CC BY
12
Ш. Ж. Талаева, А. Е. Тулеуов, И. А. Казанцева, Л. Е. Гуревич, В. Д. Ермилова
МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ОПУХОЛЯХ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Западно-Казахстанская государственная медицинская академия им. М. Оспанова (Актобе), Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. В. Ф. Владимирского, Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН (Москва)
Статистические данные последнего десятилетия свидетельствуют о максимальном темпе роста заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) по сравнению с другими злокачественными новообразованиями [3].
Не вызывает сомнения тот факт, что обнаружение РМЖ на ранних стадиях способствует улучшению отдаленных результатов лечения. Вместе с тем индивидуальная оценка прогноза РМЖ даже на ранней стадии опухолевого процесса считается крайне актуальной. По данным ряда исследователей, выявить больных РМЖ с высокой вероятностью раннего рецидива на ранней стадии позволяет изучение показателей экспрессии некоторых молекулярно-биологических маркеров в первичных опухолях [1, 3, 4, 7]. При этом одной из наиболее важных биологических характеристик опухоли в прогнозе болезни считается оценка потенциала ее пролиферативной активности, инвазивной способности, ангиогенеза и апоптоза [6, 9, 14]. При этом в некоторых работах показано, что уровень экспрессии антигена К -67 тесно связан с биологически агрессивным поведением опухоли. Показатели экспрессии РСМД коррелируют со временем прогрессирова-ния болезни. Отмечена также зависимость между уровнем экспрессии молекулярного маркера Вс1-2 в опухоли с ее чувствительностью к адъювантной терапии [8, 12].
Кроме того, не вызывает сомнения тот факт, что опухоль не может развиваться и расти без образования в ней разветвленной сети сосудов. В результате изучения молекулярных механизмов ангиогенеза продемонстрировано наличие целого ряда регуляторных ангиогенных и антиангиогенных факторов, динамический баланс которых обеспечивает неоангиогенез в опу-
холи [10, 11]. В регуляции ангиогенеза тем или иным образом участвуют многие известные факторы роста и цитокины, однако важнейшим положительным регулятором ангиогенеза бесспорно является фактор роста эндотелия сосудов (УБСБ) [5, 10, 13]. Уникальность этого фактора заключается в том, что, в отличие от всех других факторов роста, УБСБ является активным митогеном для микро- и макроваскулярных клеток кровеносных и лимфатических сосудов, но не действует на другие типы клеток.
Предпринят сравнительный ретроспективный анализ уровней экспрессии молекулярно-биологических маркеров К1-67, РСМД, Вс1-2, ВАХ, Вс1Х, УБСБ в опухолях молочной железы и их роли в прогнозе болезни.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Под наблюдением находились 42 больные РМЖ, которые пребывали на лечении с 1997 г. в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН. Диагноз у всех подтвержден данными гистологического исследования удаленной опухоли.
Иммуногистохимическое исследование уровней экспрессии молекулярно-биологических маркеров осуществлено в опухолях двух групп больных РМЖ с использованием моно- и полик-лональных антител (табл. 1).
Использовали количественный метод в оценке иммуногистохимического окрашивания ядер клеток РМЖ антителами к РСМД и К1-67. Расчет проводили общепринятым методом: вычисляли индекс мечения или количество окрашенных ядер опухолевых клеток этим маркером на 100 опухолевых клеток при репрезентативных полях зрения. Этот показатель рассчитывали при анализе не менее 500-1000 клеток. Полуколичественный метод использовали при анализе имму-ногистохимического окрашивания антителами УБСБ, Вс1-2, Вс1Х, ВАХ цитоплазмы раковых клеток и оценивали по 3-балльной системе: 0 баллов - отсутствие окрашивания; + (1 балл) - более 20% клеток со слабой интенсивностью окрашивания цитоплазмы; ++ (2 балла) - умеренное окрашивание цитоплазмы раковых клеток; +++ (3 балла) - интенсивное окрашивание. Далее выводили среднее число баллов. В тех случаях, когда интенсивность окрашивания варьировала, например, от + (1 балла) до ++ (2 баллов) среднее получали - 1,5 балла. Когда выявляли равномерное окрашивание цитоплазмы клеток РМЖ,
Таблица 1.
Моноклональные и поликлональные антитела, используемые в иммуногистохимическом
исследовании опухолей
Название антитела Рабочее разведение Клон Фирма
VEGF 1 : 100 VEGF (C-1) sc-7269 Santa Cruz Biotechnology, Inc.
BAX 1 : 50 поликлональные DAKO (Дания)
Bcl-X 1 : 50 поликлональные DAKO (Дания)
Bcl-2 1 : 80 Bcl-2/100/D5 NOVOCASTRA (Великобритания)
Ki-67 1 : 50 Ki-S5 DAKO (Дания)
PCNA Антитела в рабочем разведении PC10 DAKO (Дания)
тогда цифра, характеризующая интенсивность окрашивания, была круглой - + (1), ++ (2) или +++ (3 балла).
Статистический анализ распределения изучаемых признаков проводился с помощью критерия согласия Колмогорова-Смирнова. Для выявления различий средних значений применялся однофакторный и многофакторный дисперсионный анализ. Для малых выборок и для типа распределения, отличного от нормального, достоверность различия средних оценивалась с использованием непараметрических критериев -медианного, Колмогорова-Смирнова, MannWhitney U-test. Достоверность различий частот в изучаемых признаках оценивалась с помощью критерия х2, для малых выборок рассчитывался точный критерий Фишера. Меру линейной связи оценивали с применением коэффициента корреляции Пирсона, коэффициента корреляции рангов Spearman. Различия считались достоверными при р<0,05. При множественных сравнениях расчет уровня значимости проводился с учетом поправки Бонферрони. Расчет доверительных интервалов для малых долей проводился с учетом биномиального распределения. Для выявления степени влияния признаков на изучаемый показатель применялся многофакторный регрессионный анализ. Для определения прогноза риска развития рецидива заболевания строилась дис-криминантная функция. Анализ кривых выживаемости проводился методом Kaplan-Mayer, сравнение кривых выживаемости осуществлялось методами Log-Rank с учетом поправки Бонферрони для множественных сравнений. Многофакторный анализ влияния признаков на безрецидивную выживаемость проводился с использованием модели Cox hazard proportional regression. При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований». Все вычисления проводились на персональном компьютере с использованием пакетов статистических программ SPSS 9,0 и STATISTICA 6,0.
Обследованные больные были разделены на 2 группы: в I группу вошли 18 больных, у которых наблюдался рецидив заболевания в течение 5-летнего периода наблюдения, во II группу - 24 больных без рецидива болезни в течение этого же периода времени.
В I группу вошли 18 больных РМЖ в возрасте 37 - 69 лет (2 в репродуктивном периоде и 16 в постменопаузе), у которые диагностировали следующие стадии заболевания: T2N0M0 - 6; T2N1M0 - 2; T2N2M0 - 2; T3N1M0 - 4; T4N1M0 - 2; T4N2Mi - 2. Дольковый инфильтративный РМЖ выявлен у 6 женщин, протоковый инфильтратив-ный рак - у 12. Радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц выполнена 16 пациенткам, радикальная резекция - 2 (пациентки оперированы в 1997 г.). РЭ выявлены в 6 опухолях (33,3%) - 12, 31 и 40 фмоль/мг общего белка.
В послеоперационный период 8 больным проводили курс лучевой терапии - СОД 46 Гр (РОД - 4 Гр). Также в послеоперационный период 14 больным проводили различные курсы адъювантной химиотерапии: по схеме CIMF - 6 больным и по одной больной по схеме FAP, CAF, таксотер+адри-абластин, таксотер+доксорубицин. Всем больным был назначен тамоксифен в дозе 20-40 мг ежедневно. В период наблюдения у больных РМЖ I группы возникли рецидивы или отдаленные метастазы через 5-30 мес. от начала лечения. Так, метастазы в кости выявлены у 8 больных, метастазы в печени - у 4, метастазы в легких - у 4. У 2 пациенток обнаружен рецидив опухоли в послеоперационном рубце через 7 мес. от начала лечения и метастазы в печени и регионарных лимфатических узлах надключичной области.
Во II группу вошли 24 больных РМЖ в возрасте 35 - 68 лет (12 в репродуктивном периоде и 12 в постменопаузе), которые имели следующие стадии заболевания: T2NoMo - 6; T2NlMo - 8; TзNlMo - 6; ^^ - 4. Дольковый инфильтратив-ный РМЖ выявлен у 8 пациенток, протоковый инфильтративный рак - у 14, низкодифференци-рованный плоскоклеточный рак - у 2. В предоперационный период 20 больных специфическое лечение не получали. Только 2 больным РМЖ из 22 (стадия T4N1M0) проведено неоадъювантное лечение - лучевая терапия (СОД - 32 Гр; РОД - 2 Гр) и химиотерапия по схеме Купера (CIMF+винкрис-тин). Больным выполнены следующие операции: радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц (20), радикальная резекция (4). РЭ выявлены в 12 опухолях (50,5%), их уровень колебался от 12 до 21 фмо-лей/мг общего белка. Больные получали следующую адъюватную терапию: лучевую терапию (10), полихимиотерапию (14) (по схеме CIMF - 10, по схеме САР - 2, по схеме CAF - 2), лучевую те-рапию+полихимио-терапию (8). Две пациентки от проведения адъювантной полихимиотерапии отказались. Двум больным назначен тамоксифен в дозе 20-40 мг ежедневно. Все больные РМЖ II группы также прослежены в течение 5 лет с 1997 г. и ни у одной не выявлено рецидива заболевания.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Средняя продолжительность времени появления рецидива у больных РМЖ в I группе составила 454,8 сут (0 - 691 сут) (95% а=0 - 915,2 сут), медиана этого показателя равнялась 246 сут. Средняя продолжительность безрецидивного периода во II группе (с благоприятным течением болезни) составила 1 660 сут (4,55 г.) (95% а=1549-1773 сут) от начала лечения, медиана безрецидивного периода равнялась 1 690 сут.
Изучены статистические характеристики исследуемых показателей в группах больных РМЖ с ранним рецидивом и без рецидива болезни в срок наблюдения 5 лет (табл. 2).
Анализируя размах значений показателя экспрессии VEGF в опухолях больных РМЖ, сле-
Таблица 2.
Статистические характеристики показателей VEGF, BAX, BclX, Bcl-2, Ki-67, PCNA у больных РМЖ
Показатель Количество Среднее 95%а Медиана Минимальное Максимальное
больных значение значение значение
ранний рецидив (в течение 5-летнего срока наблюдения)
VEGF 18 3,08 2,51-3,64 3,0 2,0 4,0
BАX 18 1,89 1,5-2,3 2,0 1,0 3,0
BclX 18 2,56 2,15-2,96 2,5 1,5 3,0
Bcl-2 18 1,31 0,34-2,28 1,75 0,0 3,0
Ki-67 18 26,99 20,8-33,2 26,5 12,2 38,5
PCNA 18 42,93 36,0-49,9 47,0 29,8 55,0
без рецидива (в течение 5-летнего срока наблюдения)
VEGF 24 1,38 1,01-1,74 1,5 0,5 2,0
BАX 24 2,33 1,86-2,81 2,5 1,0 3,0
BclX 24 1,96 1,61-2,30 2,0 0,5 2,5
Bcl-2 22 1,91 1,09-2,73 2,0 0,0 3,5
Ю-67 24 14,87 12,8-16,9 14,0 11,0 21,8
PCNA 24 23,08 19,8-26,4 24,5 14,5 32,0
дует отметить, что его среднее значение в группе с ранним рецидивом было достоверно выше (3,08 балла) по сравнению с группой больных, у которых рецидива заболевания в срок наблюдения 5 лет (1,38 балла) не отмечалось. Показатели экспрессии VEGF в опухолях больных с ранним рецидивом РМЖ превышают его значения в группе с благоприятным прогнозом в 2,23 раза, Ю-67 - в 1,81; PCNA - в 1,86. В то же время для проап-оптотического показателя BAX экспрессия в РМЖ имела обратную закономерность, его значения в группе пациенток с благоприятным прогнозом превышали показатели BAX относительно группы больных РМЖ с неблагоприятным прогнозом в 1,23 раза. Значения Bcl-2 не различались между больными 2 групп.
Изучены результаты изучения молекуляр-но-биологических маркеров в первичной опухоли. При анализе результатов исследования выявлены высокозначимые различия в показателях экспрессии в опухоли VEGF, BclX, Ю-67, PCNA
между больными с ранним рецидивом (I группа) и пациентками без рецидива (II группа) в срок наблюдения 5 лет (табл. 3).
Проанализирован средний уровень исследуемых молекулярно-биологических маркеров в первичной опухоли больных РМЖ при благоприятном и неблагоприятном течении болезни (табл. 4).
Определены коэффициенты соотношений исследуемых молекулярно-биологических маркеров в 2 группах больных (табл. 5). Наиболее значимые различия в соотношении исследуемых мо-лекулярно-биологических маркеров между группами больных РМЖ с благоприятным и неблагоприятным течением наблюдали между коэффициентами VEGF/BAX, PCNA/BAX и Ki-67/BAX (табл. 5).
Изучение корреляционные связи между исследуемыми показателями в группе больных РМЖ с ранним рецидивом заболевания и без рецидива в срок наблюдения 5 лет. Выявлена сильная положительная корреляционная зависимость
Уровень значимости (р) VEGF BAX BclX Bcl-2 Ю-67 PCNA
Медианный тест 0,0000 0,03 0,016 >0,05 0,001 0,0000
Тест Колмогорова-Смирнова 0,01 >0,05 >0,05 0,05 0,01 0,001
Дисперсионный анализ 0,000009 0,15 0,02 2,3 0,0001 0,000004
Таблица 4.
Оценка уровня экспрессии VEGF, BAX, BclX, Bcl-2, Ю-67, PCNA РМЖ при благоприятном и неблагоприятном течении заболевания
Показатель Неблагоприятный уровень (балл) Благоприятный уровень (балл)
VEGF *** >3,07778 <1,37500
BAX <1,88889 >2,33333
BclX *** >2,55556 <1,95833
Bcl-2 <1,31250 >1,90909
Ю-67 *** >26,98889 <14,86667
PCNA *** >42,93333 <23,08333
*р<0,001
Таблица 3.
Уровень значимости различий в показателях VEGF, BаX, BclX, Bcl-2, Ю-67, PCNA в группе больных РМЖ с ранним рецидивом и без рецидива
Таблица 5.
Коэффициенты соотношения молекулярно-биологических маркеров в РМЖ у пациенток с благоприятным (I группа) и неблагоприятным (II группа) течением заболевания
(r=0,89) (95% CI=0,74 - 0,95) (p<0,05) между показателем Ki-67 и PCNA, которую наблюдали в обеих группах больных РМЖ. Также определена линейная положительная достоверная зависимость между экспрессией VEGF и PCNA независимо от времени появления рецидива. Между показателями VEGF и Ki-67 наблюдали менее выраженную корреляционную линейную зависимость с положительной тенденцией, ранговый коэффициент корреляции равнялся r=0,56 (р=0,008). Показатели PCNA и BclX также коррелировали, ранговый коэффициент корреляции Spearman был равен r=0,43 (p=0,047).
Применение факторного анализа показало сильную взаимозависимость маркеров VEGF, Ki-67 и PCNA. Эти показатели могут быть объединены в общий прогностический фактор при РМЖ. Кроме того, еще одним независимым прогностическим фактором РМЖ из изученных молекуляр-но-биологических маркеров оказался показатель экспрессии BAX в первичной опухоли.
Выявлено, что с увеличением уровня экспрессии VEGF в опухоли уменьшается длительность безрецидивного периода у больных РМЖ. Эта же зависимость была характерна для маркера Ki-67, но выражена слабее (r=-0,57; p>0,05), и для маркера PCNA (r=-0,63; p>0,05). Экспрессия BclX и Bcl-2 не была связана линейной зависимостью со временем безрецидивного периода.
Для выявления возможности предсказания
возникновения рецидива в 5-летний срок у больных РМЖ по значениям изучаемых молекулярно-биологических маркеров применялся метод бинарной логистической регрессии с вычислением чувствительности и представительности тестируемых уровней показателей и их оценки с помощью кривых ROC (табл. 6).
Использование мультирегрессионного анализа позволило построить линейную регрессионную модель предсказания времени возникновения рецидива РМЖ при известных значениях маркеров VEGF, Ki-67 и PCNA и гистологическом варианте строения опухоли. Уровень значимости модели р=0,0001 подтверждает, что исследуемые факторы оказывают большое влияние на вероятность появления рецидива у больных РМЖ в указанные сроки. Приводим рассчитанные коэффициенты регрессии, указывающие на степень этого влияния: pVEGF=-0,46±0,11 (p=0,001); pKi-67= -0,43±0,17 (p=0,027); Р™стология=0,21±0,09 (p=0,029) и Ppcna=-0,44±0,19 (p=0,0475), коэффициенты регрессии других маркеров отличались от нуля незначительно (р>0,05).
Методом генерального дискриминантного анализа рассчитаны пороговые значения этих показателей (р=0,0001) для класса раннего рецидива и класса без рецидива в течение 5-летнего периода. Для показателя VEGF это значение равнялось 2,06 балла, BAX - 2,26 балла, BclX - 2,21 балла, Bcl-2 - 1,66 балла, Ki-67 -19,84 балла и PCNA - 31 балл.
Также оценены прогностические возможности изучаемых маркеров для классификации на 2 класса: 1) класс с ранним рецидивом; 2) класс без рецидива в течение 5-летнего периода наблюдения методом C&RT.
Для маркера VEGF эта характеристика равнялась 1,0, для PCNA - 0,861, для Ki-67 - 0,723. Ценность маркеров, регулирующих апоптоз, была ниже и равнялась 0,417, 0,27 и 0,208 для BclX, BAX, Bcl-2 соответственно. Наилучшее решение, найденное с применением этого алгоритма, получено при использовании маркеров VEGF и PCNA (рис. 1).
В связи с небольшой выборкой данных для оценки результатов применялся метод скользящего контроля. В классе с ранним рецидивом получено 88,9% (95% CI=68,3 - 100%) правильных распознаваний, а в классе без рецидива в течение 5-летнего срока наблюдения - 91,7%
Таблица 6.
Результаты бинарной логистической регрессии с вычислением чувствительности и представительности тестируемых уровней показателей и их оценки с помощью кривых ROC
Показатель Граничное значение (балл) Чувствительность Представительность
VEGF 2 0,89 Г95% CI=0,68-1,001 1,0 (скорректир. значение 0,97 [95% CI=0,76-1,0])
PCNA 30 0,89 Г95% CI=0,68-1,0] 1,0 (скорректир. значение 0,97 [95% CI=0,76-1,0])
Ki-67 24 0,78 [95% CI=0,51-1,0] 1,0 (скорректир. значение 0,97 [95% CI=0,76-1,0])
BAX 2 0,89 [95%CI=0,58-1,0] 0,58 Г95% CI=0,26-0,88]
Bcl-2 1,5 0,44 [95%CI=0,18-0,82] 0,58 [95%CI=0,26-0,88]
BclX 2 0,78 r95%CI=0,43-0,981 0,75 [95%CI=0,38-0,96]
Исследуемые коэффициенты I группа II группа р
VEGF/BclX* 0,76±0,07 1,46±0,35 0,099
VEGF/BAX* 1,73±0,21 0,76±0,18 0,002
VEGF/BclX* 1,26±0,15 0,80±0,14 0,039
Ki-67/VEGF 9,39±1,33 13,29±2,16 0,17
PCNA/VEGF 14,8±1,74 21,32±4,02 0,199
Ki-67/BAX* 15,25±1,97 7,42±1,21 0,002
PCNA/BAX* 24,37±3,15 11,16±1,62 0,0007
Ki-67/BclX 11,10±1,36 9,19±1,88 0,45
PCNA/BclX 17,31±1,43 14,03±2,73 0,47
* различие значимо
Алгоритм распознавания больных с ранним рецидивом при РМЖ методом С&КТ
\
Благоприятный прогноз
Рис. 1. Правило принятия решения с учетом использования уровней PCNA и VEGF для выявления больных РМЖ с ранним рецидивом
(95% CI=72,9 - 100%) правильных классификаций. К несомненным достоинствам алгоритма следует отнести его наглядность и отсутствие каких-либо вычислений для принятия решения. Распознавание же с использованием только показателей T, N и М (система TNM) было значительно менее эффективным при вышеперечисленных методах. При многофакторном анализе выживаемости (Proportional hazard (Cox) model) с использованием уровней всех маркеров, а также показателей TNM, независимым фактором прогноза оказался только показатель VEGF (р=0,0023).
Таким образом, данные ретроспективного сравнительного иммуногистохимического исследования некоторых молекулярно-биологических маркеров РМЖ на предмет анализа уровней их экспрессии в первичной опухоли убедительно выявили следующие закономерности. Усиленная экспрессия VEGF, положительно стимулирующего неоангиогенез в первичной опухоли, указывает на то, что она характерна для опухолей больных РМЖ с неблагоприятным течением, а, следовательно, и прогнозом заболевания. Все эти пациентки имели рецидив болезни в ранние сроки от начала лечения. Параллельно с VEGF в опухолях этой группы больных РМЖ отмечен повышенный индекс пролиферативной активности антигена Ki-67 и PCNA. Показатели этих маркеров дополнительно могут быть использованы в оценке прогноза заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Герштейн Е. С. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы /Е. С. Герштейн, Н. Е. Кушлинский //Практич. онкология. - 2002. - Т. 3, №1. - С. 38 - 44.
2. Кушлинский Н. Е. Фактор роста эндотелия сосудов при раке молочной железы /Н. Е.
Кушлинский, Е. С. Герштейн //БЭБМ. - 2002. - Т. 133, №6. - С. 604 - 612.
3. Трапезников Н. Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ /Н. Н. Трапезников, Е. М. Аксель. - М., 2001. - 124 с.
4. Association of vascular endothelial growth factor expression with tumor angiogenesis and with early relapse in primary breast cancer /M. Toi, S. Hoshina, T. Takayanagi, T. Tominaga //Jpn. J. Cancer Res. - 1994. - V. 85. - Р. 1045 - 1049.
5. Assessment of c-erbB2 and vascular endothelial growth factor mRNA expression in fine-needle aspirates from early breast carcinomas: pre-operative determination of malignant potential /K. Anan, T. Morisaki, M. Katano et al. //Eur. J. Surg. Oncol. - 1998. - V. 24, №1. - Р. 28 - 33.
6. Bcl-2 overexpression and hypoxia synergistically act to modulate vascular endothelial growth factor expression and in vivo angiogenesis in a breast carcinoma line /A. Biroccio, A. Candiloro, M. Mottolese et al. //FASEB J. - 2000. - V. 14, №5. -Р. 652 - 660.
7. Beenken S. W. Biomarkers for breast cancer / S. W. Beenken, K. I. Bland //Minerva Chir. - 2002. -V. 57, №4. - Р. 437 - 448.
8. C-erbB-2 and PCNA as prognostic indicators of long-term survival in breast cancer /T. Kato, S. Kameoka, T. Kimura et al. //Anticancer Res. - 2002.
- V. 22, №2. - Р. 1097 - 1103.
9. Ferrara N. The role of vascular endothelial growth factor in pathological angiogenesis //Breast Cancer Res. Treat. - 1995. - V. 36, №2. - Р. 127 -137.
10. Folkman J. What is the evidence that tumours are angiogenesis dependent? //J. Natl. Cancer Inst.
- 1990. - V. 82. - Р. 4 - 6.
11. Gasparini G. Clinical significance of determination of surrogate markers of angiogenesis in breast cancer //Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2001.
- V.37, №2. - Р. 97 - 114.
12. Ki-67 expression in breast carcinoma /H. Trihia, S. Murray, K. Price et al. //Cancer. - 2003. -V. 97, №5. - Р. 1321 - 1331.
13. Kranz A. Molecular mediators of tumor angiogenesis: enhanced expression and activation of vascular endothelial growth factor receptor KDR in primary breast cancer /A. Kranz, T. Mattfeldt, J. Waltenberger //Int. J. Cancer. - 1999. - V. 84, №3.
- Р. 293 - 298.
14. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in breast cancer: comparison of plasma, serum, and tissue VEGF and microvessel density and effects of tamoxifen /J. Adams, P. J. Carder, S. Downey et al. //Cancer Res. - 2000. - V. 60, №11. - Р. 2898 -2905.
Поступила 06.02.07
Sh. Zh. Talayeva, A. Ye. Tuleuov, I. A. Kazantseva, L. Ye. Gurevich, V. D. Yermilova MOLEKULAR-BIOLOGICAL MARKERS IN TUMORS OF MAMMARY GLAND
Data are described on a retrospective immunohistochimical study of the Ki-67, PCNA, Bcl-2, BAX, BclX, and VEGF expression in tumors of two groups of patients with breast cancer (BC) and with the favorable and unfavorable clinical courses. A reliably high level of VEGF expression was detected in tumors of patients with an early BC relapse. Apart from VEGF, higher levels of the Ki-67 and PCNA expression were registered in tumors of the discussed patient's category. It can be suggested that the expression parameters of VEGF, Ki-67, and PCNA in the primary tumor can be made use of in evaluating the BC prognostications or describing the features of high-risk groups with a high probability of early disease relapses.
Ш. Ж. Талаева, А. Е. Тулеуов, И. А. Казанцева, Л. Е. Гуревич, В. Д. Ермилова
CYT БЕЗ1Н1Ц КАТЕРЛ1 1С1Г1 АУЫРУЫНЬЩ МОЛЕКУЛЯРЛЫ БИОЛОГИЯЛЬЩ МАРКЕРЛЕР
К0РСЕТК1ШТЕР1
Сут безмН катерлi idn ауыруы колайлы жэне колайсыз аFымы болFан екi топтаFы наукастардык юк-терiнде иммуногистохимиялык зерттеу экспрессиясын Ki-67, РСNA, Bcl-2, BAX, BclX, VEGF ретроспектива кврсеткiшi берiлген. VEGF экспрессиясынык накты жоFарFы денгейi сут безмН катерлi iсiгiнык ерте рецидивтi т^мен ауырFан наукастардык iсiгiнде анакталды. Сонымен катар осы наукастардык iсiгiнде VEGF-ке парал-лельдi Ki-67 жэне PCNA экспрессиясынык жоFарFы денгейi аныктaлды. VeGf, Ki-67 жэне PCNA экспрессиянык кврсеткiштерi бiрiншiлiк iсiктердегi сут безiнiк катерлi iсiгiнiк болжамына баFа беруге жэне сыркаттык ерте рецидивiнiк болуы мумюншшпнщ жоFары дэрежелiк каупы бар топты болу Yшiн колдануFа болады.
Е. Ш. Нурлыбаев, Б. В. Цхай, В. П. Бабешкин, Е. А. Толеубаев, И. В. Черномаз
ЛЕЧЕНИЕ ГНОЙНОЙ ЭВЕНТРАЦИИ
Карагандинская государственная медицинская академия, Многопрофильная клиническая больница №1 (Караганда)
Нагноение лапаротомной раны может стать причиной возникновения послеоперационной эвентрации, представляющей опасность для жизни больного. Эвентрация - грозное послеоперационное осложнение с частотой 0,03 - 9% при летальности 20 - 86% [1, 11, 13]. Предрасполагающими факторами ее развития являются гипо-протеинемия и анемия, сопутствующие заболевания, а производящим фактором - повышенное внутрибрюшное давление после операции. В 73% случаев эвентрация возникает в результате развития гнойного воспаления в ране, распространяющегося на мышечно-апоневротический слой с расхождением [7, 12].
Имеющийся разнобой в выборе лечения эвентрации отчасти объясняется отсутствием единой унифицированной классификации. Предложены различные классификации эвентраций, имеющие один общий недостаток: они загружены второстепенными деталями, что не позволяет выработать на их основе принципов дифференцированной хирургической тактики в каждом конкретном случае. С. В. Лохвицкий и Е. С. Баймышев на основании опыта лечения более 200 больных с эвентрацией разработали классификацию, приемлемую для практического применения [10].
Существует два основных метода лечения эвентрации - консервативный и оперативный. Большинство оперативных способов лечения
эвентрации основаны на использовании различных модификаций мышечно-апоневротических швов, общая суть которых состоит в сведении и механической фиксации мышечно-апоневроти-ческих слоев передней брюшной стенки [3, 11, 14]. Достаточно перспективным является использование искусственных материалов для закрытия дефектов брюшной стенки (полипропиленовая сетка и др.) [4].
Особые трудности возникают при устранении эвентрации в гнойную рану, когда простое ушивание дефекта в условиях гнойного воспаления чревато рецидивом нагноения и повторной эвентрацией, даже после адекватной хирургической обработки раны. При хирургическом устранении эвентрации в гнойную рану требуется иссечение краев операционной раны, пропитанных гноем, при этом зачастую образуются обширные раневые дефекты, ушивание которых традиционными способами приводит к выраженному натяжению краев раны, и как следствие - к прорезыванию швов [6, 8].
Для лечения эвентрации в гнойную рану С. Г. Измайлов использовал спицевые адаптационно -репозиционные аппараты на основе механического реберного ранорасширителя, осуществлял внеочаговую чрестканевую фиксацию краев раны с последующим их ушиванием [5]. Е. С. Бай-мышев для лечения эвентрации предложил способ иммобилизации брюшной стенки вне зоны белой линии живота с помощью устройства, состоящего из пластины плексигласа с несколькими рядами отверстий, крышечного приспособления и засова для крышки [2]. К. Д. Тоскин и В. В. Жебровский наряду с оперативным лечением гнойной эвентрации используют консервативные методы, направленные на профилактику прогрес-сирования эвентрации, ликвидацию гнойно-некротического процесса и подготовку раны к
