризм. В обеих группах наблюдалась ановуляция, а также снижение секреции соматотропного гормона (СТГ), инсулинопо-добного фактора роста-1 (ИФР-1). Кроме того, в группе пациенток с НАГ были выявлены наиболее достоверно сниженные базальные уровни тропных гормонов гипофиза — СТГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на фоне гиперпролактинемии и нормальных значений ИФР-1, в то время как у пациенток с СПКЯ отмечалось снижение СТГ, ЛГ, ФСГ на фоне гиперандрогении и снижения ИФР-1. Таким образом, установлено, что в группе больных с СПКЯ было выявлено наиболее достоверное снижение базальных уровней ИФР-1, в то время как дефицит СТГ встречался реже. У пациенток с НАГ имел место пангипопитуитаризм, а именно — сочетанный дефицит СТГ, ЛГ, ФСГ, тиреотропного гормона, в то время как дефицит ИФР-1 встречался реже. Выявленные в нашем исследовании нарушения секреции СТГ и ИФР-1 подтверждают данные литературы о том, что у пациенток с СПКЯ имеет место снижение уровней СТГ и ИФР-1 на фоне гиперин-сулинемии и гиперандрогении.
Ключевые слова: соматотропный гормон, синдром поликистозных яичников, неактивные аденомы гипофиза.
Введение
Последние литературные данные подтверждают, что взрослые больные с дефицитом гормона роста (ДГР) имеют высокий кардиоваскулярный риск [7]. У таких пациентов наблюдается высокий уровень дислипидемии, повышение индекса массы тела (ИМТ) и нарушение композиции тела (увеличение жировой массы и уменьшение нежировой массы тела по сравнению со здоровыми взрослыми, а также уменьшение мышечной массы). Эти нарушения обусловливают высокий риск смертности от сердечно-сосудистой патологии у пациентов с гипопи-туитаризмом. В различных группах больных с ДГР
(идиопатический ДГР, краниофарингиома, после лучевой терапии и др.) эффективна терапия гормоном роста [4].
При этом недостаточно изучено влияние соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в ановуляции при синдроме
Адрес для переписки с авторами: Урманова Юлдуз Махкамовна E-mail: [email protected]
© Урманова Ю.М., Саидназирханова М.С., 2016 © «Международный эндокринологический журнал», 2016 © Заславский А.Ю., 2016
поликистозных яичников (СПКЯ) и при неактивных аденомах гипофиза (НАГ) [5, 6]. СПКЯ является одной из наиболее частых форм эндокринопа-тий, встречается у 5—10 % женщин репродуктивного возраста и составляет до 90 % всех форм гиперан-дрогении [1, 3]. При СПКЯ наблюдаются нарушения функции яичников (отсутствие или нерегулярность овуляции, повышенная секреция андрогенов и эстрогенов), поджелудочной железы (гиперсекреция инсулина), коры надпочечников (гиперсекреция надпочечниковых андрогенов), гипоталамуса и гипофиза [4].
Неактивные аденомы гипофиза представляют собой опухоли, протекающие без клинических проявлений гиперсекреции гипофизарных гормонов. В настоящее время развитие как НАГ, так и других аденом гипофиза связывается с монокло-нальными соматическими мутациями. В качестве факторов инициации клеточной трансформации предполагается влияние гормонов гипоталамуса и нейротрансмиттеров. Многие НАГ могут продуцировать гликопротеиновые гормоны (гонадотропи-ны, а-субъединицу гликопротеиновых гормонов), которые выявляются при иммуногистохимическом исследовании удаленной опухоли. Характер роста НАГ варьирует от весьма медленного (на стадии микроаденомы) вплоть до бурного, с быстрым про-грессированием гипофизарной недостаточности и неврологической симптоматикой. Как известно, по мере роста НАГ происходит поэтапное выпадение тропной функции гипофиза.
Объединение этих отличающихся по этиологии процессов (СПКЯ и НАГ) продиктовано тем, что они вызывают сходные клинические проявления и синдромы, такие как метаболический синдром, гипопитуитаризм, ановуляция, бесплодие и др. Известно, что инсулин и ИФР-1 усиливают стероидоге-нез в белочной оболочке и действуют синергически с гонадотропинами. Назначение гормона роста усиливает гонадотропный эффект на развитие фолликулов. Предполагается, что гормон роста может иметь и непосредственный эффект, а не только опосредованный через ИФР-1. Назначение гормона роста сопровождается повышением продукции эстрадиола гранулезными клетками. Поэтому целесообразным является назначение гормона роста в дополнение к гонадотропинам при стимулирующей овуляцию терапии. Все вышеуказанное послужило причиной для проведения настоящего исследования.
Цель исследования: изучить нарушение секреции гормона роста у женщин с СПКЯ в сравнении с больными с НАГ.
Материал и методы исследования
Под нашим наблюдением в лаборатории ней-роэндокринологии РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз амбулаторно в период с сентября 2015 по март 2016 года было обследовано 15 взрослых пациенток фертильного возраста с СПКЯ и 15 — с НАГ.
Таблица 1. Распределение больных по возрасту
Возраст, лет Число женщин
I группа (СПКЯ), n = 15 II группа (НАГ), n = 15
16-29 13 12
30-44 2 3
45 и старше - -
Всего 15 15
Средний возраст больных составил 25,5 и 28,9 года соответственно. Давность заболевания колебалась в пределах от 7 месяцев до 9 лет. Всем больным выполнялся комплекс исследований, включавший общеклинические (общий анализ крови и мочи), биохимические (глюкоза крови, тест толерантности к глюкозе), гормональные (СТГ, тиреотропный гормон (ТТГ), ИФР-1, лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин, кортизол, тестостерон, эстрадиол, прогестерон, свободный тестостерон, дегидроэпиан-дростендион, 17-оксипрогестерон, антимюллеров гормон, инсулин на 14-й день цикла), ультразвуковое исследование (УЗИ) матки и яичников (трансабдоминально и трансвагинально) на 14-й день цикла с фолликулометрией в динамике, а также магнитно-резонансная томография (МРТ) турецкого седла и анкетирование пациентов.
Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и Statis-tica 6. Достоверность различий количественных показателей (n > 12) определялась по методу Вилкок-сона для несвязанных диапазонов, для определения достоверности малых выборок (n < 12) использовался непараметрический критерий рандомизации компонент Фишера для независимых выборок, для качественных значений — точный критерий Фишера — Ирвина. Различия между группами считали статистически значимыми при р < 0,05. Вычислялись средние значения (М), стандартные отклонения средних (m). Достоверность различий в уровне между группами оценивалась по величине доверительного интервала и критерия Стьюдента (р). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты исследования
В табл. 1 приведено распределение больных по возрасту. Распределение больных второй группы по топографо-анатомической классификации стороны роста аденомы гипофиза показало, что наиболее часто наблюдались аденомы гипофиза с тотальным вариантом роста — 15 случаев (100 %), при этом у всех пациенток были выявлены макроаденомы гипофиза размером от 3 до 4 см.
В табл. 2 приведена частота различных нейроэн-докринных нарушений по группам.
Таблица 2. Частота различных нейроэндокринных нарушений по группам, п (%)
Нейроэндокринные нарушения Число женщин
I группа (СПКЯ), П = 15 II группа (НАГ), п = 15
Вторичная аменорея 1 (12,1) 6 (40)
Гиперполименорея 5 (33,3) -
Ожирение 6 (40,0) 2 (13,3)
Стрии 3 (20,0) -
Гирсутизм 12 (80,0) -
Акантоз 7 (52,1) -
Акне 14 (93,3) -
Гиперандрогения 12 (80,0) -
Гиперпролактинемия 4 (26,6) 15 (100)
Ановуляция 15 (100) 15 (100)
Пангипопитуитаризм - 15 (100)
Дефицит СТГ 3 (20,0) 15 (100)
Дефицит ИФР-1 15 (100) 6 (40)
Как видно из табл. 2, в обеих группах наблюдались нейроэндокринные нарушения, свойственные каждой из патологий. Так, в первой группе пациенток с СПКЯ наиболее часто встречались такие нарушения, как ожирение, стрии, акантоз, акне, гиперандрогения, гиперполименорея, а во второй — вторичная аменорея, гиперпролактинемия, пангипопитуитаризм. В обеих группах наблюдалась ановуляция, а также снижение секреции СТГ, ИФР-1.
Для более углубленного анализа нами были выполнены статистические исследования средних значений базальных уровней гормонов плазмы крови (на 14-й день цикла), что представлено в табл. 3 и 4.
Нейровизуализация гипофиза у пациенток с СПКЯ выявила во многих случаях гиперплазию
гипофиза у 8 из 15 (53,3 %), что можно объяснить яичниковой недостаточностью.
Обсуждение результатов
Среди основных факторов риска ДГР и снижения ИФР-1 у взрослых исследователи рассматривают ожирение и абдоминальное ожирение [5]. В свою очередь, это служит основной причиной кардиова-скулярной патологии, дислипидемии, остеопении и нарушения композиции тела.
Клинические симптомы ДГР до сих пор изучаются различными исследователями, большинство из которых используют в диагностике вопросник ДГР и динамику липидного спектра [7]. На основании анализа 13 167 взрослых из 6 стран Европы и США с ДГР опубликованы данные о ведущих
Таблица 3. Средние значения базальных уровней гормонов плазмы крови (на 14-й день цикла)
в первой группе
Гормоны Среднее значение P Контроль Норма
ЛГ, мМЕ/л 4,6 ± 0,4 < 0,05 29,3 ± 2,1 > 20
ФСГ, мМЕ/л 2,1 ± 0,3 < 0,05 28,2 ± 4,3 > 20
Пролактин, нг/мл 7,8 ± 0,3 > 0,05 5,3 ± 0,5 5,7
Свободный тестостерон, нг/мл 3,25 ± 0,30 < 0,05 0,20 ± 0,05 0,2-1,0
Адренокортикотропный гормон, пг/мл 42,5 ± 3,5 > 0,05 44,3 ± 9,3 До 50
ИФР-1, нг/мл 23,6 ± 7,4 < 0,01 564,1 ± 23,1 134-836
СТГ, нг/мл 1,8 ± 0,2 < 0,05 3,1 ± 0,4 2-5
Свободный тироксин, нмоль/л 122,6 ± 10,1 > 0,05 112,9 ± 13,6 60-160
Кортизол, нмоль/л 643,3 ± 12,6 > 0,05 673,9 ± 24,6 Утром 260-720
Примечание: Р — достоверность различий по сравнению с контролем.
Таблица 4. Средние значения базальных уровней гормонов плазмы крови (на 14-й день цикла)
во второй группе
Гормоны Среднее значение Р Контроль Норма
ЛГ, мМЕ/л 1,6 ± 0,2 < 0,01 29,3 ± 2,1 > 20
ФСГ, мМЕ/л 1,5 ± 0,5 < 0,05 28,2 ± 4,3 > 20
Пролактин, нг/мл 17,3 ± 0,6 < 0,05 5,3 ± 0,5 5,7
Свободный тестостерон, нг/мл 0,36 ± 0,60 > 0,05 0,20 ± 0,05 0,2-1,0
Адренокортикотропный гормон, нг/мл 31,7 ± 4,8 > 0,05 44,3 ± 9,3 До 50
ИФР-1, нг/мл 417,9 ± 17,9 > 0,05 564,1 ± 23,1 134-836
СТГ, нг/мл 0,80 ± 0,01 < 0,05 3,1 ± 0,4 2-5
Свободный тироксин, нмоль/л 45,8 ± 6,2 < 0,05 112,9 ± 13,6 60-160
Кортизол, нмоль/л 431,5 ± 27,3 > 0,05 673,9 ± 24,6 Утром 260-720
Примечание: Р — достоверность различий по сравнению с контролем.
признаках ДГР: ИМТ и классических симптомах метаболического синдрома [4]. Исследователи подчеркивают, что с каждой декадой жизни секреция эндогенного СТГ уменьшается на 14 %.
Известно, что регуляция секреции СТГ зависит от ряда как эндогенных, так и экзогенных факторов (социально-бытовые условия обитания, стрессы, питание, лекарственные препараты и др.). Большинство исследователей полагают, что раннее начало терапии больных с СПКЯ может способствовать сохранению фертильного потенциала, профилактике гипер- и неопластических процессов эндометрия, а также поздних осложнений синдрома, таких как сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет. Проведение стимуляционных тестов на СТГ с леводопой у больных с СПКЯ выявило достоверное снижение как базальных, так и стимулированных значений СТГ и ИФР-1 [5]. Авторы предполагают ведущую роль дефекта центральной допаминерги-ческой регуляции в ановуляции у женщин с СПКЯ. Есть данные об использовании гормона роста в лечении ановуляции у пациенток с СПКЯ [2, 7].
Как видно из полученных нами результатов, в группе пациенток с НАГ наблюдались наиболее достоверно сниженные базальные уровни тропных гормонов гипофиза (СТГ, ЛГ, ФСГ) на фоне гиперпролактине-мии и нормальных значений ИФР-1, в то время как у пациенток с СПКЯ отмечалось снижение СТГ, ЛГ, ФСГ на фоне гиперандрогении и снижения ИФР-1.
Выявленные в нашем исследовании нарушения секреции СТГ и ИФР-1 подтверждают данные литературы о том, что у пациенток с СПКЯ имеет место снижение уровней СТГ и ИФР-1 на фоне гиперин-сулинемии и гиперандрогении, что требует дальнейшего исследования.
Выводы
1. В группе больных с синдромом поликистоза яичников выявлено наиболее достоверное снижение базальных уровней инсулиноподобного фактора роста-1. При этом дефицит соматотропного гормона встречался реже.
2. У пациенток с неактивными аденомами гипофиза наблюдался пангипопитуитаризм (сочетанный дефицит СТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ). При этом дефицит ин-сулиноподобного фактора роста-1 встречался реже.
Список литературы
1. Исмаилов С.И., Халимова З.Ю., Урманова Ю.Ми др. Современные аспекты патогенеза, клиники, диагностики и прогнозирования неактивных аденом гипофиза // Журнал теоретической и клинической медицины. — 2012. — № 6. — С. 126-132.
2. Халимова З.Ю., Холова Д.Ш., Урманова Ю.М. и др. Особенности клинического течения и диагностика больных с семейным анамнезом неактивных аденом гипофиза// Международный эндокринологический журнал. — 2013. — № 4(52). — С. 28-36.
3. Azziz R. Diagnosis of polycystic ovarian syndrome: The Rotterdam criteria are premature // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2011. — Vol. 91(3). — P. 781-785. — Doi: 10.1210/jc.2005-2153. — PMID16418211.
4. Assessment of cardiovascular risk in patients with growth hormone deficiency following transsphenoidal surgery for nonsecreting pituitary adenomas. — http://clinicaltrials. gov/show/NCT00646308. Study ID Number: AAAB9681. ClinicalTrials.gov
5. Cury M.L., Fernandes J.C, Machado H.R. Non-functioningpituitary adenomas: clinical feature, laboratorialand imaging assessment, therapeutic management and outcome // Bras. Endocrinol. Metabol. — 2009. — Vol. 53(1). — P. 31-39.
6. Hart R., Hickey M., Franks S. Definitions, prevalence and symptoms of polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome // Best Practice, Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. — 2011. — Vol. 18(5). — P. 671-683. — Doi:10.1016/j.bpobgyn.2004.05.001. — PMID15380140.
7. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH-deficiency 11: a statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology, Japan Endocrine Society, and Endocrine Society of Australia // European Journal of Endocrinology. — 2007. — Vol. 157. — P. 695-700.
Получено 28.03.16 ■
Урманова Ю.М., Садназирханова М.С.
Ташкентський педатричний медичний ¡нститут, м. Ташкент, Республика Узбекистан
Республ'канський спецалзований науково-практичний медичний центр ендокринологИРеспублики Узбекистан, м. Ташкент, Республика Узбекистан
ПОРУШЕННЯ СЕКРЕЦП СОМАТОТРОПНОГО ГОРМОНА У ЖШОК iЗ СИНДРОМОМ ПОЛКЮТОЗНИХ ЯСЧНИЮВ ПОРiВНЯНО З ХВОРИМИ НА НЕАКТИВЫ АДЕНОМИ ГiПОФiЗА
Резюме. Мета до^дження — вивчити порушення секрецй гормона росту у жшок 1з синдромом полЫстозних яечниюв (СПКЯ) поргвияно з хворими на неактивт аденоми гшофта (НАГ). Пщ амбулаторним спостережеииям у пер1од з вересня 2015 до берез-ня 2016 року перебувало 15 дорослих пащенток фертильного вжу 1з СПКЯ 1 15 — з НАГ. Середий вж хворих становив 25,5 1 28,9 року вщповщно. Трива^1сть захворювання перебувала в межах вщ 7 м1сяц1в до 9 роюв. Встановлено, що в обох групах спостертали-ся иейроеиIдокриииi порушеиия, притамаииi кожий з патологш. Так, у першш груп1 пац1енток 1з СПКЯ найчастше траплялися ожиршня, стрп, акантоз, акне, гшерандрогены, гшерполшено-рея, а у другш — вториииа аменорея, гшерпролакгинемы, панп-поттуиаризм. В обох групах спостерпалася аиовуляцiя, а також зниження секрецп соматотропиого гормоиа (СТГ), шсулшопо-д1биого фактора росту-1 (1ФР-1). Кр1м того, у груп1 пац1енток
з НАГ були виявлен1 в1рог!дно знижет базальт р1вн1 тропних гормошв гшофта — СТГ, люте'Мзуючого гормона (ЛГ), фоль кулостимулюючого гормона (ФСГ) на тл1 гшерпролактинемп 1 нормальних значень 1ФР-1. У пац1енток 1з СПКЯ вщзначалося зниження СТГ, ЛГ, ФСГ на тл1 гшерандрогенп 1 зниження 1ФР-1. Отже, у груп1 хворих на СПКЯ було виявлено в1ропдне зниження базальних ргвнгв 1ФР-1, а дефщит СТГ спостертався рщше. У пац1енток з НАГ вщзначався пангтоттутаризм, а саме — по-едианий дефщит СТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, а дефщит 1ФР-1 траплявся рщше. Виявлен1 в нашому дослщженш порушення секрецп СТГ та 1ФР-1 шдтверджують дан1 л1тератури про те, що у пашенток 1з СПКЯ спостертаеться зниження ргвнгв СТГ та 1ФР-1 на тл1 гшершсулшемп 1 гшерандрогенп.
Ключовi слова: соматотропний гормон, синдром полтстоз-них яечник1в, неактивш аденоми г1поф1за.
Urmanova Yu.M., Saidnazirkhanova M.S.
Tashkent Pediatric Medical Institute, Tashkent, Uzbekistan
Republican Specialized Scientific and Practical Medical Centre of Endocrinology of the Republic of Uzbekistan, Tashkent, Uzbekistan
THE DISORDERS OF GROWTH HORMONE SECRETION IN WOMEN WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME COMPARED TO PATIENTS WITH THE NON-FUNCTIONAL PITUITARY ADENOMAS
Summary. Objective of the study — to investigate the disorders of growth hormone (GH) secretion in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) compared to patients with non-functional pituitary adenomas (NFPA). Under our supervision during period from September 2015 to March 2016, there were 15 female outpatients of child-bearing age with PCOS and 15 — with NFPA. Average age of patients was 25.5 and 28.9 years, respectively. The duration of disease ranged from 7 months to 9 years. It was found that in both groups, there were neuroendocrine disorders typical for each pathology. So, in the first group ofpatients with PCOS, the following violations were most often: obesity, striae, acanthosis, acne, hyperandrogenemia, hyperpolyme-norrhea, and in the second one — secondary amenorrhea, hyperpro-lactinemia, panhypopituitarism. In both groups, there was anovula-tion, as well as decline ofGH and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) secretion. In addition, patients with NFPA had significantly decreased
basal levels of tropic hormones — GH, luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) on the background of hyperpro-lactinemia and normal values of IGF-1, while in patients with PCOS, the levels of GH, LH, FSH were reduced on the background ofhyper-androgenemia and IGF-1 decline. Thus, it was found that in the group of patients with PCOS, there was the most significant reduction of basal IGF-1 levels, whereas GH deficiency was less frequent. Patients with NFPA had panhypopituitarism, namely combined deficiency of GH, LH, FSH, thyroid stimulating hormone, while IGF-1 deficiency was less frequent. Disorders of GH and IGF-1 secretion identified in our study confirm the literature data that patients with PCOS have a reduction in the levels of GH and IGF-1 on the background of hyper-insulinemia and hyperandrogenaemia.
Key words: growth hormone, polycystic ovary syndrome, nonfunctional pituitary adenomas.
