CC BY
17
M.B. Артеменко M.I. Ходжуж Л. О. Мальцева
УДК 618.19-006-037-08:576.31(01) https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2017.4.117658
I.M. Бондаренко МОЖЛИВОСТ11МУНОГ1СТОХ1М1ЧНИХ
В.Ф. ЗавИзИон \ ДОСЛ1ДЖЕНЬ У ПРОГНОЗУВАНН1
В1ДПОВ1Д1 НА Л1КУВАННЯ ТА МОДИФ1КАЦП Л1КУВАЛЬНИХ ЗАХОД1В I.B. Бтенъкий * ПРИ ЛЮМШАЛЬНИХ РАКАХ
в.А. гуртовий t МОЛОЧНО! ЗАЛОЗИ
В.В. Логвиненко \ (огляд лггератури)
A.B. Прохач
ДЗ «Дтпропетровська медична академгя МОЗ Украти» вул. В. Вернадського, 9, Днтро, 49044, Украша
КЗ «Днтропетровська мюька багатопрофшьна клШчна лжарня № 4» ДОР» вул. Ближня, 31, Днтро, 49102, Украша
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine» V. Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine
ME «Dnipropetrovsk City Multidisciplinary Clinical Hospital N 4» DRC» Blizhnya st., 31, Dnipro, 49102, Ukraine e-mail: [email protected]
Ключов1 слова: рак молочноХ залози, iMynozicmoxiMi4He досл1дження, гормонотерап1я Key words: breast cancer, immunohistochemical investigation, hormonal therapy
Реферат. Возможности иммуногистохимических исследований в прогнозировании ответа на лечение и модификации лечебных мероприятий при люминальных раках молочной железы (обзор литературы). Бондаренко И.Н., Завизион В.Ф., Артеменко М.В., Ходжуж М.И., Мальцева Л.О., Беленький И.В., Гуртовий В.А., Логвиненко В.В., Прохач A.B. Обзор посвящен изучению роли как стандартного (эстро-геновые и прогестиновые рецепторы, Her2/neu и Ki67) иммуногистохимического исследования в выборе тактики гормонотерапии люминальных раков молочной железы, так и значению дополнительного изучения таких маркеров гормональной чувствительности и резистентности, как cyclin D1, Bcl-2, AIB1, Herl, р53, IGF-IR, COX-2 и их роли в выборе модифицирующего гормонотерапию воздействия на опухоль. Показано, что опухоли, экспрессирующие Her2/neu, AIB1, Herl, р53 или с повышенной более 30% экспрессией cyclin Dl, резистентны к антиэстрогенам, но чувствительны к ингибиторам ароматазы. Опухоли, экспрессирующие IGF-IR и СОХ-2, оказываются резистентными к ингибиторам ароматазы. Применение метформина при гиперэкспрессии IGF-IR и селективных ингибиторов оксигеназ при экспрессии СОХ-2 способствуют повышению чувствительности опухоли к ароматазным ингибиторам.
Abstarct. Possibilities of immunogistochemical investigation in respons prognosis to treatment and modification of treatment activities at luminal breast cancer (literature review). Bondarenko I.M., Zavizion V.F., Artemenko M.V., Hojouj M.I., Maltseva L.O., Bilenkyi I.V., Hurtovyi V.A., Lohvynenko V.V., Prokhach A.V.
This article is concerned with both standard (estrogen and progesterone receptors, Her2/neu and Ki67) immunohistochemical investigation in hormonal therapy tactics decision for luminal breast cancer and additional investigation of such hormonal sensibility marker as cyclin D1, Bcl-2, AIB1, Herl, p53, IGF-IR, COX-2 and its influence on modified hormonal therapy impact on tumor. It was shown that tumors expressing Her2/neu, AIB1, Herl, p53 or tumors, that have more than 30% expression of cyclin D1 are resistant to antiestrogen but sensible to aromatase inhibitors. IGF-IR and COX-2 tumors are resistant to aromatase inhibitors. Metformin usage for IGF-IR hyperexpression and oxygenase selective inhibitors for COX-2 expression promotes sensibility increase for aromatase inhibitors.
На рак молочно1 залози (РМЗ) в Украш щороку захворюе понад 13,5 тисяч жшок. Xi6a що окрем1 xBopi на першу стадда раку ще! локатзацп можуть розраховувати на те, що xipypriHHe втручання буде единим та достатшм обсягом лшування. У pa3i органозбер1гаючого xipypriHHoro лшування локальних стадш РМЗ та
в раз1 ураження бшьше шж 3 регюнарних л1мфатичних вузл1в стандартним е застосування променево! терапп [39]. Цей метод лшування сприяе локальному контролю пухлини [7], проте, як свщчить наш досвщ, здебшьшого не по-переджае розвиток локального рецидиву, а вщсувае його прояви на декшька роюв [3, 19]. У
pa3Í виявлення раку в неоперабельнш стади питания променево! Tepanii' розглядаеться лише в комплекс! Í3 системною терашею [9].
Питания системного контролю в бшьшосп випадюв як локального, так i розповсюдженого РМЗ е актуальним та повинно ретельно обго-ворюватися, особливо з урахуванням економ1ч-Hoi' складово!.
Найпопуляршшими в Укра1ш рекомендащями щодо вибору системно! Tepanii' РМЗ е ре-комендаци NCCN, ASCO, ESMO, RUSSCO та Ушфшований клшчний протокол первинно!, вторинно! (спещатзовано!), третинно! (високо-спещатзовано!) медично! допомоги: Рак молоч-Hoi' залози, затверджений Наказом Мшютерства охорони здоров'я Украши 30.06.2015 № 396.
Прюритет NCCN у вибор1 лшувального шдходу е беззаперечним хоча б тому, що лише в поточному рощ вже е актуальною оновлена 2-а верс1я рекомендацш. Btím, якщо уважно оз-найомитися з ycÍMa вищевказаними рекомендащями, легко дшти висновку: рекомендацп е стандартними, а лшування в кожному конкретному ктшчному випадку повинно бути ¿ндивщуатзованим.
Стандартний виб1р схеми медикаментозного лшування досить часто не приводить до ба-жаного ефекту. За умови достатшх кошт1в у розвинених крашах все часпше застосовуються методи молекулярного профшювання (Caris Molecular Intelligence Servise, OncoDEEP та íh.), що дае змогу отримати максимальний оч1ку-ваний результат. Але ж економ1чш умови, що склалися в Укра1ш, не дають можливосп рутинного застосування иод1бних методик. На практи-u;i nÍKapi вимушеш застосовувати стандартш схеми лшування, виходячи, в кращому випадку, з результат1в ÍMyH0ricT0xÍMÍ4H0r0 дослщження пухлини.
Оскшьки застосування сучасних генетичних та шших високотехнолопчних дослщжень пух-лин в Укра1ш е малодоступним, спробуемо розглянути шдходи до системного лшування РМЗ 3 ОГЛЯДу На МОЖЛИВОСП ÍMyH0rÍCT0XÍMÍ4H01 д1агностики та можливоси прогнозування вщ-повщ1 на лшування Í3 застосуванням ¿муно-ricTOxÍMÍ4HHx маркер1в. Зауважимо, що при шдготовщ ще! роботи ми ор1ентувалися виключ-но на можливост1 лабораторно! д1агностики, доступш для перес1чного громадянина Укра1ни. Обговорюючи можливост1 прогнозування ефек-thbhoctí лшування за допомогою визначення ÍMyH0ricT0xÍMÍ4HHx показниюв, будемо надавати перевагу постулату, який передбачае застосування маркера, шформатившсть якого вщповщае
I р1вню доказовосп - тобто доказовють повинна бути отримана в спещальному рандом1зованому проспективному дослщженш або в метаанатз1 значно! кшькосп вщносно невеликих до-слщжень. Проте перелш таких бюмаркер1в е досить обмеженим, тому деяка шформащя щодо прогностично! щнносп обговорюваних маркер1в може мати меншу доказову базу.
1мунопстох1м1чне дослщження бюлопчних маркер1в РМЗ переслщуе дв1 основш цш: 1) вия-вити серед хворих на раншх стащях хвороби групи шдвищеного ризику прогресування пух-лини, яю потребують додаткового обстеження та/або лшування; 2) оцшка шдивщуально! чут-ливосп до терапи, яка плануеться або проводиться [6].
Вщомо, що молекулярна класифшащя РМЗ е досить складною. Тому для зручносп на практищ використовують так звану сурогатну молекулярну класифшащю, що включае люмшальш шдтипи, Нег2-збагачеш, базальш та рщюсш типи. Серед люмшальних шдтишв ви-р1зняють шдтип А, який, за деякими даними, становить до 40% ycix РМЗ та характеризуеться позитивними рецепторами до естрогешв (ЕР), прогестишв (ПР), вщсутшстю rinepeKcnpecii ре-цептор1в ешдермального фактора росту (Her2/neu) та низьким р1внем маркера nponi-фераци Ki67 (<20%). Люмшальний В шдтип пухлини подшяють на так зваш Нег2-негативний та Нег2-позитивний. Люмшальний Нег2-нега-тивний шдтип вщр1зняеться вщ люмшального А шдвищеним або високим р1внем (>20%) маркера Ki67. Люмшальний В Нег2-позитивний шдтип експресуе Her2/neu, мае високий р1вень маркера Ki67. Випадки, коли при експресп Her2/neu мае мюце низький р1вень ирол1ферацп (Ki67 <20%), повинн1 розглядатися окремо [14].
Визначення статусу рецептор1в статевих гормошв та ешдермального фактора росту е класичним прикладом молекулярно! шдивщуал1-заци терапи РМЗ [18]. Прогностичне значения визначення ЕР та ПР для призначення ендо-кринно! терапи шдтверджено метаанатзом 55 рандом1зованих дослщжень 37000 хворих на РМЗ. Доведено, що присутшсть ЕР у пухлиш молочно! залози свщчить про II потенцшну чутливють до лшувальних заход1в, як! направлен! на видалення з оргашзму джерела естрогешв або на протидда i'x ефектам. ПР е першим необхщним ланцюгом реакцй кттини на прогестини та визначае кттинну чутлив!сть до в1дпов1дних npenapaTiß, але головним чином тому, що i'x синтез у юитинах РМЗ шдукуеться естрогенами. Наявн1сть ПР св!дчить про
17/ Том XXII/ 4
5
функцюнальну актившсть ЕР. Хвор! на РМЗ, пухлини яких мають обидва або хоча б один з рецептор1в стеро!дних гормошв, мають бшьш сприятливий прогноз, шж н, в яких згадаш рецептори е негативними. Так, ефектившсть ен-докринно! терапп досягае 75% у раз! обох позитивних рецептор1в, 50% при позитивних лише ЕР. Внм, чутливими до ендокринотерапн е також 10% хворих, у яких обидва рецептори е негативними [6].
Високий р1вень естрогенових рецептор1в асо-щюеться, перед ус1м, з шдвищеииям загального, а не безрецидивного виживання [8], та е предиктором ефективносп гормонотерапн. Остаиш роки для прогнозування ефективносп лшуваиия застосовуеться шдекс прол!ферацп Кл-67 [14, 36, 37]. Панель маркер1в естрогенових, прогести-нових рецептор1в, Нег2/пеи та Ю-67, запропо-нована Сигюк ] з1 сшвавторами [44], сьогодш е стандартною як на еташ первинно! д1агностики, так 1 при морфолопчних дослщжеииях у процес1 лшуваиия. 3 урахуванням цих чотирьох маркер1в 1 видшяють головш ¿муиоморфолопчш шдтипи РМЗ, вказаш вище.
У раз! неоад'ювантного лшуваиия чи лшу-вання метастатичного раку (при наявиосп можливосн повторно! бюпсн в динамщ) Кл-67 остаишм часом використовують у якосп маркера ефективносп лшування. Повторна бюпшя виконуеться через 3 тижш лшування. Зниження р1вня маркера е першим морфолопчним предиктором ефективносп лшування [36], причому не лише гормоно-, а й х!мютерапн [37]. I навпаки, шдвищення р1вня маркера е предиктором несприятливого прогнозу [48].
Отже, розглянемо шформащю, що стосуеться иайсприятлившого шдтипу РМЗ - люмшального А, та бшьш агресивного, але все ж гормоно-залежного - люмшального В.
Як свщчить багатор1чний досвщ, найвища ефектившсть антиестрогеново! терапп спосте-рпаеться за умови, що пухлина експресуе як рецептори естрогешв, так 1 рецептори прогестерону [42]. Найпоширешшими препаратами для антиестрогеново! терапп е тамоксифен та то-рем1фен. Препаратами вибору е також шпбиори ароматази (1А) (нестерощш летрозол, анастрозол та стеро!дний екземестан) та селективний шакти-ватор рецептор1в естрогену фульвестрант.
Проте 10-15 вщсотюв ЕЯ-позитивних пухлин на лшуваиня тамоксифеном не вщповщають, навпаки, може в1дм1чатися бурхливий рют пухлини [23].
Негативний ефект тамоксифену на перебп РМЗ жорстко корелюе з амптфшащею онкогена
су clin D1. Блокування циктшв сприяе усуненню прол1ферацй, зумовлено! естрогенами, та знижуе актившсть естрогенових рецептор1в. Експрес1я циктшв активуе позагеномну д1ю естрогешв через стимулящю тирозиикшазиих рецептор1в або самостшно! зб1рки функцюиуючих бшкових комплекс1в у цитоплазм! кл!тини. U,i комплекси включають у каскад mmi сигнальн! молекули, що активують транскрипщю. Таким чином, при ви-сокш експреси су clin DI блокування антиестро-генами (АЕ) рецептор1в естроген!в буде менш ефективним i прол!феращя пухлинних кттин буде зд!йснюватися або за рахунок агошстичного ефекту тамоксифену, або позагеномно! дй естро-ген!в [34]. Хвор!, як! мають зб!льшену копшшсть цього гена, повинн! отримувати в якосп гормонотерапн IA або взагат утриматися в!д застосування антагон!ст!в естрогенового сигнального каскаду [28, 34]
Слщ враховувати, що негативний або низький р!вень (до 30%) експреси cyclin Die такими, що сприяють дй тамоксифену. Якщо р!вень експреси cyclin DI середнш або високий, д1я тамоксифену або стае агошстичною, або втрачаеться та за-пускаеться механ!зм позагеномно! дй естроген!в. Так, за даними Скворцова В.А. та Машхаса Г.М., xBopi, яю мали негативний або низький р!вень експреси! cyclin DI протягом п'яти роюв ад'ювантного прийому тамоксифену, не мали рецидиву РМЗ, а в бшьшосн хворих Í3 середн!м та високим р1внем експресй зареестровано прогресда, здебшьшого - метастази в kíctkh (у 62% хворих Í3 середн!м piBHeM експресй та в 68% - з високим). Ураження м'яких тканин у зош шсляоперацшного рубця мало мюце в 14% хворих Í3 середшм р!внем експресй та в 28% - з високим р!внем експресй cyclin DI. У 4% хворих Í3 середшм р!внем експресй мали мюце метастази в легеш та в 4% з високим р!внем -метастази в м'яю тканини [22]. Враховуючи, що навиь при розширених та суперрозширених радикальних операщях 70-80% хворих, про-оперованих з приводу РМЗ та яким не проводи-лося додаткове лшування, рано чи nÍ3HO прогре-сують [23], не важко зробити висновок, що якраз середнш та високий píbhí експреци cyclin DI ímobípho зумовлюють резистентн!сть пухлин до селективних модулятор1в рецептор!в естрогену.
Одним з маркер1в чутливост! до гормонотерапн деяк! автори вважають регулятор апоптозу Вс1-2 [30]. Вивчивши досвщ багатьох дослщниюв, А.Ю. Баришн!ков та Е.В. Степанова стверджують, що Вс1-2 може передбачати ефектившсть ад'ювантно! терапй тамоксифеном у хворих гормоночутливим РМЗ з ураженням
регюнарних л1мфатичних вузл1в, особливо в rpyni ЕР негативних пухлин [2].
1ншими факторами, що впливають на ефек-тивн1сть антагошспв естрогешв, е естрогенре-цептор коактиватор AIB1 та Her2/neu. Естро-генрецеитор коактиватор AIB1 (amplified in breast 1) також називають SRC-3 (steroid receptor coactivator-3), NCOA3 (nuclear receptor coactivator 3) RFC3 (Replication factor С subunit 3). AIB1, як i саме естрогенов1 рецептори, фосфорилюеться i таким чином функцюнально активуе МАРК (м1тоген-активовану протешкшазу); таким чином, високий р1вень активованих AIB1 може зменшити антагошстичш ефекти тамоксифену, особливо в пухлинах, яю також гшерекс-пресують HER/2. Таким чином, експреая AIB1 е важливим прогностичним маркером, який свщчить про резистентшсть до тамоксифену. При цьому пухлини, що експресують AIB1, за-лишаються чутливими до IA [46].
Даш про чутливють Her2/neu позитивних пухлин до тамоксифену неоднозначш [49]. Пух-лини, що експресують Her2/neu, часпше вияв-ляють резистентшсть до тамоксифену, шж до iHri6iTopiB ароматази. Так, у дослщженш 024 «Летрозол проти тамоксифену в неоад'ювантнш терапй раку молочно! залози» об'ективна вщ-повщь с-сгЬВ-позитивних пухлин на терашю летрозолом була у 88% хворих, у той час як на лшування тамоксифеном - лише в 21% хворих (р=0,0004) [38]. Про високу ефектившсть IA також повщомляе Li Zhu 3i сшвавторами [33]. Анатз ключових висновюв багатоцентрових м1жнародних ктшчних дослщжень, проведених на меж1 двадцятого та двадцять першого стол1ть, свщчить про передбачувану резистентшсть Her2/neu позитивного РМЗ до тамоксифену, але не до IA [45]. Изшше правильшсть цих ви-сновюв була шдтверджена ктшчним дослщжен-ням BIG 1-98 (трайлом охоплено 8010 пащенток) [31,35].
В якосп одного з можливих мехашзм1в роз-витку резистентност1 естрогенрецептор позитивних Her2/neu позитивних пухлин розглядаеться адаптивне збшьшення р1вня Her2/neu у вщповщь на тривалий ендокринний вплив. Так, на модел1 кттин РМЗ з набутою резистентшстю внаслщок тривалого впливу тамоксифену показано, що застосування подвшного ¿Hri6iTopa тирозин-к1назних рецептор1в ешдермального фактора росту (лапат1н1б) призводить до вщновлення чутливост1 до тамоксифену. Цей ефект по-в'язаний з геномним мехашзмом дй естроге-нових рецептор1в внасл1док ¿нг1б1рування взаем-Hoi' активацй ЕР та Нег2 [21]. У будь-якому pa3i
Her2/neu позитивн1 пухлини в бшьшосп сво!й е резистентними до тамоксифену. Проте вони досить часто е чутливими до IA, а додавання до терапй трастузумабу або лапаишбу призводить до суттевого покращення результапв л1кування у хворих на люмшальний В Her2/neu позитивний РМЗ [17].
Багатьма дослщниками було доведено, що присутшсть у пухлиш класичного рецептора eni-дермального фактора росту Herl також свщчить про резистентшсть до гормонотерапй [6]. Як i пухлини, що експресують Нег2, пухлини, що експресують Herl, вщносно слабо реагують на терап1ю тамоксифеном, оскшьки останн1й у присутност1 Herl або Нег2 мае ефект агошста пухлинного росту [38].
Ще одним маркером резистентност1 до тамоксифену гормонозалежного РМЗ е мутац1я гена р53 [10]. Мутац1я зустр1чаеться в 10 - 20% ви-падк1в люм1нального А та в 13-31% люм1-нального В РМЗ [43] та е маркером несприят-ливого прогнозу. Спочатку резистентшсть до тамоксифену р53-мутованих кл1тин була показана in vitro на MCF-7 кттинних лш1ях РМЗ [41]. Згодом щ дан1 знайшли п1дтвердження в метаанатз1 4683 хворих, що отримували тамоксифен п1сля ад'ювантно! xiMioTepanii [40].
Мехашзм розвитку резистентност1 до IA залишаеться маловивченим. Одним з в1ропдних механ1зм1в набуто! резистентност1 до ще! групи препарат1в розглядаеться ектоп1чна rinep-експрес1я ароматази раковими кл1тинами [11]. 1нша г1потеза - у результат! тривалого терм1ну в1дсутност1 естроген1в шпб1торами ароматази ¿м1туеться ефект блокади синтезу естрогешв [1]. Такий механ1зм резистентносп реал1зуеться через PIЗK/Akt/mTOR-cигнaльный шлях [25]. Подолати набуту резистентшсть дозволяе застосування iHri6iTopiß mTOR, ефективн1сть яких доведена кл1н1чними досл1дженнями TAMRAD (тамоксифен+еверол1мус) [4], BOLERO-2 (екзе-метан+еверолимус) [29] та ¿и.
При вивченш мехашзму первинно! резис-тентност1 розглядаеться значения прогестинових рецептор1в, ¿нсул1нопод1бного фактора росту, протешкшаз, що активуються м1тогенами, цик-л1чно! оксигенази-2 i т.д.
Так, низький р1вень прогестинових рецеп-Topiß, як i втрата i'x у процес1 л1кування (неза-лежно вщ р1вня естрогенових рецептор1в) св1дчить про сумшвну чутлив1сть до IA [24].
Пперекспрес1я ¿нсул1нопод1бного фактора росту (IGF-IR) може викликати естрогензалежну кттинну трансформац1ю, формування пухлини та И метастазування. 1нсул1н пов'язуе та активуе
17/ Том XXII/ 4
7
рецептор, таким чином потещюе д1ю онкогешв [26]. Реал1защя проканцерогенно! дй ¿нсул1ну може також здшснюватися через його акти-вуючий вплив на сигнальш шляхи тТОЯ через пряму або опосередковану циктчною АМБ-залежною протешкшазою д1ю на фосфорилю-вання бшка Т8С-2 (туберину) [5]. На практищ на в1ропднють такого мехашзму первинно! резистентност1 вказуе наявшсть у хворо! ме-табол1чного синдрому, що проявляеться в першу чергу в шдвищенш маси Т1ла (1МТ>25 кг/м2) з тенденщею або розвитком ожиршня передуем по абдомшальному типу. Застосування мет-формшу (диметилбйуашду) в таких хворих допомагае уникнути ефекту первинно! резис-тентност1 до шпб1тор1в ароматази [15].
В останш десятитття активно вивчаеться роль циктчних оксигеназ, зокрема 2-го типу (СОХ-2), в канцерогенез! та 1х вплив на бю-лопчш особливост1 пухлин. Так, СОХ-2 експре-суеться приблизно в 40 - 60% РМЗ I II експрес1я призводить до бшьш агресивного перебпу захворювання. СОХ-2 - ключовий фермент ут-ворення простагландишв, що беруть участь у багатьох патоф!зюлопчних процесах, зокрема в р1зних ланках канцерогенезу [20]. Як свщчить ряд дослщниюв, шдвищена актившсть СОХ-2 корелюе з розвитком метастатичних форм раку молочно! залози [47]. Селективш шпбггори
СОХ-2 можуть бути застосоваш в терапй РМЗ. Так, групою вчених з Нщерлацщв, як1 вивчали роль шпбп"ор1в цикл1чно1 оксигенази в лшуванш раку молочно! залози на приклад! 45 хворих, у яких було вивчено 18500 гешв, надано суттев1 докази протипухлинно! активное^ целекоксибу на основ! глобальних транскрипщйних змш та пригшчення бшка К1-67 у первинних тканинах раку молочно! залози [27]. 1нш1 автори вказують на синерпчну д1ю СОХ-2 шпб!тор!в та шгь б1тор1в ароматази [32]. Целекоксиб разом з штбуванням СОХ-2 впливае на актившсть промотора УЕОБ та пригшчуе безпосередньо синтез УЕОБ, зокрема дозволяе уникнути неба-жаних проанпогенних ефекпв тамоксифену [12].
Таким чином, для визначення сурогатного ¿мунофенотипу РМЗ первинне ¿мунопстох1м1чне дослщження стандартно мае включати чотири маркери: рецептори естрогену, прогестерону, ешдермального фактора росту 2 типу (Нег2/пеи) та Ю67. У раз1 д1агностики гормонозалежно! пухлини дослщження вищезгаданих маркер1в допомагае ¿ндив1дуал1зувати тактику лшування з урахуванням 1х впливу на чутливють до пре-парапв гормонально! дп (табл.). Правильно при-значена терашя дае змогу запоб1гти ранньому розвитку надбано! резистентност1 та, як наслщок, зменшуе витрати на л1кування.
Вплив ¡муног1стох1м1чних маркер1в на чутливкть РМЗ до гормонотерапн
Маркер Вплив на ефективн1сть гормонотерапи Приттки
резистентн1сть чутлив1сть
ЕР АЕ 1А Високий рмниь ЕР с предиктором ефективносп ендокринноК терапй.
ПР АЕ 1А При низькому р1вн1 ПР чутлив1сть до 1А сумн1вна. Наявн1сть ПР сввдчить про функцюнальну активн1сть ЕР
Нег2/пеи АЕ Призначення трастузумабу значно тдсилюс ефект 1А
К167 Нег1 АЕ Зниження маркера в процес1 лшування с предиктором позитивного прогнозу 1 навпакн. Контроль маркера рекомендусться через 2-3 тижт п1сля початку лшування Чинить ефект аготста иухлинного росту
А1В1 АЕ Не впливае на чутлив1сть до 1А
Сус11п АЕ Нпзькою вважасться ексиреая маркера нижче 30%
р53 АЕ £ маркером несириятливого прогнозу
Вс1-2 АЕ Вказуе на чутливкть до АЕ у випадку негатнвних ЕР та позитивних ПР
ШЕ-Ш 1А КлШчним маркером гтерекспресй ШЕ-Ш с метабол1чний синдром. Призначення метформшу тдвищус ефективн1сть 1А
СОХ-2 1А Призначення селективних шг1б1тор1в СОХ-2 тдвищус ефектившеть 1А
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Антоненкова H.H. Инактивация эстрогенсин-тетазы аромазином с целью необратимой блокады синтеза эстрогенов у операбельных больных раком молочной железы / H.H. Антоненкова // Вестник ВГМУ. - 2007. - Т.6, №3.-С. 1-11.
2. Барышников А.Ю. Проблемы лекарственной резистентности [Элетронный ресурс] / А.Ю. Барышников, Е.В. Степанова // Материалы конгрессов и конференций. III Рос. онкологическая конференция // http://www.rosoncoweb.ru/library/congress/ru/03/02.php
3. БезрукН.Г. Безпосередш та вщцалеш результата органозберпаючого л1кування раку молочно! залози T<3cmN0M0: автореф. дис. на здобуття наук, ступеня канд. мед. наук / Н.Г. Безрук. - Донецьк, 1999.- 19 с.
4. БорисоваЕ.И. Эверолимус (Афинитор) в лечении рака молочной железы / Е.И. Борисова // Эффективная фармакотерапия: онкология, гематология и радиология. - 2012.-№ 1.- С. 26 - 29.
5. Влияние избыточной массы тела и ожирения на факторы риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе / Е.А. Трошина, П.О. Румянцев, М.В. Алташина [и др.] // Ожирение и метаболизм. -2012.-№ 2.-С. 3-10.
6. Герштейн Е.С. Факторы роста, их рецепторы и нижележащие сигнальные белки: от эксперимента к клинике / Е.С. Герштейн, Н.Е. Кушлинский // Успехи молекулярной онкологии. - 2014. -№ 1. - С. 27-35.
7. Деньгина Н.В. Лучевая терапия операбельного рака молочной железы после радикальной мастэкто-мии: что, где, когда? / Н.В. Деньгина, В.В. Родионов // Практ. онкология. - 2010. -Т.11, № 4. - С. 221-227.
8. Добренький М.Н. Молекулярно-биологичес-кие и биохимические факторы прогноза при раке молочной железы (обзор литературы) [Электронный ресурс] / М.Н. Добренький, A.M. Добренький // http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/litdobr_v5.htm.
9. Клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению больных раком молочной железы / Л.В. Болотина, А.Д. Закиряходжаев, С.Е. Малыгин [и др.]. - Москва: ООО "Печатный центр "Удача", 2014. - 47 с.
10. Клиническое значение мутаций р53 при раке грудной железы (обзор литературы) / И.Б. Щепотин, A.C. Зотов, Р.В. Любота [и др.] // Клинич. онкология. -2012.-№8(4).-С. 1-4.
11. КомлеваЕ.О. Молекулярные и генетические маркеры опухолевого роста / Е.О. Комлева. - Санкт-Петербург: Светлица, 2010. - 148 с.
12. Красильников М.А. Сигнальные пути, регулируемые эстрогенами, и их роль в опухолевой прогрессии: новые факты и направления поиска / М.А. Красильников, A.M. Щербаков // Успехи молекулярной онкологии. - 2014. -№ 1. - С. 18-26.
13. Лазукин A.B. Роль маркера Ki-67 в определении прогноза при раке молочной железы [Электронный ресура] / РМЖ. - 2013. - № 1 //
http://www.rmj.ru/articles/onkologiya/Roly_markera_Ki-67_v_opredelenii_prognoza_pri_rake_molochnoy_ghelezy/
14. Лекарственная терапия рака молочной железы / под ред. Н.И.Переводчиковой и М.Б. Стениной. -Москва: Практика, 2014. - 284 с.
15. Любота Р.В. Применение метформина в лечении рака молочной железы у больных с метаболическим синдромом / Р.В. Любота II Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - Т. 11, № 4. -С. 18-24.
16. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) / Редакторы русского перевода: С.А. Тюлян-дин, ДА. Носов, Н.И. Переводчикова. - Москва: Издат. группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2010. -436 с.
17. Неоадъювантная терапия гормонозависимого ракамолочной железы [Электронный ресурс] / В.Ф. Се-миглазов, В.В. Семиглазов, А.Г. Манихас [и др.] II http://www.malignanttumors.org/jour/article/viewFile/21/25.
18. НовикА.В. Значение биомаркеров для диагностики и определения тактики лечения больных с опухолями с неизвестной первичной локализацией /
A.B. Новик, A.C. Жабина II Практ. онкология. - 2011. - Т. 12, № 4. - С. 178-184.
19. Рецидивы рака молочной железы после ор-ганосохраняющего лечения/ В.А. Коссэ, Н.Г. Безрук, П.В. Овсянников, В.Ф. Завизион II Вестник проблем биологии и медицины. - 1999. -№ 1.- С. 119-122.
20. Роль каскада циклооксигеназы-2 в мета-стазировании рака молочной железы / М.А. Таипов, И.А. Кудрявцев, К.П. Лактионов [и др.] Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. - № 3-4. -С. 12-17.
21. СемиглазовВ.Ф. Эндокринотерапия рака молочной железы: преодоление резистентности [Электронный ресурс] / В.Ф. Семиглазов, ГА. Дашян,
B.В. Семиглазов II http://umedp.ru/articles/endokrinote-rapiya_raka_molochnoy_zhelezy_preodolenie_rezistentno sti.html.
22. СкворцовВ.А. Циклин dl и его прогностическая значимость в планировании эндокринной терапии у женщин постменопаузального возраста при раке молочной железы [Электронный ресурс] /
B.А. Скворцов, Г.М. Манихас II http://vrach-aspi-rant.ru/articles/oncology/12031/.
23. Современные принципы адъювантного лечения при злокачественных новообразованиях грудной железы / И.А. Крячок, A.A. Губарева, Е.М. Алексик [та iH.] II Клинич. онкология. - 2013. - №2(10). -
C. 118-122.
24. ТелетаеваГ.М. Основные принципы системной терапии при люминальном раке молочной железы (предоперационная, адъювантная и паллиативная) / Г.М. Телетаева II Практ. онкология. - 2010. - Т. 11, № 4. - С. 228-238.
25. Хисамов A.A. Механизмы развития и пути преодоления эндокринной резистентности при раке
17/ Том XXII/ 4
9
молочной железы / А.А. Хисамов, О.О. Мануйлова, М.Ю. Бяхов / Злокачественные опухоли. - 2015. -№4.-С. 52 -61.
26. Шушанов С.С. Инсулиноподобный фактор роста 1 типа (IGF-1) и его рецептор IGF-1R в регуляции дифференцировки и выживания нормальных и опухолевых клеток»: автореф. дис. на соискание ученой степени д-ра биол. наук / С.С. Шушанов. -Москва, 2015. - 48 с.
27. A randomised controlled phase II trial of preoperative celecoxib treatment reveals anti-tumour transcriptional response in primary breast cancer / R.D. Brandao, J. Veeck, K.K. Van de Vijver [et al.] // Breast Cancer Research. -2013. - Vol. 15. - R 29// http://breast-cancer-research.com/content/15/2/R29].
28. Adverse effect of adjuvant tamoxifen in premenopausal breast cancer with cyclin D1 gene amplification / K. Jirstrom, M. Stendahl, L. Ryden [et al.] // Cancer. Res. - 2005. -Vol. 65, N 17.-P.80098016.
29. AGO Recommendations for Diagnosis and Treatment of Patients with Advanced and Metastatic Breast Cancer: Update 2013. ESO-ESMO 2-nd international consensus guidelines for advanced breast cancer, ABC2, 2014 // Breast Care (Basel). - 2015. -Vol. 10,N3. -P. 199-205. doi: 10.1159/000431248.
30. Al-Mansouri L.J. Molecular basis of breast cancer / L.J. Al-Mansouri, M.S. Alokail // Saudi Med. J. - 2006. -Vol. 27, N 1. - P. 9-16.
31. Development of new predictive markers for endocrine therapy and resistance in breast cancer / K.L. Henriksen, K. Sonne-Hansen, T. Kirkegaard [et al.] // Acta Oncologica. - 2008. - Vol. 47, Issue 4. -P. 795 - 801.
32. Falandry C. Role of combination therapy with aromatase cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with metastatic breast cancer / C. Falandry, Р.А. Canney, G. Freyer // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20, N 4. - P. 615-620.
33. Her2neu expression predicts the response to antiaromatase neoadjuvant therapy in primary breast cancer: subgroup analysis from celecoxib antiaromatase neoadjuvant trial / L. Zhu, L.W. Chow, W.T. Loo [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2004. -Vol. 10, N 14. - P. 4639-4644.
34. Inducible overexpression of cyclin D1 in breast cancer cells reverses the growth-inhibitory effects of an-tiestrogens/ N.R. Wilcken, O.W. Prall, E.A. Musgrove [et al.] // Clin. Cancer Res. - 1997. -N3.-P. 849-854.
35. Interpreting Breast International Group (BIG) 198: a randomized, double-blind, phase III trial comparing letrozole and tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive, early breast cancer / M.M. Regan, K.N. Price, A. Giobbie-Hurder [et al.] // Breast Cancer Res. - 2011. - Vol. 13. -P. 209. http://breast-cancer-research.cOm/content/13/3/209.
36. Ki-67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: results of a large population-based cohort of a cancer registry/ E.C. Inwald, M. Klinkhammer-Schalke, F. Hofstadter [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2013. -Vol. 139, N 2.-Р. 539-552. doi: 10.1007/sl0549-013-2560-8.
37. Ki-67 protein: a proliferation index in breast cancer / Sh. Kheirandish, F. Homaee // Reviews Clin. Medicine. - 2015. - Vol.2, N 4. - P. 205-208. doi: 10.17463/RCM.2015.04.010.
38. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-positive breast cancer/ M. Ellis, A. Coop, B. Singh [et al.] // J. Clin. Oncol. -2001. - Vol.19. - P. 3808-16.
39. NCCN Guidelines Version 2.2016 Invasive Breast Cancer.BINV-2 [Electronic resource]/ https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bre ast_blocks.pdf.
40. Overexpression of p53 is correlated with poor outcome in premenopausal women with breast cancer treated with tamoxifen after chemotherapy / H.S. Kim, C.K. Yom, H.J. Kim [et al.]// Breast Cancer Res. Treat. -2010. - Vol. 121, N 3. - P. 777-788.
41. p53 status influences response to tamoxifen but not to fulvestrant in breast cancer cell lines/ L.Fernandez-Cuesta, S.Anaganti, P.Hainaut [et al.] // Int. J. Cancer. -2010. - Vol. 128, N8,- P. 1813-1821.
42. Predictive molecular markers in the adjuvant therapy of breast cancer: state of the art in the year 2002 / A. Leo, F. Cardoso, V. Duibecq [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 7,N 4. - P. 245-253
43. Prognostic and predictive value of TP53 mutations in node-positive breast cancer patients treated with anthracycline- or anthracycline/taxane-based adjuvant therapy: results from the BIG 02-98 phase III trial / L. Fernández-Cuesta, C. Oakman, P. Falagan-Lotsch [et al.] // Breast Cancer Res. - 2012. - Vol. 14, N 3. - R70. PMCID: PMC3446332.
44. Prognostic value of a combined ER, PgR, Ki67, HER2 immunohistochemical (IHC4) score and the comparison with the GHI recurrence score-results from TransATAC / J. Cuzick, M. Dowsett, C. Wale [et al.] // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - P. 503. doi: 10.1158/0008-5472.SABCS-09-74.
45. Reporting recommendations for tumor marker prognostic studies / L. McShane, D. Altman, W. Sauerbrei [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 9067-9072.
46. Role of the Estrogen Receptor Coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in Tamoxifen Resistance in Breast Cancer/ C.K. Osborne, V. Bardou, T.A. Hopp [et al.] / J. National Cancer Institute. - 2003. - Vol. 95, N 5. -P. 353-361.
47. Selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors and breast cancer risk/ V. Ashok, C. Dash, T.E. Rohan [et al.] //Breast.-2011.-Vol. 20,N1.-P. 66-70.
48. Short-term changes in Ki-67 during neoadjuvant treatment of primary breast cancer with anastrozole or tamoxifen alone or combined correlate with recurrence-free survival / M. Dowsett, I.E. Smith, S.R. Ebbs [et al.] // Clin. CancerRes.-2005.-Vol. 11,N2.-P. 951-958.
49. Twenty-year results of the Naples GUN randomized trial: Predictive factors of adjuvant tamoxifen efficacy in early breast cancer / S. De Placido, M. De Laurentiis, C. Carlomagno [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2003. - N 9,- P. 1039-1046.
REFERENCES
1. Antonenkova NN. [Inactivation of estrogen synthetase with aromazine for the purpose of irreversible blockade of an estrogens synthesis for operable patients with breast cancer], Vestnik VGMU. 2007;6(3):1-11. Russian.
2. Baryshnikov AU, Stepanova EV. [Problems of the drug resistance]. Ill Russian Oncology Conference. 1999 29 nov. - 1 decern.; Sankt-Peterbur, Russian. Available from: http://www.rosoncoweb.ru/library/con-gress/ru/03/02.php. Russian.
3. Bezruk NG. [Immediate and long-term results of breast cancer conservating treatment T<3cmN0M0], [dissertation], Donetsk, 1999;19. Ukrainian.
4. Borisova EI. [Everolimus (Athenitor) in the treatment of breast cancer]. Effective pharmacotherapy: oncology, hematology and radiology. 2012;1:26-29. Russian.
5. Troshina EA, Rumyancev PO, Altashina MV, et al. [The overweight and obesity effect on breast cancer risk factors for postmenopausal women], Ozhirenie i metabolizm. 2012;2:3-10. Russian.
6. Gershteyn ES, Kushlinskiy NE. [The growth factors, their receptors and underlying signal proteins: from an experiment to clinic]. Uspekhi molekulyarnoy onko-logii. 2014;1:27-35. Russian.
7. Den'ginaNV, Rodionov VV. [Radiation therapy of operable breast cancer after radical mastectomy: what, where, when?]. Prakticheskaya onkologiya. 2010;ll(4):221-7. Russian.
8. Dobren'kiy MN, Dobren'kiy AM. [Molecular-biological and biochemical prognosis factors in breast cancer (literature overview)]. [Internet]. Available from: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/litdobr_v5.htm. Russian.
9. Bolotina LV, Zakiryakhodzhaev AD, Malygin SE, et al. [Clinical recommendations for the prevention, diagnostics and treatment of patients with breast cancer], Moskva, 000 "Pechatnyy tsentr "Udacha". 2014;47. Russian
10. Shchepotin IB, Zotov AS, Lubota RV, et al. [Clinical significance of p53 mutations in breast cancer (literature overview)]. Klinicheskaya onkologiya. 2012;8(4):l-4. Russian.
11. Komleva EO. [Molecular and genetical markers of tumor growth], Sankt- Peterburg, Svetlitsa, 2010;148. Russian.
12. Krasil'nikov MA, Shcherbakov AM. [Signal pathways controlled by estrogens and their role in tumor progression: new facts and directions of search]. The successes of molecularoncology. 2014;1:18-26. Russian.
13. Lazukin AV. [The role of the Ki-67 marker in determining of the prognosis for breast cancer], [Internet]. RMG. 2013;1. Available from: http://www.rmj.ru/ar-ticles/onkologiya/Roly_markera_Ki-67_v_opredelenii_-prognoza_pri_rake_molochnoy_ghelezy/. Russian.
14. Perevodchikova N1, Stenina MB. (edit.) [Drug therapy for breast cancer], Moskva, Praktika. 2014;284. Russian.
15. LyubotaRV. [The use of metformin in the treatment of breast cancer for patients with metabolic syndrome]. Tumors of the female reproductive system. 2015;11,4:18-24. Russian.
16. Tyulyandin SA, Nosov DA, Perevodchikova N1. (edit.) [Minimal clinical guidelines of the European Society of Medical Oncology (ESMO)]. Moskva, RONC Blokhina NN RAMN. 2010;436. Russian.
17. Semiglazov VF, Semiglazov W, Manikhas AG, et al. [Neoadjuvant therapy of hormone-dependent breast cancer], [Internet]. Available from: http://www.ma-lignanttumors.org/jour/article/viewFile/21/25. Russian.
18. Novik AV, Zhabina AS. [The importance of biomarkers for diagnosing and determining the treatment tactics of patients with tumors having unknown primary localization], Prakticheskaya onkologiya. 2011;12,4:178-84. Russian.
19. Kosse VA, Bezruk NG, Ovsyannikov PV, Zavi-zion VF. [Breast cancer recurrences after organ-preserving treatment]. Vestnik problem biologii i meditsiny. 1999;1:119-22. Russian.
20. Taipov MA, Kudryavtsev IA, Laktionov KP, et al. [The role of the cyclooxygenase-2 cascade in breast cancer metastasing]. Tumors of the female reproductive system. 2012;3-4:12-17. Russian.
21. Semiglazov VF, Dashyan GA, Semiglazov W. [Breast cancer endocrinotherapy: resistance overcoming], [Internet]. Available from: http://umedp.ru/articles/endo-krinoterapiya_raka_molochnoy_zhelezy_preodolenie_rezi stentnosti.html. Russian.
22. Skvortsov VA, Manikhas GM. [Cyclin dl and its prognostic significance in the planning of endocrine therapy for postmenopausal women with breast cancer], [Internet]. Available from: http://vrach-aspirant.ru/ar-ticles/oncology/12031/. Russian.
23. Kryachok IA, Gubareva AA, Aleksik EM et al. [Modern principles of adjuvant treatment for malignant neoplasms of the breast]. Klinicheskaya onkologiya. 2013;2(10): 118-22. Russian.
24. Teletaeva GM. [Basic principles of systemic therapy for luminal breast cancer (preoperative, adjuvant and palliative]. Prakticheskaya onkologiya. 2010;ll(4):228-38. Russian.
25. Khisamov AA, Manuylova 00, Byakhov MYu. [Development mechanisms and ways to overcome endocrine resistance in breast cancer]. Malignant tumors. 2015;4:52-61. Russian.
26. Shushanov SS. [Insulin-like growth factor 1 type (IGF-1) and its receptor IGF-1R in regulation of differentiation and survival of normal and tumor cells], [dissertation], Moskva. 2015;48. Russian.
27. Brandao RD, Veeck J, Van de Vijver KK, et al. A randomised controlled phase II trial of pre-operative celecoxib treatment reveals anti-tumour transcriptional response in primary breast cancer. Breast Cancer Research. 2013;15:29. Available from: http://breast-cancer-research.com/content/15/2/R29].
17/ Tom XXII/ 4
11
28. Jirstrom K, Stendahl M, Ryden L, et al. Adverse effect of adjuvant tamoxifen in premenopausal breast cancer with cyclin D1 gene amplification. Cancer. Res. 2005;65(17):80098016.
29. AGO Recommendations for Diagnosis and Treatment of Patients with Advanced and Metastatic Breast Cancer: Update 2013. ESO-ESMO 2-nd international consensus guidelines for advanced breast cancer, ABC2, 2014. Breast Care (Basel). 2015;10(3):199-205. doi:10.1159/000431248.
30. Al-Mansouri LJ, Alokail MS. Molecular basis of breastcancer. SaudiMed. J. 2006;27(1):9-16.
31. Henriksen KL, Sonne-Hansen K, Kirkegaard T, et al. Development of new predictive markers for endocrine therapy and resistance in breast cancer. Acta Oncologica. 2008;47(4):795-801.
32. Falandry C, Canney PA, Freyer G. Role of combination therapy with aromatase cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with metastatic breast cancer. Ann. Oncol. 2009;20(4):615-20.
33. Zhu L, Chow LW, Loo WT, et al. Her2neu expression predicts the response to antiaromatase neoadjuvant therapy in primary breast cancer: subgroup analysis from celecoxib antiaromatase neoadjuvant trial. Clin. CancerRes. 2004;10(14):4639-44.
34. Wilcken NR, Prall OW, Musgrove EA, et al. Inducible overexpression of cyclin D1 in breast cancer cells reverses the growth-inhibitory effects of antiestrogens. Clin. CancerRes. 1997;3;849-54.
35. Regan MM, Price KN, Giobbie-Hurder A, et al. Interpreting Breast International Group (BIG) 1-98: a randomized, double-blind, phase III trial comparing letrozole and tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive, early breast cancer. Breast Cancer Res. 2011;13:209. Available from: http://breast-cancer-research.com/con-tent/13/3/209.
36. Inwald EC, Klinkhammer-Schalke M, Hofstad-terF, et al. Ki-67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: results of a large population-based cohort of a cancer registry. Breast Cancer Res. Treat. 2013;139(2):539-52. doi: 10.1007/sl0549-013-2560-8.
37. Kheirandish Sh, Homaee F. Ki-67 protein: a proliferation index in breast cancer. Reviews Clin. Medicine. 2015:2,(4):205-8. doi: 10.17463/RCM.2015.04.010.
38. Ellis M, Coop A, Singh B, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2001;19:3808-16.
39. NCCN Guidelines Version 2.2016 Invasive Breast Cancer.BINV-2 [Internet]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bre ast_blocks.pdf.
40. Kim HS, Yom CK, Kim HJ, et al. Overexpression of p53 is correlated with poor outcome in premenopausal women with breast cancer treated with tamoxifen after chemotherapy. Breast Cancer Res. Treat. 2010;121(3):777-88.
41. Fernandez-Cuesta L, Anaganti S, Hainaut P, et al. p53 status influences response to tamoxifen but not to fulvestrant in breast cancer cell lines. Int. J. Cancer. 2010;128(8):1813-21.
42. Leo A, Cardoso F, Durbecq V, et al. Predictive molecular markers in the adjuvant therapy of breast cancer: state of the art in the year 2002. Int. J. Clin. Oncol. 2002;7(4):245-53.
43. Fernández-Cuesta L, Oakman C, Falagan-LotschP, et al. Prognostic and predictive value of TP53 mutations in node-positive breast cancer patients treated with anthracycline- or anthracycline/taxane-based adjuvant therapy: results from the BIG 02-98 phase III trial. Breast Cancer Res. 2012;14(3):70. PMCID: PMC3446332.
44. Cuzick J, Dowsett M, Wale C, et al. Prognostic value of a combined ER, PgR, Ki67, HER2 immuno-histochemical (IHC4) score and the comparison with the GHI recurrence score—results from TransATAC. Cancer Res. 2009;69:503. doi: 10.1158/0008-5472.SABCS-09-74.
45. McShane L, Altman D, Sauerbrei W, et al. Reporting recommendations for tumor marker prognostic studies. J. Clin. Oncol. 2005;23:9067-72.
46. Osborne CK, Bardou V, Hopp TA, et al. Role of the Estrogen Receptor Coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in Tamoxifen Resistance in Breast Cancer. J. National Cancerlnstitute. 2003;95(5):353-61.
47. Ashok V, Dash C, Rohan TE, et al. Selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors and breast cancer risk. Breast. 2011;20(l):66-70.
48. Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et al. Short-term changes in Ki-67 during neoadjuvant treatment of primary breast cancer with anastrozole or tamoxifen alone or combined correlate with recurrence-free survival. Clin. CancerRes. 2005;ll(2):951-8.
49. De Placido S, De Laurentiis M, Carlomagno C, et al. Twenty-year results of the Naples GUN randomized trial: Predictive factors of adjuvant tamoxifen efficacy in earlybreastcancer. Clin. CancerRes. 2003;9:1039-46.
Crarra Ha^mm^a ao pe^aKuti 23.10.2017
♦
