CC BY
44
М. А. Тюрина (асп.)1, Е. И. Мельницкая (инж.)1,
И. М. Рахимова (инж.)1, М. К. Вовденко (студ.)1, С. А. Кирлан (д.х.н., зав. лаб.)2
Направления комплексного моделирования фунгицидных свойств ароматических и гетероциклических соединений
1 Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра физики 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431737, e-mail: [email protected] 2Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством АН РБ 450029, г. Уфа, ул. Ульяновых, 65; тел. (347) 2433614, e-mail: [email protected]
M. A. Tyurina1, E. I. Melnitskaya1,
I. М. Rakhimova1, M. K. Vovdenko1, S. A. Kirlan2
Areas of complex modeling of fungicidal properties of aromatic and heterocyclic compounds
1 Ufa State Petroleum Technological University
1, Kosmonavtov Str, 450062 Ufa, Russia; ph. (347) 2431878, e-mail: [email protected] 2The Scientific-research technological Institute of herbicides and plant growth regulators with the CES Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan 65, Ulyanovyih Str, 450029, Ufa, Russia; ph. (347) 2433614, e-mail: [email protected]
На основе методов теории распознавания образов с применением компьютерной системы БЛКО-21 определены направления молекулярной модификации с целью получения фунгицидноактивных ароматических и гетероциклических соединений. Сформированы расчетные гипотетические эталоны фунгицидной активности и токсичности. Определены количественные критерии структурного сходства исследуемых соединений с рассчитанными эталонами активности. Выявлены базовые молекулы, используемые для модификации и функциональные элементы строения, наиболее благоприятные для модификации в рамках фунгицидной активности.
Ключевые слова: активность; гипотетический эталон; информативность; молекулярная модификация; теория распознавания образов; токсичность; химическое соединение; фунгициды; функциональная группа.
Существует определенная проблема применения фунгицидов: необходимость использования их для повышения урожайности, улучшения состояния организма человека, но проявление негативного влияния на живые организмы и окружающую среду. Например, последние исследования выявили непосредственное влияние различных видов грибов на
Based on methods of the theory of pattern recognition with the use of a computer system SARD-21 identified areas of molecular modifications in order to obtain fungistatic activity of aromatic and heterocyclic compounds. Calculated hypothetical reference fungicidal activity and toxicity is formed. Quantitative criteria for structural similarity of the compounds with calculated standards activity is determined. The basic molecules used to modify the structure and functional elements, the most favorable for the modification in the fungicidal activity are identified.
Key words: activity; hypothetical reference; information; fungicides; molecular modification; the theory of pattern recognition; the functional group; toxicity.
возникновение аллергических заболеваний, включая бронхиальную астму 1. В то же время, установлено, что применение фунгицидов может приводить к патологическим изменениям биохимических процессов (например, изменение цитоплазматического уровня кальция) не только в клетках растения, но и физиологических процессов в организмах животных и 2
человека 2.
Дата поступления 11.05.13
В настоящее время в отраслях химии, связанных с синтезом фунгицидноактивных соединений, важной задачей является доэкспе-риментальная оценка наличия активных и токсичных свойств. Перспективным направлением является разработка новых фунгицидных препаратов на основе известных действующих веществ с учетом токсичности и возможной совместимости пестицидных свойств с разными механизмами действия. Это возможно на основе теоретических исследований, основанных на изучении закономерностей влияния структурных параметров соединений на фунгицидную активность с учетом пестицидных и токсичных свойств 3,4.
Результаты и их обсуждение
На основе ряда из 311 структур с применением теории распознавания образов в рамках компьютерной системы БЛКВ-21 проведено исследование с целью поиска направлений моделирования новых фунгицидноактивных ароматических и гетероциклических соединений с комплексом пестицидных и токсичных свойств 5-7. Исследуемый ряд включает раз-
личные производные ароматических и гетероциклических соединений: азолы, оксазолы, изоксазолы, изохинолины, триазины, диази-ны, триазолы, бензимидазолы, сульфонилмо-чевины, тиомочевины, сульфокислоты, аминокислоты, амиды кислот. При исследовании реализованы следующие этапы: выбор базовых молекул для модификации, основанный на анализе структурного сходства исследуемых соединений с расчетными эталонами активности; определение структурных элементов молекул, наиболее благоприятных для замены с точки зрения активности и токсичности; определение оптимальных фрагментов для моделирования новых соединений. Эталонная структура в рамках фунгицидных и токсичных свойств является гипотетической и представлена координатами в многомерном пространстве соответствующих решающих наборов признаков (рис. 1).
При выявлении базовых соединений, используемых для модификации, определены количественные критерии их структурного сходства с рассчитанным гипотетическим структурным эталоном фунгицидной активности. Критерии основаны на вычислении расстояний
Рис. 1. Структурный эталон активности (ЭА) с комплексом фунгицидных и токсичных свойств, где ФА —
признаки решающего набора для фунгицидных соединений, Т — признаки решающего набора для малотоксичных соединений.
Рис. 2. Приоритет модификации структурных фрагментов фунгицидных соединений, где коды циклов PH (102) ; 4-РН (143); 2,4-РН (121); 2,3-РН (192); 3- PH (187); пиперидин (160).
всех исследуемых соединении до эталона в пространстве признаков решающего набора на основе евклидовоИ метрики. Наиболее перспективными являются структуры, максимально приближенные к эталону класса активных и одновременно удаленные от эталона неактивных. Базовые структуры используются для моделирования потенциально активных соединении путем замены отдельных структурных элементов фрагментами, наиболее характерными для активных структур.
В результате анализа исследуемого структурного ряда выявлено, что для фунгицидноактивных соединении наиболее предпочтительны к замене такие ациклические фрагменты, как, например, этиленовая, метильная, изоцианидная, карбонильная группы (рис. 2). Среди циклических фрагментов к модификации предлагаются замещенныи фенил, цикл пиперидина (рис. 2).
В результате исследования определены базовые структуры, которые имеют максимальное сходство с гипотетическим расчетным эталоном фунгициднои активности и принадлежат к перспективным химическим классам (соединения 1-6, табл. 1). Среди них производные триазола (соединение 1), производные морфолина (3), производные окситииндиокси-да (Б4), производные бензимидазола (5), про-
изводные фурана (6). В табл. 1 представлены результаты структурного анализа базовых структур: химические фрагменты, приоритетные к замене по двум видам свойств (фунгицидной активности и токсичности). Например, базовая структура (1) имеет первый расчетный ранг в рамках фунгицидной активности и является приоритетной для модификации, в рамках токсичных свойств она относится к классу умереннотоксичных соединений (табл. 1). Приоритет замены фрагментов в базовых структурах определен на основе критериев теории игр: учет максимальной информативности из всех максимальных, достигаемых при усложнении фрагментов, и минимальной из минимальных.
При проведении модификации по целевой активности необходимо учитывать влияние образуемых подструктур на комплекс свойств. Например, на основе структур Ципендазола (5) и Бенодила (6), принадлежащих к разным химическим классам, возможен поиск направлений моделирования соединений с различными механизмами фунгицидного действия. При этом следует учитывать токсичное влияние некоторых фрагментов: сочетание метильных и окса- групп фуранового цикла структуры 6. При моделировании важно не нагружать новые структуры активными, но потенциально более токсичными химическими фрагментами.
Анализ основных базовых структур с учетом токсичности
СН=СН СН3 8. / 2. \ 1 /^^СН Б—С 2. С— 8і-СН2-К/ | 3\Х Н 5. 1 6 7> -К СН—СН СН" 8. 2 нсЛсн 2. 2. Н2С\с^.СН 2. С 2. Б 3. 1: ЛД5о=647-1100 мг/кг -СНз(1*/9**); (>0=0<)-Р (2,3/3); (-СН2іієН-М< (6/1,2) Н 1 Н2С—0—ср2-сб2 СН СН 2 4. 3. 1. 1. / 9\ 1 СН сі-с 2 7С-сн-сн2-к;Т ^ 6. СН-СН 6. 8. 1 . к \ ' 10. 2 С1 ,о*СН 6. 2: ЛД50 =1150 мг/кг (-СР2)-СНР2 (1/14); (>СН<)-(>С=С<)-(>С=С<) (2/9); (-О-)-СН2ііє1- (3/4)
СН^СН2 о7 /5. 4. V 9. II7. 2о К-СН-КН-С—Н Сн^сн24. СС1 8. 5 4 13 5. 4. 6. 3: ЛД5о =900 мг/кг >ЫН(1/10); (-0-)-СН2- (2/4); (>СН<)-цикл морфолина (3/7); (>Ы-)-СН2- (4/1,2) СН—СН 2. Н С ОС—КН—С СН 3С\ 1 11 8 1\ / 10. С=С 8. СН=СН 12. 2. 9.0 12 3.802 2 СН2-СН2 7 7 4: ЛД50 =2000 мг/кг (>С=0)-(>ЫН)-(>С=С<) (1/8); (>МН)-(>С=С<)-(>С=С<) (2/7); (>Э02 )-(>С=С<) (3/4); (-СН2-)-Э02 (7/1); (-0-)-СН2- (7/2); (-О-)-(-СН2іієН-СН2- (9/3)
/СН^ N11. снЗ 05* І3. II5. С—КН-С0-0-СН3 СН^ /^N^0 9. 6 2 1 СН | 10 3. 0^(СН2)^СК 6. 4. 12. 5: ЛД5о >2800 мг/кг -СНз (1/10); (-О-)-СНз (2/3); (>і\і-)-(>С=С<) (3/2); (>М-)-(>С=С<)-(-Ы=С<)(5/1) СН—СН // 2.\\ СН-С—СО—КН—С СН Н3С-С/12- 11 8 Лт=СН 6 30—С 2. 9. ЧСНэ 10 6: ЛД5о =64 мг/кг (>С=0)-(>ЫН)-(>С=С<) (1/4); (>МН)-(>С=С<)-(>С=С<) (2/5); (-0-)-(>С=С<)-(>С=С<) (3/3); (-СНз)-(>С=С<)-О- (10/1); (-СНз)-(>С=С<)-(>С=О) (6/2)
Цифрами с точкой обозначены приоритеты замены фрагментов по фунгицидной активности ЛД50 — значение острой токсичности (мг/кг);
* — приоритет замены фрагментов по фунгицидной активности;
** — приоритет замены фрагментов по токсичности.
Необходимо учитывать наличие фрагментов (токсофоров), способных, несмотря на общий малотоксичный уровень молекул, проявлять свои негативные свойства при молекулярной биотрансформации.
Для выбора оптимальных направлений моделирования фунгицидных и токсичных свойств предложены определенные сочетания функциональных групп, наиболее характер-
ные для активных, умеренно- и малотоксичных ароматических и гетероциклических соединений (табл. 2).
Направление моделирования на основе подструктур, принадлежащих к разным химическим классам и проявляющих определенный механизм действия, может привести к фунгицидам, подавляющим разные биообъекты. Например, на основе подструктур Бенадила и
Некоторые оптимальные химические фрагменты в рамках фунгицидных и токсичных свойств
Фрагменты ФА* Т-150**
Т1 Т2 Т3
(-СНЗ) - (-о-) - (>С=0) 0.186 -0.073 -0.179 -0.153
(-СН2-) - (-CH2het-) - (-о-) 0.147 -0.038 -0.065 -0.056
(-о-) - (-СН2іієЦ - (>С=0) 0.119 -0.054 -0.046 -0.185
(-CH2het-) - (-о-) - (>С=С<) 0.115 -0.044 -0.092 -0.172
(-0Н) - (2-Ріі) 0.119 -0.022 -0.046 -0.107
(-он) 0.122 -0.049 -0.087 -0.143
(>С=0) - (>С=С<) - (-б-) 0.115 -0.049 -0.065 -0.064
(^=С<) - (-ж-) - (>С=0) 0.119 -0.09 -0.272 -0.115
(-о-) - (-CH2het-) - (>С=0) 0.119 -0.054 -0.046 -0.185
(-ын-) - (>С=0) - (>С=С<) 0.13 -0.066 0.006 -о.іоо
(>С=0) - (>Ы-) - (>С=0) 0.132 -0.049 -0.065 -0.194
(-снз) - (>сн-) - (>С=0) 0.134 -0.007 -0.065 -0.201
(>С=0) - (-ЫН-) - (Ph) 0.147 -0.038 -0.049 -0.129
(>С=0) - (>Ы-) - (2,3-Ph) 0.159 -0.022 -0.065 -0.13
(>сн-) - (>Ы-) - (>С=0) 0.164 -0.026 -0.114 -0.074
(-CH2het-) - (>С=0) - (>Ы-) 0.191 -0.066 -0.046 -0.108
(>Ы-) - (>сн-) - (>С=0) 0.191 -0.031 -0.08 -0.075
(>С=0) - (>Ы-) - (>С=С<) 0.215 -0.066 -0.075 -0.194
* — в рамках модели оценки фунгицидной активности;
** — в рамках моделей оценки токсичности (Т1-Т3) с границей разделения 150 мг/кг, для производных азолов, амидо- и оксисодержащих соединений соответственно.
7: Н=-0-ЫН-(С0)-; 8: Н=-ЫН-(С0)-; 9: И=0; 10: И=2,4-РЬ; 11: И=-СН=СН-С1
О
12: К=-(С0)-0-ЫН-(С0)-; 13: К=-(С0)-ЫН-(С0)-; 14:И=-(С0)-Рис. 3. Примеры моделирования фунгицидно активных соединений
Ципендазола, содержащих фунгицидноактивные фрагменты, возможно конструирование структур 7—9 (рис. 3). Модификация на основе структур Тетраконазола и Оксикарбоксина приводит к образованию соединений 10 и 11. Соединения 12—14 сконструированы на основе структур Оксикарбоксина и Цибенда-зола (рис. 3). Полученные структуры прогнозированы как активные в рамках моделей оценки фунгицидных свойств.
Полученные результаты применены для формирования базы знаний для оценки и целенаправленного моделирования фунгицидных свойств и токсичности ароматических и гетероциклических соединений, содержащей:
комплекс математических моделей прогноза активности и интервалов острой токсич-
ности; расчетные ранги относительно эталонных структур в рамках фунгицидной активности и токсичности исследуемых соединений; информацию о базовых молекулах, модификация которых наиболее предпочтительна для целенаправленного моделирования и синтеза активных соединений; количественные значения вкладов фрагментов каждой из исследованных молекул в биологическую активность и токсичность, и расчетные места их модификации; молекулярные фрагменты для оптимального моделирования в системе «фунгицидная активность-токсичность». Результаты исследований могут применяться для доэксперимен-тальной оценки комплекса свойств, оптимизации поиска и целенаправленного синтеза новых фунгицидно-активных соединений.
Литература
1. Ausdenmoore R. W., Lierl М. В., Fischer Т. J. Inhalant Aerobiology and Antigens. In: E. B. Weiss, M. Stein. Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics.— Boston: Little, Brown and Company, 1993.— P.552
1. Hertel C., Quader H., Robinson D.G. Herbicides and fungicides stimulate Ca2+ efflux from rat liver mitochondria / Febs letters.— 1981.— V.127, №1.- P.37.
2. Кирлан С. А., Тюрина М. А., Сементеева Л. Ш., Мельницкая Е. И., Рахимова И. М, Вовден-ко М. К. // Баш. хим. ж.- 2012 г.- Т.19, №4.- С.78.
3. Кирлан С. А, Тюрина М. А., Сементеева Л. Ш., Мельницкая Е. И., Рахимова И. М, Шорни-кова Е. Д. // Баш. хим. ж.- 2012 г.- Т.19, №4.- С.89.
4. Рахманкулов Д. Л., Базунова Г. Г., Мусави-ров Р. С. Современные химические средства защиты растений. Том 2. Фунгициды, бактерициды, протравители семян: под общей редакцией академика АН РБ Рахманкулова Д. Л.- Уфа: Реактив, 2000.- 252 с.
5. Мельников Н. Н., Мельникова Г. М. Пестициды в современном мире.- М.: Химия, 1997. — 614 с.
6. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ. №2011612273. Программные модули компьютерной системы SARD-21 для прогноза и моделирования биологически активных химических соединений / Кирлан С.А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных
17.03.2011.
References
1. Ausdenmoore R. W., Lierl M. V., Fischer T. J. Inhalant Aerobiology and Antigens. In: E. B. Weiss, M. Stein. Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics. - Boston: Little, Brown and Company, 1993.— P.552
1. Hertel C., Quader H., Robinson D.G. Herbicides and fungicides stimulate Ca2+ efflux from rat liver mitochondria / Febs letters.— 1981. — V. 127, №1.- P.37.
2. Kirlan S. A., Tjurina M. A., Sementeeva L. Sh., Mel’nickaja E. I., Rahimova I. M, Vovden-ko M. K. // Bash. him. zh.- 2012 g.- T.19, №4.- S.78.
3. Kirlan S. A, Tjurina M. A., Sementeeva L. Sh., Mel’nickaja E. I., Rahimova I. M, Shornikova E. D. // Bash. him. zh.- 2012 g.- T.19, №4.- S.89.
4. Rahmankulov D. L., Bazunova G. G., Musavi-rov R. S. Sovremennye himicheskie sredstva zashhity rastenij. Tom 2. Fungicidy, baktericidy, protraviteli semjan: pod obshhej redakciej akademika AN RB Rahmankulova D.L.- Ufa: Reaktiv, 2000.- 252 s.
5. Mel’nikov N. N., Mel’nikova G. M. Pesticidy v sovremennom mire.- M.: Himija, 1997.- 614 s.
6. Svidetel’stvo ob oficial’noj registracii programmy dlja JeVM. №2011612273. Programmnye moduli komp’juternoj sistemy SARD-21 dlja prognoza i modelirovanija biologicheski aktivnyh himi-cheskih soedinenij / Kirlan S.A. (RU). Zaregistrirovano v Reestre baz dannyh
17.03.2011.
Работа проведена в рамках ГК № 14.740.11.1375
