CC BY
80
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ivk
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
“к
III РАЗДЕЛ. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА РАЗЛИЧНЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ И НЕИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
УДК 61:575:578.7
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭПИДЕМИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ ЭНТЕРОВИРУСОВ ВИДА А
Л.Н. Голицына1, С.Г. Фомина1, О.В. Парфенова1, Н.А. Калашникова2, Н.А. Новикова1,
1ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной»,
2ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Нижегородской области», г. Н. Новгород
Голицына Людмила Николаевна - e-mail: [email protected]
В настоящей работе был изучен пейзаж энтеровирусов вида А, идентифицированных у больных с различными формами проявления энтеровирусной инфекции. Дана молекулярно-генетическая характеристика вирусов Коксаки А6 и Коксаки А5, вызвавших в 2011-2012 гг. вспышки ОРВИ, герпангины и ящуроподобного заболевания, исследованы их филогенетические взаимосвязи.
Ключевые слова: энтеровирус А, герпангина, ящуроподобное заболевание,
филогенетический анализ.
In this we studied the landscape Enterovirus A, identified in patients with various manifestations of enterovirus infection. We given the molecular genetic characteristics of the virus Coxsackie A6 and Coxsackie A5 caused in 2011-2012 outbreaks of acute respiratotic infection, gerpangina and HFMD, and investigated their phylogenetic relationships.
Key words: Enterovirus A, gerpangina, HFMD, phylogenetic analysis.
Энтеровирусы (род. Enterovirus, сем. Picornaviridae) способны вызывать заболевания с разнообразными клиническими проявлениями. Многие заболевания энтеровирусной природы склонны к эпидемическому распространению. При этом особое значение имеют возникающие энтеровирус-ные инфекции (ЭВИ), обладающие пандемическим потенциалом (за последние 100 лет это были полиомиелит, ящуроподобное заболевание, связанное с инфекцией энтеровируса 71 (ЭВ71) и геморрагический конъюнктивит) [1]. Значимость ЭВИ в инфекционной патологии человека определяет актуальность её мониторинга, изучения молекулярной биологии и эволюции энтеровирусов.
В настоящее время различают более 100 типов энтеровирусов человека 4 видов: энтеровирус А-D [http://www. picornaviridae.com].
В странах Европы и США наибольшее количество диагностированных случаев спорадической и групповой заболеваемости ЭВИ было связано с представителями вида энтеровирус В: вирусы ЕСНО 30, ЕСНО 6, ЕСНО 9, Коксаки В5, Коксаки А9, ЕСНО 13, ЕСНО 11, ЕСНО 7; при этом чаще других проявлений ЭВИ регистрировался серозный менингит [2-6].
В странах Юго-Восточной Азии и Тихоокеанского региона, где заболеваемость ЭВИ обычно выше, чем в европейских странах, среди циркулирующих энтеровирусов преобладают вирусы вида энтеровирус А (вирусы Коксаки А16, ЭВ71, Коксаки А2, 4-6, 10), а ЭВИ чаще регистрируется в форме ящуроподобного заболевания, герпангины, респираторных заболеваний [7, 8].
Последние 15 лет в Европе различные представители вида энтеровирус А спорадически выявляются у больных с разными проявлениями ЭВИ, здоровых и объектах окружающей среды [6, 9-11]. Вспышки ЭВИ, протекавшей в виде ящуроподобного синдрома и герпангины, были зарегистрированы в ряде европейских стран в 2008 г. и в 2010 г. [12-14]. У забо-
левших выявлялись преимущественно вирусы Коксаки А6 и Коксаки А10, реже - вирус Коксаки А16, ЭВ71 и другие энтеровирусы.
Цель работы: молекулярно-генетическая характеристика энтеровирусов вида А, обусловивших подъем спорадической и групповой заболеваемости ЭВИ в Нижегородской области и ряде регионов России в 2010-2012 гг.
Материалы и методы
Анализ проводился на основе выборки 175 энтеровирусов, идентифицированных в пробах биоматериала от больных ОРВИ и ОКИ, госпитализированных в инфекционные стационары Нижнего Новгорода и Нижегородской области в 20102012 гг. Определение типа энтеровирусов проводили методами частичного секвенирования области УР1 генома [15]. Результаты генотипирования ЭВ (161 штамм) были дополнены результатами классических вирусологических исследований на культурах клеток RD и Нер-2 (14 штаммов).
Полученные в результате данной работы нуклеотидные последовательности энтеровирусов доступны в базе данных СепБапк под номерами: Ж139781 - Ж139786, Ж139811.
Для филогенетического анализа дополнительно использовались нуклеотидные последовательности энтеровирусов, полученные нами в результате мониторинга ЭВИ в Нижнем Новгороде и других субъектах РФ в 2007-2012 гг. (работа проводилась при тесном взаимодействии с Управлениями Роспотребнадзора и Центрами гигиены и эпидемиологи в Калининградской, Ивановской, Пензенской, Ростовской областях, Ставропольском крае, Республике Мордовия, Республике Марий Эл, Удмуртской Республике) [16, 17], а также последовательности энтеровирусов, идентифицированные зарубежными исследователями (номера СепБапк указаны на рисунках).
Выравнивание нуклеотидных последовательностей и филогенетический анализ осуществляли с использованием
РИС. 1.
Пейзаж энтеровирусов А, идентифицированных у больных ЭВИ с респираторными и гастроэнтерологическими проявлениями.
.НЕ572936 Cfi6 CF187035 FRA10 France 2010
jl----JX495125 С/« SHAPHC1575/SWCHN/11 Shanghai China 2011
'------------2271-12AY hranovo 2012
______iJX405148 Cfi6 S H AP HC3455/S H/CH N/11 China 2011
83>JQ673222 CAB GZ7557-CHN-2011 China 2011 ------2033-12AY Ivanovo 2012
JQ673224 CA6 GZ6432-CHM-2011 China 2011 JK154951 CVAB-SHZH2010-1014 China 2010 AB 649242 CP6 11s 143/SagaiJ P N/2011 Japan 2011 AB698772 CA6 09s82/SagaAIPN>2009 Japan 2009 JQ946055 C£6TW/409/10 Taiwan2010 2576 Yersnios Balahna 2010 HE572909 CP6 CF147014 FRA10 France 2010 GU248469 C/C FIN08/So2442 Finland 2008 AB678778 C№ Shizuoka 18 Japan 2011 AB649241 Cfi611s122/Saga£)PW2011 Japan 2011 2409-12 Lukoyanov» 2012 2418-12AY Sergach 2012 JX473336 CV/8- S KZH2D11 -0503 China 2011
97pAB6 sl AB6
|___I 2409
36l-----2
------1828*12 Penza 2012
• GU393305 С№ HFMDVf07/09 India: №harashtra 2009
______.2438-12AYoutbreak HFMD N. Novgorod 2012
~97*2440-12AYoutbreak HFMD N. Novgorod 2012
- FJ525951 Cf6 CSF-1739/07 UK2007 92'FR797986 Cfi6 ESP08/1215 Spain 2008
- GU24S466 CA6 FIHD8/&2519 Finland 2008 Б83/10 N. Novgorod 2010
- HE572929 CP6 CF175077 FRA10 France 2010 3-11 Udmurtia 2011
- НИ559584 C£6 HFMD A0/CA3/No\esibinsk/2009 Lab898776 С A6 F04-37156Mroshima/UPM!2004 Japan 2004
- HE572901 CAB С FI 03027 FRA10 France 2010 --------------- 2020 Kalinigrad 2010
2148 N.Novgorod 2010 -2168 Chkalovsk 2010
1487 CA6 Herpangina outbreak Rostov 1491 CA6 Herpangina outbreak Rostov i
- 2406-12 Bor 2012 2425-12AY Bor 2012 1753 Kovemino 2012 З] 1754-12 Voskresensk 2012 -2430-12 Ozerzhinsk 2012
---1755-12 Voskresensk 2012
-------------AY421764 СP6 Gdula USA1949
Donu 2011 Donu 2011
РИС. 2.
Филогенетическое дерево, построенное на основе анализа фрагмента области VP1 генома российских и зарубежных штаммов вируса Коксаки А6.
программного обеспечения MEGA 5.0 [18]. Филогенетические деревья были построены по алгоритму neighbor-joining с опциями maximum composite likelihood, проанализировано по 100 псевдорепликатов.
Данные заболеваемости ЭВИ были предоставлены Управлением Роспотребнадзора по Нижегородской области.
Результаты и их обсуждение
Серозный менингит является наиболее частой формой ЭВИ, требующей госпитализации. Вызывается энтеровирус-ный менингит преимущественно представителями вида энтеровирус В: ЕСНОЗО, ЕСНО6, ЕСНО9, ЕСНО11, ЕСНО13, Коксаки В5, Коксаки А9 [1-6]. В проведенных ранее исследованиях были изучены некоторые особенности молекулярной эпидемиологии вирусов ЕСНОЗО, ЕСНО9, Коксаки А9, ЕСНО6, обусловивших в последние годы подъем заболеваемости серозного менингита в Нижегородской области и ряде регионов России в 2007-2011 гг. Было показано, что эти вирусы обладали генетической гетерогенностью. Наибольшую вариабельность проявил вирус ЕСНО 6, у которого в рамках проведенных исследований было идентифицировано без явного доминирования 8 генотипов, у остальных возбудителей серозного менингита при наличии одного доминирующего наблюдались еще 1-2 генотипа. Штаммы доминировавшего вируса ЕСН030 и некоторые варианты ЕСНО6 имели близкое генетическое родство с вирусами, широко циркулировавшими в мире. Доминировавшие варианты вирусов ЕСНО9 и Коксаки А9 сформировались, по всей видимости, на территории России [16, 19, 20].
В результате анализа заболеваемости ЭВИ в Нижегородской области в 2003-2012 гг. было установлено, что доля серозных менингитов в структуре всех форм ЭВИ варьировала в разные годы и снизилась до уровня менее 50% в 2010-2012 гг. В этот период преобладали легкие формы ЭВИ с респираторными и гастроэнтерологическими проявлениями. При изучении пейзажа энтеровирусов, идентифицированных у больных этими формами ЭВИ, была установлена значительная доля (36%) вида энтеровирус А, который был представлен вирусами 8 типов: Коксаки А2, 4-6, 10, 16, ЭВ76 (рис. 1), при этом вирусы Коксаки А2 и Коксаки А6 вошли в число 3 доминирующих типов энтеровирусов, выявленных при анализе спорадической заболеваемости всеми формами ЭВИ в 2011 и 2012 гг., соответственно. В результате проведенного ранее анализа видового и серотипового распределения неполио-миелитных энтеровирусов (n=767), циркулирующих среди населения Приволжского федерального округа, также было показано значительное представительство энтеровирусов вида А (10%, 8 типов) [16].
В 2011 и 2012 гг. в Нижнем Новгороде в детских дошкольных учреждениях имели место 2 случая групповых заболеваний ЭВИ, связанных с энтеровирусами вида А. В 2011 г. (вспышка ОРВИ) нами был идентифицирован вирус Коксаки А5, в 2012 г. (вспышка ящуроподобного заболевания) -вирус Коксаки А6.
По литературным данным до 2008 г. вирус Коксаки А6 был распространен преимущественно в странах Юго-Восточной Азии и входил в число вирусов, наиболее часто выявляющихся при спорадической заболеваемости герпангиной и ящуроподобным синдромом [7, 8, 20]. В европейских странах этот вирус, так же, как и другие представители вида энтеровируса А, относительно редко выявлялся у больных [2, 5,
6, 9, 10], однако составил значительную долю (10,5%) энтеровирусов, идентифицированных у здоровых детей [11]. В последние годы по всему миру регистрировались вспышки ящуроподобного заболевания, связанного с вирусом Коксаки А6 или одновременно вирусами Коксаки А6 и Коксаки А10: в 2008 г. - в Сингапуре [22], Финляндии и Испании [12, 13], в 2010 г. - во Франции и на Тайване [14, 23], в 2011 г. -в Японии [24], в 2012 г. - в США [25]. Заболевание, вызванное вирусами Коксаки А6 и Коксаки А10, протекало, как правило, доброкачественно, а доля неврологических осложнений была существенно ниже, чем при инфекции ЭВ71 [26]. В России вирус Коксаки А6 был выявлен новосибирскими
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Kj2303-11 H. Novgorod oubreak 2011 M230&-11 N. Novgorod oubreak 2011 L 194210 232 CA5 N.Novgorod 2010
JF773168 Cfi6 Kor09- CVA5-294cn Korea 2009 FR797990 Cfi6 ESP08/54633 Spain 2008 14825 CAS N.Novgorod 2007 2383-03 CAS N.Novgorod 2003 >2278 CAS N.Novgorod 2010 >'2413 232 CA5 ARVI Bor 2010 - GQ253378 CAS H565F/SD/CH №2008/0^ China 2008
i-------- 2368-11 N.Novgorod 2011
”iTl-JQ2 38999 CAS CVA5/SWEDEN2006/LD793-24
--------AB162725 CP6 P-2215/CA5/Kanagawa Japan 2003
— CA5 Swartz USA 1950 AY421763
-------------------------------AY424762 CA4 High Point USA 1950
РИС. 3.
Филогенетическое дерево, построенное на основе анализа фрагмента области VP1 генома российских и зарубежных штаммов вируса Коксаки А5.
учеными у больного ящуроподобным заболеванием в 2008 г. (нуклеотидная последовательность доступна в базе данных под номером НМ559584). Помимо вспышки ящуроподобного заболевания в Нижнем Новгороде в 2012 г., вирус этого типа был идентифицирован нами прежде, при изучении вспышки герпангины в Ростовской области в 2011 г. При мониторинге спорадической заболеваемости ЭВИ вирус Коксаки А6 выявлялся на ряде территорий России в 2010-2012 гг. у больных с различными диагнозами: в Нижнем Новгороде и Нижегородской области - у больных ОКИ, ОРВИ и ЭВИ, в Калининграде - у больного герпангиной, в Удмуртии - у больного ЭВИ, в Иваново - у больных герпангиной и ЭВИ.
Как отмечалось, за рубежом часто наблюдалась коцирку-ляция (в том числе и при вспышках) вирусов Коксаки А6 и А10 [12-14, 22, 26]. В нашем исследовании вирус Коксаки А10 идентифицировался у больных ОРВИ, ОКИ, герпангиной только при спорадической заболеваемости и значительно реже, чем вирус Коксаки А6. Кроме Нижегородской области вирус Коксаки А10 был выявлен в Республике Мордовия в 2009 г., в Республике Марий Эл в 2010 г., в Ставропольском крае в 2012 г.
Идентифицированные нами в 2010-2012 гг. вирусы Коксаки А6 распределились по двум филогенетическим группам, условно А и В (рис. 2). Дивергенция нуклеотидных последовательностей вирусов, вошедших в разные группы, составляла не менее 9%. Гомология нуклеотидных последовательностей вирусов группы А1 была не менее 94%, группы А2 - не менее 96%. В группе А наблюдалось 2 субкластера: А1 и А2.
Вирус Коксаки А6, вызвавший вспышку герпангины в Ростовской области, образовал монофилетическую группу с вирусами Коксаки А6, циркулировавшими в Нижегородской области в 2012 г. Вместе со штаммами Коксаки А6, идентифицированными в 2010 г. в Калининграде и Нижегородской области, и вирусом Коксаки А6, выявленным при изучении вспышки ящуроподобного заболевания/герпангины в том же году во Франции, они сформировали субкластер А1. Гомология нуклеотидных последовательностей ростовских и нижегородских штаммов Коксаки А6, вошедших в этот субкластер (96,5-98,5%), была выше, чем с последовательностями французского вируса (96%). Калининградский вирус Коксаки А6, напротив, проявил более высокое родство с французским штаммом. Вирусы Коксаки А6, идентифициро-
ванные в других странах, проявили меньшее родство с этой группой российских вирусов и распределились по другим филогенетическим кластерам. Российские вирусы, вошедшие в субкластер А2, также проявили более высокое родство с современными европейскими штаммами.
Вирус Коксаки А6, ставший причиной вспышки ящуроподобного заболевания в Нижнем Новгороде в 2012 г., вместе с вирусами Коксаки А6, идентифицированными в том же году в Иванове, Пензе, некоторых районах Нижегородской области и в 2010 г. - в Балахнинском районе, вошли в филогенетическую группу В. В отличие от филогенетической группы А, она была широко представлена зарубежными штаммами Коксаки А6, выявленными в течение последних 5 лет при групповой и вспышечной заболеваемости как в европейских странах (Великобритания, Финляндия, Испания, Франция), так и в странах Юго-Восточной Азии (Япония, Индия, Тайвань, Китай).
По данным зарубежных исследователей вирус Коксаки А5, выявлявшийся чаще всего у больных ОРВИ, реже - при герпангине и ящуроподобном синдроме, менее распространен, чем вирус Коксаки А6 [7, 8, 13]. В Нижнем Новгороде и Нижегородской области этот вирус спорадически определялся у больных ОРВИ и ОКИ в 2007, 2009-2012 гг. В отличие от Коксаки А6, на других территориях России вирус Коксаки А5 нами не идентифицировался. Все выявленные вирусы Коксаки А5 образовали филогенетическую группу с вирусами Коксаки А5, циркулировавшими в Европе, Корее и Китае в 2006-2009 гг. (рис. 3). Гомология нуклеотидных последовательностей вирусов Коксаки А5, вошедших в эту группу, составила (94-99%). Штаммы вируса Коксаки А5, выявленные при расшифровке группового заболевания в Нижнем Новгороде в 2011 г., проявили родство со штаммом 1942/10, идентифицированным в Нижнем Новгороде у больного ОКИ в 2010 г. Гомология нуклеотидных последовательностей вируса, вызвавшего вспышку, с последовательностями штамма 1942/10 составила 99%, с последовательностями других штаммов этой группы - не превышала 97%.
Заключение
Проведенный анализ указывает на значительное представительство вида энтеровирус А в структуре энтеровирусов, циркулирующих в настоящее время среди населения России.
В результате филогенетического анализа штаммов вирусов Коксаки А6 и Коксаки А5, идентифицированных нами при изучении вспышек и спорадической заболеваемости ЭВИ с различными клиническими проявлениями, было установлено, что эти вирусы, так же, как основные возбудители энтеровирусного менингита, характеризуются генетической гетерогенностью. Среди них присутствуют как варианты, имеющие близкое родство с вирусами, получившими широкое распространение в разных странах (штаммы вируса Коксаки А6 группы В и вируса Коксаки А5), так и варианты, циркулирующие, по видимому, локально (штаммы вируса Коксаки А6 группы А1).
ЛИТЕРАТУРА
1. Лукашев А.Н., Иванова О.Е., Худякова Л.В. Социально-экономическая значимость энтеровирусной инфекции и её роль в структуре инфекционной патологии в мире. Журн. микробиол. 2010. № 5. С. 113-120.
2. Antona D., Leveque N., Chomel J.J. et. al. Surveillance of enterovirus in France, 2000-2004. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2007. Vol. 26. P. 403-412.
3.Khetsuriani N., LaMonte-Fowlkes A., Oberste M.S. Pallansh M.A. Enterovirus surveillance United States, 1970-2005. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2006. Vol. 55. P. 1-20.
4. Nonpolio Enterovirus and human Parechovirus Surveillance - Unated States, 2006-2008. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2010. Vol. 59. P. 1577-1580.
5.Roth B., Enders M., Arents A. et. al. Epidemiologic aspects and laboratory features of enterovirus infections in Western Germany, 2000-2005. J. Med. Virol. 2007. Vol. 79. P. 956-962.
6.Trallero G., Avellon A., Otero A. et. al. Enteroviruses in Spain over the decade 1998-2007: virological and epidemiological studies. J. Clin. Virol. 2010. Vol. 47. P. 170-176.
7.Momoki T.S. Surveillance of enterovirus infections in Yokohama city from 2004 to 2008. Jpn. J. Infect. Dis. 2009. 62. P. 471-473.
8. Tsao K.C., Huang C.G., Huang Y.L. et.al. Epidemiologic features and virus isolation of enteroviruses in Nothern Taiwan during 2000-2008. J. Virol. Meth. 2010. Vol. 165. P. 330-332.
9.Blomqist S., Paananen A, Salovainen-Kopra C. et.al. Eight years of experience with molecular identification of human enteroviruses. J. Clin. Microbiol. 2008. Vol. 46. P. 2410-2413.
10. Jacques J., Moret H., Minette B. et.al. Epidemiological, molecular and clinical features of enterovirus respiratory infections in French children between 1999 and 2005. J. Clin. Microbiol. 2008. Vol. 46. P. 206-213.
11. Witso E., Palacios G., Cinek O. High prevalence of Human enterovirus A infections in natural circulation of human enteroviruses. J. Clin. Microbiol. 2006. Vol. 44. P. 4095-4100.
12. Blomqvist S., Klemola P., Kaijalainen S. et al. Co-circulation of coxsackieviruses A6 and A10 in hand, foot and mouth disease outbreak in Finland. J. Clin. Virol. 2010. Vol. 48. P. 49-54.
13. Bracho M.A., Gonza,lez-Candelas F., Valero A. et al. Enterovirus co-infections and onychomadesis after hand, foot, and mouth disease, Spain, 2008. Emerg. Infect. Dis. 2011. Vol. 17. P. 2223-2231.
14. Mirand A., Henquell C., Archimbaud C., Ughetto S., Antona D. et al. Outbreak of hand, foot and mouth disease/herpangina associated with coxsackievirus A6 and A10 infections in 2010, France: a large citywide, prospective observational study. Clin. Microbiol. Infect. 2012. Vol. 18. P. 110-118.
15. Nix W.A., Oberste M.S., Pallansch M.A. Sensitive, seminested PCR
amplification of VP1 sequences for direct identification of all enterovirus serotypes from original clinical specimens. J. Clin. Microbiol. 2006. Vol. 44. P. 2698-2704.
16. Новикова Н.А., Голицына Л.Н., Фомина С.Г. Ефимов Е.И. Молекулярный мониторинг неполиомиелитных энтеровирусов на территории России в 20082011 г. Журн. микробиол. 2013. № 1. С. 75-78.
17. Фомина С.Г., Голицына Л.Н., Новикова Н.А. и др. Молекулярногенетическая характеристика энтеровирусов человека, обнаруженных у детей с гастроэнтеритом в Нижнем Новгороде. Медицинский альманах. 2009. № 2. С. 121-123.
18. Tamura K., Peterson D., Peterson N. et.al. MEGA5: Molecular Evolutionary Genetics Analysis using Maximum Likelihood, Evolutionary Distance, and Maximum Parsimony Methods. Mol. Biol. and Evol. 2011. Vo. 28. P. 2731-2739.
19. Онищенко Г.Г., Новикова Н.А., Ефимов Е.И. и др. Сезон энтеровирусно-го серозного менингита в Н. Новгороде в 2007 году: молекулярноэпидемиологические аспекты. Журн. микробиол. 2009. № 2. С. 24-30.
20. Голицына Л.Н., Фомина С.Г., Новикова Н.А. и др. Молекулярногенетические варианты вируса ЕСНО 9, идентифицированные у больных серозным менингитом в России в 2007-2009 гг. Вопр. вирусол. 2011. № 6. С. 37-42.
21. Chen Y.J., Chang S.C., Tsao K.C. et.al. Comparative genomic analysis of Coxsackievirus A6 strains of different clinical disease entities. PLoS ONE. 2012. № 7 (12): e52432. doi:10.1371/journal.pone.0052432.
22. Wu Y., Yeo A., Phoon M.C. et al. The largest outbreak of hand; foot and mouth disease in Singapore in 2008: the role of enterovirus 71 and coxsackievirus A strains. Int. J. Infect. Dis. 2010. Vol. 14. P. 1076-1081.
23. Wei S.H., Huang Y.P., Liu M.C. et al. An outbreak of coxsackievirus A6 hand, foot, and mouth disease associated with onychomadesis in Taiwan, 2010. BMC Infect. Dis. 2011. Vol. 11. P. 346.
24. Fujimoto T., lizuka S., Enomoto M. et al. Hand, foot, and mouth disease caused by coxsackievirus A6, Japan, 2011. Emerg. Infect. Dis. 2012. Vol. 18. P. 337-339.
25. Severe hand, foot, and mouth disease associated with coxsackievirus A6 -Alabama, Connecticut, California, and Nevada, November 2011-February 2012. MMWR. Notes from the field. 2012. Vol. 61. P 213-214.
26. Lu Q.B., Zhang X.A., Wo Y. et.al. Circulation of Coxsackievirus A10 and A6 in Hand-Foot-Mouth Disease in China, 2009-2011.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
