CC BY
49
УДК 541.69: 547.7
С. А. Кирлан (д.х.н., зав. лаб.)2, М. А. Тюрина (асп.)1, Л. Ш. Сементеева (к.х.н., асс.)1, Е. И. Мельницкая (асп.) 1, И. М. Рахимова (асп.)1, Е. Д. Шорникова (студ.) 1
Модели оценки фунгицидных свойств ароматических и гетероциклических соединений
1 Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра физики 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1, тел. (347) 2431737, e-mail: [email protected] 2Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с c опытно-экспериментальным производством АН РБ 450029, г. Уфа, ул. Ульяновых, 65; тел. (347) 2433614, e-mail: [email protected]
S. A. Kirlan2, M. A. Turina1, L. Sh. Sementeeva1, E. I. Melnitskaya1, I. М. Rakhimova1, E. D. Shornikova1
Valuation models fungicidal properties aromatic and heterocyclic compounds
Ufa State Petroleum Technological University I, Kosmonavtov Str, 450062 Ufa, Russia; ph. (347) 2431878, e-mail: [email protected] 2The Scientific-research technological Institute of herbicides and plant growth regulators with the CES Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan 65, Ulyanovyih Str., 450029, Ufa, Russia; ph. (347) 24336I4, e-mail: [email protected]
На основе ряда, содержащего ароматические и гетероциклические соединения, разработаны модели для оценки фунгицидных свойств в рамках комплекса пестицидных свойств. Достоверность оценки свойств с применением моделей составляет 75—98 %. Полученные модели апробированы и могут применяться для прогноза и конструирования новых фунгицидов с комплексом пестицидных свойств. Определены базовые структуры для модификации и направления их молекулярного конструирования.
Ключевые слова: информативность; математические модели; молекулярное конструирование; теория распознавания образов; химическое соединение; фунгицидная активность; функциональная группа.
Based on a series of aromatic and heterocyclic compounds developed models to estimate the fungicidal properties within the complex pesticide properties. The reliability assessment of the properties with the use of models is 76—96 %. These models have been tested and can be used for prediction and design of new fungicides with a complex pesticide properties. The base structure of the modification and the impact of their tracks on the fungicidal activity. For targeted synthesis of new potentially active compounds with complex pesticide properties some basic directions of their molecular design.
Key words: information content; mathematical models; molecular design; pattern recognition theory; chemical compound; fungicidal activity; functional group.
В настоящее время в нашей стране по экономическим причинам осложнено проведение исследовательских работ по синтезу новых действующих веществ пестицидных, в частности фунгицидных препаратов. Одним из перспективных направлений с позиций синтетического и технологического характера является теоретический поиск новых полифункциональных препаратов на базе модификаций зарегистрированных для применения веществ. С этой целью необходимо проведение комплексного исследования зависимостей между струк-
Дата поступления 30.10.12
турой химических соединений и их фунгицид-ным действием в рамках пестицидных свойств, а так же формирование моделей для оценки фунгицидных и других пестицидных свойств химических соединений 1,2.
В рамках компьютерной системы БЛИВ-21 с использованием теории распознавания образов на основе ряда из 311 структур, содержащего 146 фунгицидно активных (группа А) и 165 неактивных (группа В) ароматических и гетероциклических соединений, проведено исследование с целью формирования математических моделей оценки фунгицидных свойств 3,4.
Группа активных соединений содержит действующие вещества известных промышленных фунгицидных препаратов, применяемых в качестве фунгицидов в различных странах (в том числе разрешенные для применения в странах СНГ), а также патентные соединения, зарегистрированные в странах мира. Она содержит различные производные ароматических и гетероциклических соединений, например: азолы, оксазолы, изоксазолы, изохинолины, триази-ны, диазины, триазолы, бензимидазолы, суль-фонилмочевины, тиомочевины, сульфокисло-ты, аминокислоты, амиды кислот. На основе обучающего массива сформированы 3 рабочие модели, которые отличаются на этапе формирования числом структур в группе активных соединений и эвристическими порогами отбора сложных химических признаков в решающий набор. Достоверность моделей для оценки фунгицидных свойств составляет 77—89 % по двум алгоритмам распознавания структур: геометрический подход и голосование (табл. 1 и табл. 2). Каждая модель включает в себя решающий набор признаков (РНП), используемый для оценки расстояний от исследуемых структур до расчетных эталонов в рамках геометри-
ческого подхода и для оценки числа признаков альтернативных групп в рамках алгоритма голосования. Сформированные модели имеют ограничения применения для некоторого ряда химических соединений. Например, неправильно распознаются такие активные соединения, как 3-изопропокси-анилид о-толуоловой кислоты (препарат мепронил) или 2,4-динит-ро-6-второктилфенил-кротонад (препарат ди-нокап): в их структуре присутствуют одновременно группы (>С=0) и (-О-) и (>С=С<) или -СООН, не характеризующие фунгицидную активность.
Неправильное распознавание активных структур связано со структурным сходством некоторых соединений альтернативных групп, включающих одновременно, например: триа-золы, имидазолы, пиримидины, пипиридины, пиридины и морфолинпроизводные.
Достоверность сформированных моделей оценена на серии из 336 соединений: 311 — структуры обучения, 25 — прогнозируемые экзаменационные соединения, не входящие в обучающую выборку. Достоверность оценки фунгицидных свойств экзаменационных структур с использованием моделей составляет 80%.
Таблица 1
Характеристики математических моделей оценки фунгицидной активности
Модель Число признаков и структур Распознавание структур по алгоритмам, %
«Геометрия» «Голосование»
Группа А Группа В Группа А Группа В
М-1 37; 32/5; 146/165* 79 89 77 88
М-2 43; 38/5; 146/165 78 89 80 86
М-3 39; 34/5; 146/165 80 89 78 86
Примечание: * — общее число признаков в РНП; число признаков, характеризующее группу активных/ неактивных соединений; число структур в альтернативных группах А/В
Таблица 2
Фрагмент решающего набора признаков модели М-3
№ Структурный фрагмент Информативность
1 РИ # -С1 # >с=о 0.423
2 (>М-)-(-М=С<) ! (-СНэМ>С=С<) ! (-С1)-(3,5-РИ) 0.405
3 (>М-)-(-Ы=С<) ! (>С<)-(>С=С<) ! (-СНэ)-(>С=С<) 0.405
4 (-Ы=С<) # 2-РИ # (-Б-) 0.403
5 (>N1-) # (-С1) # (>С=0) 0.39
35 (-С1) & (>С=0) & (-Н „*) -0.459
36 (->Р=0)! 2,4,6-зам. триазин ! (>С=0) -0.441
37 (>С=С<) & (-С1) & (>С=0) -0.431
38 (-СРэ) ! (>С=0) ! (-ЫН-) -0.429
39 2,3-РИ ! (>С=0) ! (-ЫН-) -0.429
Примечания: # — обозначение логической операции строгой дизъюнкции «или», но не «и»;! — обозначение логической операции дизъюнкции «или»; & — обозначение логической операции конъюнкции «и»
Таблица 3
Характеристики моделей оценки пестицидных свойств
Модель Число признаков и структур Распознавание структур по алгоритмам, %
«Геометрия» «Голосование»
Группа А Группа В Группа А Группа В
М-4 29; 13/16; 179/146* 89 89 91 76
М-5 20; 9/11; 179/146 89 89 77 77
М-6 23; 9/14; 179/146 89 90 79 78
М-7 34; 17/17; 146/154* 85 79 75 77
М-8 25;8/17; 179/154* 94 86 75 93
М-9 40; 11/29; 179/154 94 79 90 77
М-10 37; 10/27; 179/154 94 77 93 78
Примечание: * — общее число признаков в РНП; число признаков, характеризующее группу активных/ неактивных соединений; число структур в альтернативных группах А/В
Таблица 4
Фрагменты РНП, полученных при исследовании альтернативных групп пестицидов
№ Структурный фрагмент Информативность*
Гербициды/фунгициды (модели М4-М6)
1 (-0-)-(143) ! (-1\1Н-М>802) ! (-0-)-(2,5-РИ) 0.788
2 -0-(>С=С<) ! (-ЫН-)-(>802) !(>С=0)-(-0Н) 0.730
6 (-СРэ) ! (2,3,5-зам. пиридин) ! (>802) 0.581
20 (-(СН2)4..10-) ! (-СС!э) ! (триазол) -0.384
23 (-СЫ) ! (>С<) ! (>N1-) -0.354
24 (-N02) ! (-8-) ! (>N1-) -0.347
25 (-Н Ие1) ! (-8-) ! (>^) -0.306
Фунгициды/инсектициды (М7)
1 (>^)-(>С=С<)!(-СН2Ие1-) (триазол)!(^Н-)-(Р11) 0.407
2 (>^) ! (^=С<) ! (-N02) 0.368
4 (^=С<) ! (1,2-зам. оксазолидин) ! (-СС!э) ! 0.289
18 (-0-)-(->Р=8)!(>СН-)-(>С=С<)!(-0-)-(->Р=0) -0.505
19 (->Р=8) ! (1,2,3-зам. циклопропан) ! (->Р=0) -0.475
20 (-0-) - (>С=С<) ! (-8-) - (->Р=8) ! (>С<) - (С!) -0.369
21 (-0-) - (->Р=8) - (-0-) -0.341
Гербициды/инсектициды (М8-М10)
1 (-СНэ)-(>СН-) !(^Н-)-(>802)!(-СН211е1-)-(>С=0) 0.758
2 (-0-)-( 4-РИ) ! (^Н-)-(>802) ! (-0-)-(2,5-РИ) 0.746
3 (>СН-)-(-0-) ! (^Н-)-(>802) ! (-СН2Ие1-)-(>С=0) 0.716
4 (^=С<) ! (-СР3) ! (2,5-РИ) 0.633
9 (->Р=0) ! (>С<) ! (->Р=8) -0.596
10 (2,5-РИ) ! (>С<) ! (->Р=8) -0.574
11 (1,2,3-зам. циклопропан) ! (->Р=0) ! (->Р=8) -0.556
Примечания: * — положительное значение коэффициента информативности относится к признакам, характеризующим группу А, отрицательное — группу В; ! — обозначение логической операции дизъюнкции «или»; & — обозначение логической операции конъюнкции «и».
В рамках обучающих массивов соединений с разными типами пестицидных свойств дополнительно сформирован комплекс из 7 моделей, которые оценивают: гербицидные (группа А) и фунгицидные свойства (группа В, модели М4-М6), фунгицидные (группа А) и инсектицидные свойства (группа В, модель М7), гербицидные (группа А) и инсектицидные свойства (группа В, модели М8-М10, таблица 3 и таблица 4). Сформированный комплекс моделей отражает наиболее полно сходство и разнообразие свойств химических соединений и обеспечивает более надежные результаты оценки фунгицидной активности в
рамках пестицидных свойств. Уровень правильного распознавания структур обучения с использованием полученных РНП моделей по алгоритмам составляет: геометрический подход — 89—94 %; голосование — 77—93 % (табл. 3 и табл. 4).
Достоверность сформированных моделей дополнительно оценена на экзаменационной серии, включающей 15 фунгицидов, 14 гербицидов и 15 инсектицидов с известными экспериментальными значениями активности. Теоретические и опытные данные экзаменационной группы совпадают на уровне 75—98 %.
На основе моделей определены базовые структуры из числа исследуемых соединений, используемые для моделирования, определены количественные критерии их структурного сходства с рассчитанными гипотетическими эталонами активности. Критерии основаны на вычислении расстояний исследуемых соединений до эталонов в пространстве признаков решающих наборов в евклидовой метрике. Наиболее перспективными являются структуры, максимально приближенные к эталону класса активных и одновременно удаленные от эталона неактивных. Все исследуемые соединения ранжированы по отношению к эталону, а данные использованы для определения направлений модификации. В рамках фунгицидной активности наиболее предпочтительны к замене различные циклические фрагменты, особенно тетразамещенный тиофен и РЬ, из ациклических фрагментов к замене предлагается >Ы-, -Б- и атом хлора.
он.
6
ОН,
I 1 2
N-ОН-О-О-ОН3
ОН3 О 3
О
Базовая структура
ОН,
ч /
ОН3 13
-О—о—ОН3
о
ОН3
структура 1
ОН
C=N
I
N-ОН-О-О-ОН3
^ О
структура2
Рис. 1. Пример моделирования структур с комплексом свойств
В качестве примера базовой структуры представлена амино - (2,6-диметилфенил -(изоксазол) - оксиметил) этановая кислота (рис. 1). В результате анализа по всем моделям это соединение выделено как активный фунгицид, который имеет первые расчетные ранги.
Для базовой структуры определены относительные вклады фрагментов в активность с учетом взаимного окружения и выявлены фрагменты, подлежащие замене в первую очередь (рисунок 1). Для моделирования структуры 1 произведена формально пустая замена циклического фрагмента, подлежащего замене в третью очередь, с образованием двойной связи фрагмента -М=С<, характерного для фунгицидной и гербицидной активности. Концевая метильная группа (2 место) заменяться не будет, она входит в состав фрагмента (>С=0)-(-0-)-(-СН3), характеризующего одновременно гербицидную и фунгицидную активность. Сконструированное соединение оценивается как обладающее комплексом фун-гицидной и гербицидной активностей. Для моделирования структуры 2 произведена замена соответствующих фрагментов базовой структуры на признаки, общие для проявления фунги-цидной и инсектицидной активности: замена метильной группы при атоме азота на нитриль-ную группу.
Сформированные математические модели возможно применить для оценки соединений с комплексом фунгицидных и других пестицид-ных свойств, а так же для разработки направлений модификации имеющихся препаратов и молекулярного конструирования новых соединений полифункционального назначения.
Литература
1. Каримова Ф. С., Кирлан А. В., Гильмханова В. Т., Кирлан С. А., Тюрин А. А., Колбин А. М., Тюрина Л. А. // Баш. хим. ж.- 2002.- Т.9, №1.- С.33.
2. Кирлан А. В., Тюрина Л. А., Кирлан С. А., Кирлан В. В., Колбин А. М., Валитов Р. Б. // Баш. хим. ж.- 2001.- Т.8, №1.- С.36.
3. Мельников Н. Н., Мельникова Г. М. Пестициды в современном мире.- М.: Химия, 1997.-614 с.
4. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ. №2011612273. Программные модули компьютерной системы БАКО-21 для прогноза и моделирования биологически активных химических соединений / Кирлан С.А. (Ии). Зарегистрировано в Реестре баз данных 17.03.2011.
ОН3
Исследования проведены в рамках ГК № 14.740.11.1375
