CC BY
64
Орипнальш досл^ження Original Researches ■ < ■ 1 ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
Патолопя печшки i жовчовив^дно!' системи / Pathology of Liver and Biliary Excretion System
УДК 616.36-002+616.36-004]:576.3:613.25:616.361/364 DOI: 10.22141/2308-2097.51.3.2017.112636
Степанов Ю.М.1, Флппова О.Ю.2
ДУ «1нститутгастроэнтерологи НАМН Украни», м. Днпро, Украна
2ДЗ «Дн/'пропэтровська медична академя МОЗ Укра!ни», м. Днпро, Украна
Морфолопчж основи оцшки стеатозу, стеатогепатиту та фiброзу у хворих на неалкогольну жирову хворобу печшки в поеднанн з ожиршням i патологiею бiлiарного тракту
For cite: Hastroenterolohiya. 2017;51:196-204. doi: 10.22141/2308-2097.51.3.2017.112636
Резюме. Мета. Вивчення пстопатолопчних особливостей стеатозу, стеатогепатиту та ф'брозу ne4iH-ки (ФП) при жировй хворобi печiнки (ЖХП) неалкогольноiет'юлогИ та встановлення наявност взаемоза-лежност м'1ж ступенем стеатозу печiнки, пстолопчними маркерами ф'брозу та збльшенням показниюв индексу маси тла (1МТ) у па^енлв з неалкогольним стеатозом печiнки (НАСП) i неалкогольним стеатоге-патитом (НАСГ) упоеднаннi з ожирiнням (ОЖ) та патолопею бiлiарного тракту. Матерiали та методи. П'щ спостереженням перебувало 70 хворих з неалкогольною ЖХП (НАЖХП), у тому числ'г. 48 хворих iз НАСП у поеднаннi з ОЖ(1 група), 22 хворi iз НАСГ з ОЖ(2 група). Залежно вд ступеня збльшення 1МТ кожна з груп хворих iз НАСП i НАСГ та супутнм ОЖ була розподлена на три пдгрупи: з 1МТ25-29,9 кг/м2 — над-лишкова маса тла (НМТ); з 1МТ 30-34,9 кг/м2 — ОЖ I ступеня; з 1МТ 35-39,9 кг/м2 — ОЖ II ступеня. В пс-толопчнй дагностиц НАСП/НАСГ, а такождля визначення стади ФП використовували критерИМЕТАVIR
i BRUNT. Результати. Виявлено залежнсть вираженост стеатозу печiнки у хворих iз рiзними клiнiчними формами ЖХП в 'щ 1МТ, що було пдтверджено i результатами кореляц^йного анал 'зу: при НАСП — rs = 0,798 (p < 0,001), при НАСГ — rs = 0,678 (p < 0,001). При збiльшеннi 1МТу хворихпоглиблюються фiбротичнi про-цеси з наявнiстю F0 стади при НМТ у хворих iз НАСП до F3 стади при ОЖ II ступеня у па^енпв з НАСГ. Кое-фiцiенти кореляци м 'ж IMT i старею ФП при НАСП дор^внюють rs = 0,464 (p < 0,001), при НАСГ — rs = 0,759 (p < 0,001). Висновки. У бльшост випадюв НАСП (58,3 %) та НАСГ (45,4 %) було встановлено макро-везикулярний стеатоз. У хворих iз НАСП часлше спостергалися F1 та F2 стадн ф'брозу (50,0 %), у той час як у па^ен~пв з НАСГ часлше були зареестрован F2 та F3 стади ф'брозу (77,3 %). При коморб'щному перебiгу НАЖХП характерним е змiшаний тип ФП.
K^40Bi слова: неалкогольна жирова хвороба печiнки; стеатоз; стеатогепатит; фiброз печiнки; ожи-рiння; пунк^йна бопая печiнки
Вступ
Неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) розглядаеться в рамках печшкового компонента мета-болiчного синдрому й асоцшована з абдомшальним ожиршням (ОЖ), шсулшорезистентнютю, дислшщемь ею [7—10]. Шдвищення шдексу маси тла (1МТ) понад 30 кг/м2 у 95—100 % випадтв супроводжуеться розви-тком стеатозу печшки i в 20—47 % — розвитком неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) [12]. Спектр кдшко-морфолопчних захворювань, що вкладаються у поняття
жирово!' хвороби печшки (ЖХП), сягае вщ стеатозу печшки, стеатогепатиту до фiброзу печшки (ФП), цирозу печшки (ЦП) та гепатоцелюлярно!' карциноми (ГЦК). НАЖХП займае важливе мюце в структурi не лише га-строентеролопчно1, але i загальнотерапевтично!' патоло-riï в цтому [4].
Розвиток НАЖХП на rai ожиршня i бшарно!' патологи' поглиблюе розлад морфолопчних параметрiв, тому своечасне розтзнавання стеатозу, запобиання його трансформаций в стеатогепатит, який може прогресувати
© «Гастроентеролопя», 2017 © «Gastroenterology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': Степанов Юрш Миронович, доктор медичних наук, професор, ДУ «1нститут гастроентерологп' НАМН Укра'ши», пр. Сло-божанський, 96, м. Дшпро, 49074, Украина; e-mail: [email protected]
For correspondence: Yu. Stepanov, MD, PhD, Professor, State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Slobozhanskii Avenue, 96, Dnipro, 49074, Ukraine; e-mail: [email protected]
з формуванням фiброзу та ЦП, призводити до печшково-клиинно! недостатностi та навиъ до ГЦК, е однieю з ак-туальних медико-соцiальних проблем [4, 13].
На сьогодш дiагностика хронiчних дифузних захво-рювань печiнки в умовах терапевтичного або гастро-ентерологiчного стацюнару являе певнi труднощi. Так, наприклад, при НАЖХП у 70 % пащенлв вiдсутнi вДд-хилення в лабораторних аналДзах [10, 13]. Морфолопчна дiагностики займае лiдируючi позици при встановленнД дiагнозу ЖХП рДзно! етюлоги. Осюльки печiнковi тести неспецифiчнi та не завжди корелюють з пстолопчни-ми змiнами (ушкодження, запалення, фiброз), бiопсiя печiнки, точнiше и адекватна оцшка, посДдае централь-не мДсце в дiагностицi ЖХП i визначенш ефективностi терапевтично! да. У наш час бюпшя печiнки е методом пщтвердження або спростування стеатозу й залишаеться золотим стандартом для визначення пстолопчно! актив-ностД НАЖХП i ступеня фДброзу [5].
Отже, наявш морфолопчш критери дозволяють дДагностувати НАЖХП i проводити диференцДальну дДагностику з Дншими дифузними ураженнями печiнки. Незважаючи на численнi дослДдження при НАЖХП, не до кшця залишаються з'ясованими процеси формуван-ня рДзних титв ФП за наявностi коморбДдно! патологи, морфолопчна характеристика змш печiнки на тлД ожи-рДння та патологи бшарного тракту (БТ).
Мета дослщження — вивчення гiстопатологiчних особливостей стеатозу, стеатогепатиту та ФП при ЖХП неалкогольно! етюлоги, встановлення наявностi вза-eмозалежностi мДж ступенем стеатозу печшки, пстоло-пчними маркерами фДброзу та збДльшенням показникДв 1МТ у пащенлв з неалкогольним стеатозом печiнки (НАСП) i НАСГ у поeднаннi з ОЖ i патологieю БТ.
Матерiали та методи
ПДд спостереженням перебували 70 хворих Дз НАЖХП, у тому числк 48 хворих Дз НАСП у поeднаннi з ОЖ (1 гру-па), 22 хворД Дз НАСГ з ОЖ (2 група). УсД пацieнти мали супутню патологш з боку БТ: хрошчний некалькульоз-ний холецистит, хронДчний калькульозний холецистит; також були хворД тсля лапароскотчно! холецистектомй. Серед хворих було 14 (20,0 %) чоловшв та 56 (80,0 %) жДнок. СереднДй вДк пащенлв — (53,3 ± 1,28) року.
ДДагноз НАЖХП, ОЖ i патологи БТ встановлено згщ-но з глобальними практичними рекомендацДями Всесвл-ньо! гастроентеролопчно! оргашзаци (2013) WGO Global Guideline Obesity [11], стандартизованими протоколами дДагностики та лДкування хвороб оргашв травлення згщ-но з наказом МОЗ Укра!ни № 271 вДд 13.06.2005 р., уш-фДкованим клшДчним протоколом первинно!, вторинно! (спещалДзовано!) медично! допомоги «Неалкогольний стеатогепатит» [1, 2], МКХ-10. ХворД, залучеш в дослД-дження, не зловживали алкоголем (споживання < 50 г етанолу/тиждень для чоловшв, < 30 г етанолу/тиждень для жДнок протягом останнього року). В обстежених осДб не виявлено сироваткових маркерДв вДрусних гепатитДв В i С, автоДмунних та спадкових захворювань печшки.
1МТ визначали за формулою Кетле. Залежно вДд ступеня збДльшення 1МТ кожна з груп хворих Дз НАСП
(n = 48), НАСГ (n = 22) i супутнДм ОЖ була розподле-на на три шдгрупи: з 1МТ 25—29,9 кг/м2 — надлишкова маса тла (НМТ); з 1МТ 30-34,9 кг/м2 — ОЖ I ступеня; з 1МТ 35-39,9 кг/м2 — ОЖ II ступеня.
Пункцшна бюпсДя проводилась двома способами: штраоперацшна (тд час проведення хДрургДчно-го лДкування калькульозного холециститу — лапаро-скошчно! холецистектомп) i черезшкДрна пункцшна трепан-бюпсДя печшки (ЧПТБП) у хворих, яким оперативне лДкування не проводилось. ЧПТБП вико-нувалась спещальними голками MAGNUM за допо-могою загальноприйнято! методики, що полягае в ас-шрацп матерДалу шляхом проколу печшки в дев'ятому або десятому мДжребер'ях справа мДж передньою i се-редньою аксилярними лшДями, в мющ найбДльшо! пе-чшково! тупость Одноразово у кожного пащента були взятД 3 бДоптати з рДзних зон печшки (V, VII сегмен-ти). ЧПТБП виконували пДд безперервним ультразву-ковим контролем, пДд мДсцевою анестезДею, голкою MAGNUM розмДром 16G х 20 см. ПДсля втручання здшснювався динамДчний ультразвуковий контроль упродовж 48 годин.
МатерДал фДксували в рДдинД Буена протягом доби при юмнатнш температурь Потам його проводили в рядД спиртДв висхщно! мщностД через сумДш спирту i хлороформу, парафшову «кашу», помДщали в парафш Тоню пстолопчш зрДзи завтовшки 5 мкм отримували за допомогою роторного мДкротома. Для пстолопч-ного дослДдження зрДзи забарвлювали гематоксилшом
1 еозином за методикою МаллорД — СлДнченка [3]. Стан пстоструктури печшки ощнювали нашвюльюсно в системД ступешв (0 — вДдсутня; 1 — незначна, 3-5 %;
2 — помДрна; 3 — виражена, 60-100 %), тип холестазу, стушнь хрошчного запалення, стутнь бДлково! та жи-рово! дистрофД!. ГДстологДчнД препарати вивчали за допомогою свгглового мДкроскопа «Люмам-И2».
У гДстологДчнДй дДагностицД НАСП/НАСГ, а також для визначення стади ФП використовували критерД! МЕТАУЖ i BRUNT [6, 14]. У дДагностицД стеатозу пе-чДнки видтяли макровезикулярну, мДкровезикулярну та змДшану форми. Вираженють стеатозу визнач^и за охопленням стеатозом частин печшкових часточок: легкий стеатоз (частина перивенулярно! зони), по-мДрний стеатоз (вся перивенулярна зона) i виражений (охоплюе двД або три зони печшкових часток).
Для статистичного ан^Дзу даних використовували лщензшну програму Statistica 6.1®. Для порДвняння вДдносних показникДв у всДх пДдгрупах використовували критерДй xi-квадрат ПДрсона (%2) i точний критерш ФДшера. Для оцДнки взаемозв'язку мДж ознаками про-водився кореляцДйний аналДз Дз розрахунком коефДцД-ентДв рангово! кореляцД! СпДрмена (rs).
Результати та обговорення
Згщно з отриманими результатами, серед обстежених хворих на НАСП (табл. 1), що розвинувся на тлД ОЖ i патологи БТ, встановлеш ознаки жирово! дистро-фД! гепатоцитДв: у 28 (58,3 %) — макровезикулярного типу (рис. 1), у 9 (18,8 %) хворих — мДкровезикулярного,
Рисунок 1 — Неалкогольний стеатоз neHiH^. Макро-везикулярний стеатоз навколо центральноi вени частки печнки (вказано стрлкою). Забарвлення за Маллорi в модифiкацil М.З. Сл1нченка. х100
в 11 (22,9 %) — змДшаного типу, що переважно локашзу-валася в зон 3 (за Rappoport).
У бшьшосп випадкДв НАСГ — 10 (45,4 %) — було встановлено макровезикулярний стеатоз (табл. 1, рис. 1), переважно у зош 3 (центролобулярно), який характери-зувався наявнютю великих поодиноких лшщних кра-пель, «пустих» вакуолей у цитоплазмД гепатоципв зД зсу-вом ядра до периферп клДтини.
З однаковою частотою спостерДгали мДкровезику-лярний стеатоз — у 6 хворих (27,3 %), при якому в ге-патоцитах виявляли безлДч дрДбних лшщних крапель Дз центральним розташуванням ядра, та змДшаний — у 6 хворих (27,3 %). 1з частотою 72,7 % у 16 хворих при НАСГ виявляли тДльця Mallory (аморфн еозинофшьш скупчення палшу, що свщчать про виражену актив-нють патолопчного процесу в печшт). СпостерДга-лася лДмфощна — у 19 (86,4 %) — або лейкоцитарна — в 11 хворих (50,0 %) — вогнищева ДнфДльтрацДя навколо гепатоципв. НАСГ у поеднанш з ОЖ i патолопею БТ характеризувався наявнютю фокальних центролобуляр-них некрозДв — у 10 (45,5 %). Виявлялися перипортальн стушнчасп — у 14 (63,6 %) — або мостоподДбнД — у 9 хворих (40,9 %) — портоцентральш некрози гепатоципв.
Застосування пстолопчно! класифДкацД! НАСГ E. Brunt [6] дало можливють оцшити стутнь уражен-ня гепатоципв стеатозом (табл. 1). Зокрема, I стутнь
стеатозу (м'який), при якому уражено до 33 % гепатоципв, був встановлений у 25 (52,1 %) пащенпв Дз НАСП та лише у 2 (9,1 %) хворих Дз НАСГ (р < 0,001). II стутнь ураження стеатозом — помДрний (вщ 33 до 66 % площД), спостерДгався у 10 (20,8 %) хворих Дз НАСП та 13 (59,1 %) хворих Дз НАСГ (р < 0,05 мДж трупами), III стутнь — виражений, було зареестровано у 13 (27,1 %) хворих Дз НАСП та 7 (31,8 %) хворих Дз НАСГ.
За результатами кореляцшного аналДзу було пщтвер-джено вищевказаш припущення про те, що рДзнД клДнДч-ш форми НАЖХП, а саме НАСП i НАСГ, призводять до формування рДзних ступешв стеатозу печшки (rs = 0,288; p < 0,05). Так, при НАСП часпше спостерДгався м'який стутнь стеатозу, а при НАСГ — помДрний.
Згщно з класифжащею E. Brunt, розрДзняють три ступеш гютолопчно! активносп НАСГ. Стутнь 1 (м'який) передбачае поширення стеатозу до 66 %, на-явнють поодиноких гепатоципв Дз балонною дистрофД-ею (переважно в зон 3), центролобулярну шфтьтратю нейтрофДлами та лДмфоцитами з вщсутшм або м'яким портальним запаленням. Ступеню 1 (за E. Brunt) вщпо-вщала гютолопчна картина у 4 (18,2 %) хворих Дз НАСГ. Стутнь 2 (помДрний) передбачае стеатоз будь-якого ступеня з ютотною жировою та бДлковою дистрофДею зони 3, внутрДшньочасточковою та портальною полД-морфноклДтинною шфшьтратею вщ м'якого до помДр-ного ступеня, перицелюлярним, перисинусощальним фДброзом зони 3. Ступеню 2 за класифДкацДею E. Brunt вщповщала гютолопчна картина у 13 (59,1 %) хворих Дз НАСГ. Стутнь 3 (тяжкий) характеризуеться наявнютю панацинарного стеатозу, балонно! дистрофи гепатоципв, внутрДшньочасточкового запалення з полДморф-ноклйинною шфшьтратею та помДрного ступеня запалення портальних трактДв. Така гютолопчна картина спостерДгалась у 5 (22,7 %) хворих Дз НАСГ.
Проведений порДвняльний аналДз результапв мор-фолопчного дослщження бюптапв печшки у хворих Дз НАЖХП залежно вщ стадн процесу, типу та ступеня стеатозу дозволив у подальшому виявити залежнють ступешв стеатозу печшки вщ параметрДв IМТ (табл. 2).
Так, у патенпв Дз НАСП i НМТ спостерДгався лише I стутнь стеатозу печшки — у 17 (100 %) порДвняно з 7 (43,8 %) хворими на ОЖ I ст. (р < 0,001) та 1 (6,7 %) хворим на ОЖ II ст. (р < 0,001). Водночас III стутнь стеатозу був у бшьшо! частини хворих на ОЖ II ст. —
Таблиця 1 — Морфологiчнi типи стеатозу печiнки у пашенлв iз неалкогольною жировою хворобою печiнки залежно вщ стадп захворювання (абс./%)
Група Тип стеатозу печшки Ступшь стеатозу печшки
макровезикулярний мшровези-кулярний змшаний м'який, < 33 % помiрний, > 33-66 % виражений, > 66 %
НАСП, n = 48 28/58,3 9/18,8 11/22,9 25/52,1 10/20,8 13/27,1
НАСГ, n = 22 10/45,4 6/27,3 6/27,3 2/9,1** 13/59,1* 7/31,8
рх2 мiж групами 0,580 < 0,001
Примаки: * — p < 0,01; ** — p < 0,001 порiвняно з вщповдним показником у груп НАСП; рх2 — р'тень значущост вщмнносгей розподлу показниюв у цлому м1ж групами НАСП i НАСГ (за критер1ем xi-квадрат).
11 (73,3 %) (р < 0,001 порiвняно з вщповщними шдгру-пами хворих на НМТ i ОЖ I ст.). Сшд зазначити, що при НАСГ за наявност ОЖ II ст. переважав виражений стеатоз — у 6 (66,7 %) хворих, а при супутньому ОЖ I ст. у бтьшо1 частини хворих (80 %) виявлявся помiрний стеатоз. М'який стеатоз у хворих iз НАСГ i НМТ рее-струвався лише в 2 (25 %) випадках (р < 0,001 порiвняно з вщповщною пiдгрупою пацiентiв з НАСП).
Пряму залежшсть вираженостi стеатозу печшки у хворих iз рiзними клiнiчними формами ЖХП вщ IMT пщтверджено i результатами кореляцiйного анатзу: при НАСП — rs = 0,798 (p < 0,001), при НАСГ — г = 0,678 (p < 0,001).S
Анатз результапв гiстопатологiчного дослщжен-ня формування ФП у хворих iз НАЖХП у поеднанш з ОЖ i патолопею БТ виявив (рис. 2), що фiброз пер-шо1 стадй' (F1) за E. Brunt та зпдно з METAVIR спосте-рiгався у 19 (39,6 %) пащенпв з НАСП та у 5 (22,7 %) з НАСГ (р > 0,05). Друга стадая фiброзу (F2) фшсувала-ся у 24 (50,0 %) хворих iз НАСП та у 7 (31,8 %) iз НАСГ (р > 0,05). F3 стадiя фiброзу виявлялася лише в груш хво-
рих iз НАСГ — у 10 (45,5 %) (р < 0,001). Водночас у хворих iз НАСП на rai ожиршня у 5 (10,4 %) випадках рее-стрували нульову стадш фiброзy Таким чином, у хворих iз НАСП частiше спостериалася F1 та F2 стадй' фiброзу (50,0 %), у той час як у пащенпв з НАСГ частше були зареестрованi F2 та F3 стадй' фiброзу (77,3 %) (р < 0,05 мш групами НАСП i НАСГ). Про наявнють помiрного взаемозв'язку м1ж стадiею ФП i ктшчними формами НАЖХП свщчить i вiрогiдний коефiцiент кореляцй' — rs = 0,452 (p < 0,001). F4 стадш у цього контингенту ошб виявлено не було.
Аналiзуючи особливостi фiбротичних змiн у печшщ хворих iз НАЖХП у поеднанш з ОЖ i патолопею БТ, а саме ix локалiзацiю та поширенють, авторами було встановлено наявнють усix видiв фiброзу, притаман-них xронiчним дифузним захворюванням печшки, од-нак вони зустрiчалися з рiзною частотою та ступенем вираженосл (рис. 3). Встановлено, що серед хворих iз НАЖХП фiброз навколо гепатоципв (перицелюлярний) спостерiгався у 34 (70,8 %) пащенпв з НАСП (рис. 4) та у 18 (81,8 %) випадках при НАСГ (р > 0,05 мш групами).
Таблиця 2 — Розподш хворих на неалкогольну жирову хворобу ne4ÏH^ залежно вД стадП' захворювання, ступеня стеатозу печшки та 1МТ (абс./%)
Форма ЖХП Стушнь стеатозу печшки НАЖХП, n = 70
1МТ (25-29,9 кг/м2) НМТ 1МТ (30-34,9 кг/м2) ОЖ 1 ст. 1МТ (35-39,9 кг/м2) ОЖ II ст.
НАСП, n = 48 n 17 16 15
1 17/100 7/43,8*** 1/6,7***"
II - 7/43,8** 3/20,0
III - 2/12,5 11/73,3***""
НАСГ, n = 22 n 8 5 9
I 2/25 - -
II 6/75 4/80 3/33,3
III - 1/20 6/66,7**
рх2 мiж групами < 0,001 0,193 0,596
Примтки: * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001 пор1вняно з вДповДною групою хворих iз НМТ; " — p < 0,05; "" — p < 0,001 пор1вняно з вДповДною групою хворих ¡з ОЖI ст.; р 2 — р1вень значущост вДмнностей розподлу показниюв мж групами НАСП i НАСГ (за критер^м xi-квадрат).
Рисунок 2 — Розподш хворих ¡з НАСП (А) i НАСГ (Б) залежно вД стадй фброзу
Характерною особливютю фiброзу при НАЖХП е пер-винний розвиток перивенулярного фiброзу 3 зони гепа-тоцитiв, який виявлявся як на ранн1х стадiях НАЖХП, а саме у хворих i3 НАСП — у 23 (47,9 %), так i при про-гресуванш захворювання у хворих i3 НАСГ (рис. 5) — у 13 (59,1 %).
При формуванш наамрного синтезу позакштинно-го матриксу та вщкладенш його у просторi Дюсе у хворих i3 НАЖХП розвиваеться перисинусощальний тип фiброзу, який ми спостертали приблизно з однаковою частотою у 16 (33,3 %) хворих iз НАСП та у 7 (31,8 %) хворих iз НАСГ. Вщповщно до класифжацп Е. Brunt, рiзний ступiнь розвитку перицелюлярного, перивену-
лярного та перисинусощального фiброзу характерний для F1 стадо фiброзу при НАЖХП. Перехщ до F2 ста-Д11 асоцiйований iз приеднанням до зазначених типiв фiброзу перипортального та/або портального фiброзу, що часпше вiдзначались у хворих iз НАСГ, шж у хворих iз НАСП. Так, частота перипортального фiброзу при НАСГ (77,3 %) у 2,2 раза перевищувала таку при НАСП (35,4 %) з р < 0,001, а портальний фiброз при НАСГ (рис. 5) виявлявся у 1,4 раза часпше — у 15 (68,2 %), тж при НАСП — у 23 (47,9 %). Мостоподiбний тип фiброзу, що виявляеться при переходi до F3 стади фiбротичних змiн, у нашому дослiдженнi також спостерiгався часпше у хворих iз НАСГ — у 9 (40,9 %) проти 4 (8,3 %) хворих
90 -|
80 -
70 -
60 -
СО
1-I а> 50 -
го с 40 -
_0 н и 30 -
20 -
10 -0
Перицелю-лярний, %
Перивену-лярний, %
Перисину-соТдаль-ний, %
■ НАСП (n = 48) 70,8 47,9 33,3 35,4 47,9 8,3 0,0
□ НАСГ (n = 22) 81,8 59,1 31,8 77,3 68,2 40,9 27,3
Перипор-тальний, %
Порталь-ний, %
Мостопо-д1бний, %
Перидукту-лярний, %
Рисунок 3 — Частота реестрацп р1зних вид1в ФП у хворих ¡з НАЖХП залежно вщ стадИ захворювання:
* — p < 0,001 пор!вняно з показником у rpyni НАСП
Рисунок 4 — Неалкогольний макровезикуляр-ний стеатоз печiнки. Перицелюлярний фiброз (1) та фiброз навколо синусо'^в часток печiнки (2). Забарвлення за Маллорi в модифiкацil М.З. ченка. х200
Рисунок 5 — Неалкогольний стеатогепатит. Макро-, мiкровезикyлярний стеатоз печiнки. Портальний (вказано стрлкою), перивенулярний фiброз i фiброз навколо жовчноi протоки портального тракту. Забарвлення за Маллорi в модифiкацil М.З. Слiнченка. х100
*
*
*
х
ш с .0
100 80 60 40
¡1 20
0
ж
23,5
58,8
37,5
62,5
17,7
й
4-
50,0
37,5
12,5
И
60,0
40,0
и
77,8
22,2
□ Р3
□ Р2
□ П
□ Р0
НАСП НАСГ НАСП НАСГ
1МТ 25-29,9 кг/м2 (НМТ) 1МТ 30-34,9 кг/м2 (ОЖ I ст.)
НАСП НАСГ 1МТ 35-39,9 кг/м2 (ОЖ II ст.)
Рисунок 6 — РазпадЛ хворих ¡з НАСП I НАСГ залежно в '/д стадИ ФП та 1МТ
iз НАСП (р < 0,001). Слщ вщзначити, що такий тип фь брозу печшки, за даними лiтератури [14], в основному спостертаеться при рiзних хрончних гепатитах i сприяе ускладненому кровопостачанню тканин печiнки. 1з ви-щевикладеного зрозумто, що у хворих iз НАЖХП у по-еднаннi з ОЖ i патологiею БТ найчаспше зустрiчаеться змiшаний тип фiбротичних змш. Водночас у 6 (27,3 %) хворих iз НАСГ був зареестрований перидуктулярний тип фiброзу (р < 0,001 порiвняно з групою НАСП), який характеризуеться розростанням фiброзноl тканини на-вколо жовчних канальцiв.
Таким чином, у хворих iз НАЖХП у поеднанш з ОЖ i патологiею БТ було встановлено фiброз печiнки змi-шаного типу з переважанням перипортального, портального, мостоподiбного та перидуктулярного фiброзу в групi пащентав з НАСГ i порiвнянною частотою пери-целюлярного, перивенулярного та перисинусощального фiброзу при НАСП та НАСГ.
1стотну роль у прогресуваннi дослщжувано! комор-бщно! патологи вiдiграе збтьшення параметрiв 1МТ, тому нами в подальшому було проведено аналiз розпо-дту хворих залежно вiд стада фiброзу та 1МТ (рис. 6).
Згщно з отриманими даними, у пащентав з НАСП у поеднанш з ОЖ i патологiею БТ при наявносп НМТ частiше спостериалася F1 стадия ФП — у 10 (58,8 %) хворих, у той час як при ОЖ I ст. та ОЖ II ст. переважала F2 стадiя фiбротичних змш — у 8 (50,0 %) i 12 (80,0 %) випадках вщповщно.
На вщмшу вщ групи НАСП у пащентав з НАСГ у по-еднанш з ОЖ i патологiею БТ (рис. 6) стадия F0 не ви-являлася зовсiм. Для хворих iз НМТ була здебiльшого характерна F1 стадiя ФП — у 5 (62,5 %), а при наявносп ОЖ I та ОЖ II ступеня — F3 стадая фiбротичних змiн — у 3 (60,0 %) та 7 (77,8 %) випадках вщповщно (р < 0,01 i р < 0,001 порiвняно з вщповщними показниками у гру-пi НАСП).
Отже, при збтьшенш параметрiв IМТ у хворих до-слщжуваних груп поглиблюються фiбротичнi процеси з наявнiстю F0 стада при НМТ у хворих iз НАСП до F3
стада при ОЖ II ст. у пащенпв з НАСГ. Означен зако-номiрностi пiдтвердженi результатами кореляцiйного аналiзу: коефщенти кореляцй мiж IМТ i стадаю ФП дорiвнюють при НАСП — г = 0,464 (р < 0,001), при НАСГ — г = 0,759 (р < 0,001)!
Результати проведених дослщжень свщчать про необхщнють аналiзу структури фiбротичних змш за ло-калiзацiею та поширенютю у хворих iз НАЖХП у поеднанш з ОЖ i патологiею БТ залежно вiд параметрiв IМТ (табл. 3).
У табл. 3 наведен данi пацiентiв з НАСП, у яких пе-рипортальний i портальний ФП вiрогiдно часпше спо-стерiгався при супутньому ОЖ II ст. — у 8 (53,3 %) та 12 (80,0 %) вщповщно, тж у хворих iз НМТ (вщ р < 0,05 до р < 0,001). Водночас мостоподабний фiброз виявлявся лише у 4 (26,7 %) пащенпв з ОЖ II ст. при р < 0,05 щодо хворих iз НМТ та ОЖ I ст. Отримаш даш, ймовiрно, свщчать, що при збтьшенш МТ поглиблюються фiбро-тичнi змiни у печшщ вiд перицелюлярного та перисинусощального ФП, що, згщно з класифшащею Е. ВгаЩ, виявляються при F1 стада ФП, до портального та мос-топодiбного фiброзу при F3 стада у хворих з ОЖ II ст.
Пряма залежнють формування перипортальних, портальних i мостоподiбних фiбротичних змiн у пе-чiнцi хворих iз НАСП вiд IМТ пщтверджена i даними кореляцiйного аналiзу — г8 = 0,360 (р < 0,05), г8 = 0,509 (р < 0,001) i г = 0,381 (р < 0,01) вiдповiдно.
Проведений розподiл ФП за локалiзацiею та поши-ренiстю у хворих iз НАСГ залежно вщ МТ демонструе аналогiчний напрямок змiн (табл. 4). Зокрема, мосто-подiбний ФП i поява перидуктулярного ФП виявлялися в бiльшостi випадюв — 7 (77,8 %) та 5 (55,6 %) вщповщно, при наявносп ОЖ II ст. щодо пащенпв з НМТ та ОЖ I ст. (вщ р < 0,05 до р < 0,01).
За результатами кореляцшного аналiзу було пщтвер-джено вказаш вище припущення про те, що пщвищення IМТ у хворих iз НАСГ у поеднанш з ОЖ i патологiею БТ призводить до рiзного поглиблення фiбротичних змiн у печiнцi, а саме формування мостоподiбного фiброзу
(rs = 0,694; p < 0,001) та появи перидуктулярного фiброзу (г] = 0,439; p < 0,05).
Таким чином, у хворих 1з НАЖХП у поеднанш з ОЖ i патолопею БТ встановлено наявнiсть фiбротичних змш у печiнковiй тканинi вже на етат розвитку стеатозу печiнки. При НАСП переважають F1 та F2 стада ФП, при НАСГ — F2 та F3 стада. При збтьшенш параметрiв 1МТ серед хворих дослщжуваних груп поглиблюють-ся фiбротичнi процеси з наявнiстю F0 стада при НМТ у хворих iз НАСП до F3 стада при ОЖ II ст. у пащенпв з НАСГ. При коморбщному перебиу НАЖХП характер-ним е змшаний тип фiброзу з первинним розвитком пе-рицелюлярного, перисинусощального, перивенулярно-го фiброзу та розвитком при подальшому прогресуваннi портального, мостоподабного та в деяких випадках перидуктулярного типу ФП за наявносп супутнього ОЖ II ст. у пащенпв з НАСГ.
Узагальнеш патоморфолопчш параметри НАСП i НАСГ у поеднаннi з ОЖ i патологiею БТ наведеш у табл. 5.
Аналiзуючи отримаш данi, автори виявили, що за коморбщного перебiгу НАЖХП у хворих iз НАСГ, який розвинувся на тл1 ОЖ i БП, основними складовими
можна вважати бтьш виражений стеатоз (р > 0,05), на-явнють некрозiв з вираженою бтьшютю ступiнчастих некрозiв (р < 0,001), змшаний фiброз з переважанням перигепатоцелюлярного (р > 0,05), перивенулярно-го (р > 0,05), портального (р > 0,05) i перипортального (р < 0,001) титв, з появою мостоподабного (р < 0,001) та перидуктулярного титв (р < 0,001), наявнють плець Mallory (р < 0,001) на тл1 лiмфо- та лейкоцитарно! ш-фтьтрацй (р < 0,001) портальних трактiв, вогнищ некрозу з наявшстю цитоплазматичного холестазу (р < 0,001), що значно в!др!зняе цих пащенпв вщ хворих 1з комор-61ДНИМ перебiгом НАСП.
Висновки
1. У бтьшосп випадыв НАСП (58,3 %) та НАСГ (45,4 %) було встановлено макровезикулярний стеатоз. р1зш кл1н1чн1 форми НАЖХП, а саме НАСП i НАСГ, призводять до формування р1зних ступешв стеатозу пе-ч1нки (rs = 0,288; p < 0,05), зокрема, при НАСП часпше спостерiгався м'який ступ1нь стеатозу (52,1 %), а при НАСГ — жмрний (59,1 %).
2. Виявлено пряму залежтсть вираженосп стеатозу печiнки у хворих 1з р1зними кл1н1чними формами ЖХП
Таблиця 3 — Структура ф'брозу печ1нки за локалiзацieю та поширенстю у хворих iз НАСП залежно вД 1МТ (абс./%)
Вид фiброзу НАСП,n = 48
1МТ (25-29,9 кг/м2) НМТ, n = 17 1МТ (30-34,9 кг/м2) ОЖ 1 ст., n = 16 1МТ (35-39,9 кг/м2) ОЖ II ст., n = 15 рзаг залежно вщ 1МТ
Перицелюлярний 13/76,5 9/56,3 12/80 0,284
Перивенулярний 7/41,2 9/56,3 7/46,7 0,682
Перисинусо'щальний 5/29,4 7/43,8 4/26,7 0,549
Перипортальний 2/11,8 7/43,8* 8/53,3* 0,034
Портальний 3/17,6 8/50* 12/80** 0,002
Мостоподiбний - - 4/26,7*" 0,008
Примтки: * — p < 0,05; ** — p < 0,001 порiвняно з вДповДною групою хворих iз НМТ;" — p < 0,05 порiвняно з вДповДною групою хворих з ОЖI ст.; рзаг — р'вень значущост вДм'нностей показниюв мж групами з р1зним 1МТ у цлому за критерieм xi-квадрат.
Таблиця 4 — Структура ф'брозу печ1нки за локалiзацieю та поширен'ютю у хворих iз НАСГ залежно вД 1МТ (абс./%)
Вид фiброзу НАСГ, n = 22
1МТ (25-29,9 кг/м2) НМТ, n = 8 1МТ (30-34,9 кг/м2) ОЖ I ст., n = 5 1МТ (35-39,9 кг/м2) ОЖ II ст., n = 9 рзаг залежно вщ IMT
Перицелюлярний 6/75 5/100 7/77,8 0,482
Перивенулярний 6/75 3/60 4/44,4 0,441
Перисинусо'щальний 3/37,5 2/40 2/22,2 0,721
Перипортальний 5/62,5 4/80 8/88,9 0,426
Портальний 3/37,5 5/100 7/77,8 0,045
Мостоподiбний - 2/40 7/77,8** 0,005
Перидуктулярний 1/12,5 - 5/55,6" 0,041
Примтки: * — p < 0,05; ** — p < 0,01 порiвняно з вДповДною групою хворих з НМТ;" — p < 0,05 порiвняно з вДповДною групою хворих з ОЖ I ст.; рзаг — р'вень значущост вДмнностей показниюв м'ж групами з р1зним 1МТ у цлому за критерieм xi-кваДрат.
Таблиця 5 — Морфолопчн1 параметри неалкогольного стеатозу та стеатогепатиту у хворих на неалкогольну жирову хворобу печнки у поеднанн з ожирнням та патолопею бiлiарного тракту (абс./%)
Морфолопчш параметри НАСП (n = 48) НАСГ (n = 22) р мiж групами rs
Виражений стеатоз 13/27,1 7/31,8 0,684 0,049
Перигепатоцелюлярний фiброз 34/70,8 18/81,8 0,329 0,117
Перивенулярний фiброз 23/47,9 13/59,1 0,385 0,104
Перипортальний фiброз 17/35,4 17/77,3 < 0,001 0,389**
Портальний фiброз 23/47,9 15/68,2 0,114 0,189
Мостоподiбний фiброз 4/8,3 9/40,9 < 0,001 0,389**
Перидуктулярний фiброз - 6/27,3 < 0,001 0,452**
Ттьця Mallory - 16/72,7 < 0,001 0,804**
СтупЫчасп некрози - 14/63,6 < 0,001 0,739**
Лiмфоцитарна Ыфтьтращя портальних тракпв i вогнищ некрозу - 19/86,4 < 0,001 0,902**
Лейкоцитарна Ыфтьтра^я портальних траков i вогнищ некрозу - 11/50,0 < 0,001 0,638**
Виражена бткова дистрофiя паренхiми печшки 9/18,8 10/45,5 0,020 0,279*
Цитоплазматичний холестаз - 6/27,3 < 0,001 0,452**
Примтки: rs — коефцент кореляцй' Стрмена м'ж стадею захворювання i морфолопчною ознакою; значимсть коеф1Ц1ента кореляцй': * — p < 0,05; ** — p < 0,001.
вщ 1МТ: коефщенти кореляцп при НАСП — rs = 0,798 (p < 0,001), при НАСГ — rs = 0,678 (p < 0,001). '
3. У хворих i3 НАСП часпше спостерлалися F1 та F2 стада фiброзу (50,0 %), у той час як у пащенпв з НАСГ часпше були зареестроваш F2 та F3 стадй' фiброзу (77,3 %) (р < 0,05 мш групами НАСП i НАСГ). Про на-явнють помiрного взаемозв'язку Mix: стадаю ФП i кль шчними формами НАЖХП свщчив i вiрогiдний коефь щент кореляцй' — rs = 0,452 (p < 0,001).
4. При збтьшенш параметрiв 1МТ серед хворих до-слщжуваних груп поглиблюються фiбротичнi процеси з наявшстю F0 стадй' при НМТ у хворих i3 НАСП до F3 стадй' при ОЖ II ст. у пащенпв з НАСГ. Означеш зако-номiрностi шдтверджеш результатами кореляцшного аналiзу: коефiцiенти кореляцй' м1ж 1МТ i стадiею ФП дорiвнюють при НАСП — rs = 0,464 (p < 0,001), при НАСГ — rs = 0,759 (p < 0,001)S
5. При коморбщному переб^ НАЖХП характерним е змшаний тип фiброзу з первинним розвитком пери-целюлярного, перисинусощального, перивенулярного фiброзу у хворих iз НАСП i розвитком при подальшому прогресуваннi портального, мостоподiбного та в деяких випадках перидуктулярного типу ФП за наявносп су-путнього ОЖ II ст. у пащенпв iз НАСГ.
Перспективи подальших дослщжень полягають у ви-вченнi морфологiчних особливостей у хворих iз комор-бщним перебiгом НАЖХП залежно вщ наявностi рiзноï патологи з боку бшарного тракту.
Конфлшт ÎHTepecÎB. Автори заявляють про вщсутнють конфлiкту iнтересiв при пiдготовцi дано!' статп
References
1. Order of the Ministry of Health of Ukraine dated June 13, 2005 №271 «On Approval of Protocols for medical care for to Patients in the Field of Gastroenterology». Available from: http:// www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20050613_271.html. (in Ukrainian).
2. Order of the Ministry of Health of Ukraine dated August 06, 2014 № 826 «Unified clinical protocolfor primary, secondary (specialized) medical care «Non-alcoholic steatohepatitis». Available from: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20141106_0826.html. (in Ukrainian).
3. Slinchenko NZ. Quick and lasting coloration of connective tissue, hyaline, fibrin andfibrinoid. Arkhivpatologii. 1964;2:84. (in Russian).
4. Stepanov YuM, Filippova OYu. Influence of body mass and associated pathology of the biliary tract on the development and progression of lipid disorders in patients with non-alcoholic fatty liver disease combined with obesity. Modern Gastroenterology. 2016;4(90):7-15. (in Ukrainian).
5. Filippova OYu. Morphological parameters of non-alcoholic and alcoholic type steatoses in patients with biliary pathology. World of medicine and biology. 2011;1(28):107-10. (in Ukrainian).
6. Brunt EM, Neuschwander-Tetri BA, Oliver D, Wehmeier KR, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: histologic features and clinical correlations with 30 blinded biopsy specimens. Hum Pathol. 2004 Sep;35(9):1070-82. PMID: 15343508.
7. Chatrath H, Vuppalanchi R, Chalasani N. Dyslipidemia in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Semin Liver Dis. 2012Feb;32(1):22-9. doi: 10.1055/s-0032-1306423.
8. Dietrich P, Hellerbrand C. Non-alcoholic fatty liver disease, obesity and the metabolic syndrome. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014Aug;28(4):637-53. doi: 10.1016/j.bpg.2014.07.008.
9. Abd El-Kader SM, El-Den Ashmawy EM. Non-alcoholic fatty liver disease: The diagnosis and management. World J Hepatol. 2015Apr 28;7(6):846-58. doi: 10.4254/wjh.v7.i6.846.
10. Filippova A. Non-alcoholic steatohepatitis in patients with obesity: interconnection between body mass, changes of lipid metabolism and concomitant pathology of biliary tract. EUREKA: Health Sciences. 2016;4:3-11. doi: 10.21303/2504-5679.2016.00115.
11. WGO Practice Guideline — Obesity. 2011. Available from: http://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guide-lines/obesity.
12. Kalsch J, Bechmann LP, Kalsch H, et al. Evaluation of Biomarkers of NAFLD in a Cohort of Morbidly
Obese Patients. J Nutr Metab. 2011; 2011:369168. doi: 10.1155/2011/369168.
13. Novakovic T, Mekic M, Smilic L, et. al. Anthropometric and Biochemical Characteristics of Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Diagnosed by Non-Invasive Diagnostic Methods. Med Arch. 2014Feb;68(1):22-6. doi: 10.5455/medarh.2014.68.22-26.
14. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBS-VIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups. Lancet. 1997Mar 22;349(9055):825-32. PMID: 9121257.
OTpuMaHO 14.06.2017 ■
Степанов Ю.М.1, Филиппова АЮ.2
1ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина
2ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Морфологические основы оценки стеатоза, стеатогепатита и фиброза у больных с неалкогольной жировой болезнью печени в сочетании с ожирением и патологией билиарного тракта
Резюме. Цель. Изучение гистопатологических особенностей стеатоза, стеатогепатита и фиброза печени (ФП) при жировой болезни печени (ЖБП) неалкогольной этиологии и установление наличия взаимосвязей между степенью сте-атоза печени, гистологическими маркерами фиброза и увеличением показателей индекса массы тела (ИМТ) у пациентов с неалкогольным стеатозом печени (НАСП) и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) в сочетании с ожирением (ОЖ) и патологией билиарного тракта. Материалы и методы. Под наблюдением находились 70 больных с неалкогольной ЖБП (НАЖБП), в том числе: 48 больных с НАСП в сочетании с ОЖ (1 группа), 22 больных с НАСГ и ОЖ (2 группа). В зависимости от степени увеличения ИМТ каждая из групп больных с НАСП и НАСГ и сопутствующим ОЖ была распределена на три подгруппы: с ИМТ 25—29,9 кг/м2 — избыточная масса тела; с ИМТ 30-34,9 кг/м2 — ОЖ I степени; с ИМТ 3539,9 кг/м2 — ОЖ II степени. В гистологической диагностике НАСП/НАСГ, а также для определения стадии ФП использовали критерии МЕТАУШ и BRUNT. Результаты. Выяв-
лена зависимость выраженности стеатоза печени у больных с различными клиническими формами ЖБП от ИМТ, что было подтверждено и результатами корреляционного анализа: при НАСП — г = 0,798 (р < 0,001), при НАСГ — г = 0,678 (р < 0,001). При увеличении ИМТ у больных усугубляются фиброзные процессы с наличием Б0 стадии при избыточной массе тела у больных с НАСП до Б3 стадии при ОЖ II ст. у пациентов с НАСГ. Коэффициенты корреляции между ИМТ и стадией ФП при НАСП — г = 0,464 (р < 0,001), при НАСГ — г5 = 0,759 (р < 0,001). Выводы. В большинстве случаев НАСП (58,3 %) и НАСГ (45,4 %) был выявлен макровезикулярный стеатоз. У больных с НАСП чаще наблюдались П и Г2 стадии фиброза (50,0 %), в то время как у пациентов с НАСГ чаще были зарегистрированы Г2 и Г3 стадии фиброза (77,3 %). При коморбидном течении НАЖБП характерным является смешанный тип ФП.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени; стеатоз; стеатогепатит; фиброз печени; ожирение; пункцион-ная биопсия печени
Yu.M. Stepanov1, A.Yu. Filippova2
1State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Dnipro, Ukraine 2State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Morphological basis for the assessment of steatosis, steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease associated with obesity and pathology of the biliary tract
Abstract. Background. The purpose was to study the histopatholog-ical features of steatosis, steatohepatitis and liver fibrosis in fatty liver disease of non-alcoholic etiology and to establish the linkages between the degree of steatosis, histological markers of fibrosis and increase of body mass index (BMI) in patients with non-alcoholic hepatic steatosis (NAHS) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) associated with obesity and pathology of the biliary tract. Materials and methods. The study included 70 patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), including 48 individuals with NAHS combined with obesity (group 1), and 22 patients with NASH and obesity (group 2). Depending on the degree of increase in BMI, patients with NAHS, NASH and associated obesity were divided into three groups: BMI 25-29.9 kg/m2 — overweight; BMI 30-34.9 kg/m2 — I degree obesity; BMI 35-39.9 kg/m2 — II degree obesity. For histological diagnosis of NAHS/NASH, as well as to determine the stage of liver fibrosis, we used METAVIR and BRUNT criteria. Results. The de-
pendence of the severity of hepatic steatosis on BMI was detected in patients with different clinical forms of fatty liver disease, which was confirmed by the results of correlation analysis: NAHS — rs = 0.798 (p < 0.001), NASH — rs = 0.678 (p < 0.001). With increasing BMI, fibrous processes are exacerbated, from the presence of F0 stage in overweight patients with NAHS to F3 stage in II degree obesity in patients with NASH. The coefficients of correlation between BMI and the stage of liver fibrosis are: in NAHS — rs = 0.464 (p < 0.001), in NASH — rs = 0.759 (p < 0.001). Conclusions. In most cases of NAHS (58.3 %) and NASH (45.4 %,) macrovesicular steatosis was identified. Patients with NAHS more often had F1 and F2 fibrosis stages (50.0 %), while patients with NASH — F2 and F3 stages of fibrosis (77.3 %). Mixed type of liver fibrosis is characteristic of the comorbid course of NAFLD.
Keywords: non-alcoholic fatty liver disease; steatosis; steatohepa-titis; liver fibrosis; obesity; liver biopsy
