CC BY
97
ОБЗОР
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.832-004.2-036.1
модифицируемые факторы, влияющие на течение рассеянного склероза
И.В. Смагина12, С.А. Ельчанинова2, Ю.Н. Игнатова1'2, О.В. Переверзева2, О.М. Ночевная1, В.М. Раевских2
'КГБУЗ Краевая клиническая больница, 656024, Барнаул, Россия; 2ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет, 656038, Барнаул, Россия
Проведен анализ литературы с оценкой модифицируемых факторов, влияющих на темпы прогрессирования и частоту обострений рассеянного склероза (РС). Наиболее обсуждаемыми являются: курение, стресс, инфекции, обеспеченность организма витамином D, питание, беременность и др. На основании данных литературы можно сделать вывод о том, что, несмотря на признанную специалистами актуальность установления модифицируемых факторов, влияющих на течение РС, к настоящему времени накоплено недостаточно сведений для окончательного решения этого вопроса. Дальнейшее изучение факторов, ассоциированных с течением РС и механизмов их реализации, необходимо для разработки рекомендаций по изменению образа жизни пациентов.
Ключевые слова: рассеянный склероз, обострение, прогрессирование
The analysis of the literature with assessment of modifiable factors that affect the speed of progression and the frequency of relapse of multiple sclerosis (MS) has been performed. Most discussed factors are: smoking, stress, infection, provision of vitamin D, nutrition, pregnancy and others. Analysis of the literature suggests that despite acknowledged by experts relevance of establishment of modifiable factors, which affect the course of MS, there is not enough information for a definitive solution of this issue by the present moment. Further study of the factors associated with the course of the MS and mechanisms of their realization is necessary to develop recommendations for change of patients ' lifestyle.
Key words: multiple sclerosis, relapse, progression
Рассеянный склероз (РС) — заболевание центральной нервной системы, при котором воспалительная демиелинизация проводников головного и спинного мозга сочетается с процессами нейродеге-нерации, приводящими к повреждению аксонов, а в конечном итоге и тел нейронов [2, 3, 8]. Для данного заболевания характерны волнообразное течение с чередованием ремиссий и обострений и разные темпы нарастания инвалидизации [3, 8]. Значительное число исследований последних лет посвящено установлению факторов, способствующих увеличению
Сведения об авторах:
Смагина Инна Вадимовна — канд. мед. наук, доцент, врач-невролог отделения неврологии КГБУЗ Краевая клиническая больница, г. Барнаул, e-mail: [email protected] Ельчанинова Светлана Александровна — д-р биол. наук, проф., зав. каф. биохимии и клинической лабораторной диагностики Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул, консультант КГБУЗ Краевая клиническая больница, г. Барнаул e-mail:[email protected]
Игнатова Юлия Николаевна — канд. мед. наук, врач-невролог отделения неврологии КГБУЗ Краевая клиническая больница, г. Барнаул
Переверзева Ольга Васильевна — асс. каф. биохимии и клинической лабораторной диагностики Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул Ночевная Ольга Михайловна — врач-невролог отделения неврологии ГУЗ Краевая клиническая больница, г. Барнаул e-mail: [email protected]
частоты обострений и прогрессированию РС. Наиболее значимыми факторами, влияющими на течение РС, считают такие клинические особенности, как пол, возраст и симптомы дебюта, длительность первой и второй ремиссии, время достижения 4 баллов по шкале EDSS, а также количество очагов на магнитно-резонансной томографии (МРТ) при первой клинической атаке и увеличение очагов в режиме Т2 в первые 5 лет болезни [4, 6, 8—11, 18, 19, 28, 32]. К прогностически неблагоприятным факторам относят мужской пол, поздний возраст дебюта, многоочаговые проявления в дебюте в виде стволовых и двигательных нарушений, 3 или более обострений в первый год болезни, первые обострения с остаточным неврологическим дефицитом [4, 6, 8—11, 25].
Интенсивно исследуются генетические особенности, влияющие на течение РС [5, 7]. При этом центральным является вопрос о связи закономерностей прогрессирования РС с полиморфизмом генов, вовлеченных в развитие этого заболевания: HLA-системы, фактора некроза опухолей, генов цитокинового комплекса, гена аполипопротеина и др.
Вместе с тем общепризнано, что установление наряду с генетическими модифицируемых факторов, способствующих увеличению частоты обострений и прогрессированию РС, может стать основой для разработки мероприятий, рекомендаций по изменению образа жизни, направленных
Таблица 1
Модифицируемые факторы, влияющие на риск прогрессирования рассеянного склероза, и уровень их доказательности *
Фактор Результаты исследований Класс исследований** и авторы Уровень доказательности ***
публикации
Долгосрочные последствия Отсутствует прогрессирование Два исследования класса I—II и Высокий. Отсутствие
родов РС после родов несколько исследований класса прогрессирования после
Ш—^ [36, 37] рождения ребенка
Уровень витамина D Обратная корреляция со Два проспективных Ограниченный. Низкий
в крови скоростью прогрессирования исследования класса III—IV [42] уровень витамина D в крови
Ассоциация низкого уровня Одно проспективное ассоциируется с высокой
25(ОН^3 с высокой скоростью с исследование класса III—IV [43] скоростью прогрессирования и
высоким EDSS инвалидизацией
Курение Нарастание темпа Два исследования Высокий. Курение
прогрессирования заболевания у класса I—II показали ассоциируется с высоким
курильщиков увеличение трансформации риском прогрессирования
ремиттирующего РС во заболевания
вторично-прогрессирующий [23, 24], три исследования класса I—II показали нарастание темпа прогрессирования РС у курильщиков [23, 35, 46] В одном исследовании не обнаружено нарастание темпа прогрессирования РС [27]
Алкоголь Употребление алкоголя В одном исследовании-
ассоциируется со снижением анкетирование [22] EDSS
Физические упражнения Тренировки с интенсивными В двух исследованиях-
нагрузками ассоциируются со анкетированиях [22, 40] снижением инвалидизации при РС
Ограниченный. Неопределенное влияние употребления алкоголя на снижение прогрессирования РС
Ограниченный. Неопределенное влияние тренировки на снижение инвалидизации при РС
Примечание: Здесь и в табл. 2 * — [19] c изменениями. ** — класс исследований.
на сдерживание темпов инвалидизации больных, страдающих этим заболеванием.
В последние годы опубликованы данные о том, что у курящих пациентов заболевание быстрее прогрессирует [23] и достоверно выше риск трансформации ремиттирующего типа течения РС во вторичное прогрессирующее [24].
Неоднозначно мнение ученых о влиянии беременности и родов на течение РС. Проведенное в Европе мультицентровое эпидемиологическое исследование влияния беременности на течение РС — Pregnancy in Multiple Scterosis (PRIMS) (Беременность при рассеянном склерозе) показало снижение частоты обострений заболевания во время беременности [44]. По данным PRIMS, показатель среднегодового числа обострений, составлявший до беременности 0,7 ± 0,9 в год, снизился в III триместре беременности до 0,2 ± 1,0 [45]. В то же время показано, что в первые 3 мес после родов частота обострений РС возрастает [44]. Однако до настоящего времени не вполне ясно, способствует ли беременность более мягкому течению заболевания, или пациентки с более легким течением РС чаще принимают решение о вынашивании беременности [1].
Результаты исследований ассоциации модифицируемых факторов с увеличением темпов прогрес-сирования РС представлены в табл. 1.
Класс I и II — проспективные исследования. Ретроспективные исследования большого количества пациентов с определенным исходом в сравнении с большой группой контроля. Популя-ционные исследования или исследования репрезентативной выборки. Низкий или умеренный риск ошибки. Маскированные или независимые исследования исхода и прогностических факторов.
Класс III и IV — ретроспективные исследования широкого спектра пациентов с определенным исходом в сравнении с широким спектром контроля. Пациенты набраны из разных центров. Исследования без контроля. Высокий или очень высокий риск ошибки.
*** — уровень доказательности.
Высокий — подтверждающиеся данные, выяв-ленны, по крайней мере в 2 исследованиях I и II класса (вероятность >80%).
Умеренный — одно исследование I и II класса и подтверждающиеся данные в одном исследовании III и IV класса.
Ограниченный — данные одного когортного или продолжающегося исследования в одном или более исследованиях III и IV класса.
Неопределенный — противоречивые данные независимых исследований.
Уже после первого описания РС предметом дискуссии были факторы, которые могут прово-
цировать обострение РС. Наиболее часто обсуждаемыми факторами являются стресс, инфекции, гормональные нарушения, метаболизм витамина D, переутомление и некоторые другие.
Клинические исследования связи психоэмоционального стресса и обострений РС немногочисленны. В 2006 г. австралийские ученые провели одно из первых исследований длительностью 2 года, изучая эту взаимосвязь. Результатами его было выявление влияния острого стресса на развитие обострения заболевания и отсутствия воздействия хронического стресса на течение РС [14].
В проведенном в Нидерландах проспективном исследовании влияние инфекции на риск обострения РС [15] оценивали клинически и дополнительно по результатам МРТ головного мозга (анализировали количество и динамику очагов, накапливающих гадолинийсодержащий контраст). Было выявлено увеличение риска развития обострения РС после перенесенного инфекционного процесса (относительный риск 1,8—2,4). Отмечено, что обострение, спровоцированное инфекцией, приводило к более значимому неврологическому дефициту, чем неин-
Таблица 2
Модифицируемые факторы, влияющие на риск обострения рассеянного склероза, и уровень их доказательности*
Фактор Результаты исследований Класс исследований ** и авторы Уровень доказательности ***
публикации
Инфекции
Вакцинации
Беременность
Послеродовый период
Стрессовые ситуации
Эпидуральная анестезия
Лучевая терапия
Инсоляция
Меньше инсоляция — выше риск инвалидизации
Питание
В 2-3 раза увеличивают риск обострения в период «риска» (2 нед до разгара — 3—5 нед после инфекции)
Не увеличивают риск обострений
Уменьшает риск обострения, особенно в III триместре беременности
В 2—3 раза выше риск обострения в период «риска»
В 2 раза увеличивает риск обострений РС
Не обнаружено явного влияния
Ассоциировано с активацией РС
Обратная корреляция со скоростью обострения
Одно исследование класса I—II [42]
Незначительное снижение скорости наступления и тяжести обострений РС связано с омега-6 жирными кислотами
Два исследования класса I—II [38]
Для гриппа 2 исследования класса I—II, несколько исследований класса III—IV [29, 38], для столбняка и гепатита В одно исследование класса I [29]. Для других — исследования класса III—IV [85]
Одно исследование класса I и несколько класса III—IV [25]. Одно проспективное исследование не обнаружило уменьшения риска обострения во время беременности [36]
По меньшей мере 2 когортных исследования класса I—II [36] и несколько исследований класса III—IV [26]
Два исследования класса I—II [16, 31] и несколько класса III— IV [11, 18]
Несколько исследований класса III—IV [12]
Несколько исследований класса III—IV [30]
Ограниченный. Инсоляция ассоциирована с уменьшением частоты обострения
Несколько когортных исследований класса III—IV влияния на течение РС омега-6 жирных кислот [20]. Одно исссследование класса III—IV влияния на течение РС диеты с низким содержанием жиров [41]
Высокий. Увеличение риска обострений РС во время инфекции
Вакцинация против гриппа: высокий; убедительные доказательства отсутствия увеличения риска обострения РС. Вакцинация против столбняка и гепатита В: умеренный, отсутствие увеличения риска обострения РС. Для других вакцин: неизвестно
Умеренный. Уменьшение риска обострения РС во время беременности
Высокий. В послеродовый период увеличивается риск развития обострений РС
Высокий. Увеличивает риск обострения РС
Ограниченный. Эпидуральная анестезия не увеличивает риск обострения РС
Ограниченный. Обострение заболевания в период после лучевой терапии
Ограниченный. Неопределенное влияние омега-6 жирных кислот и диеты с низким содержанием жиров на активность заболевания
Примечание: *; ** и *** — так же, как в табл. 1.
фекционно индуцированное обострение. Однако увеличения количества гадолинийнакапливаю-щих контрастных очагов в 6-недельный период после инфекции не найдено. Проводимые ранее исследования влияния инфекции на риск обострения РС также подтвердили положительную взаимосвязь между ними (относительный риск 1,3—3,4) [34, 38].
Представляют интерес исследования зависимости между низким уровнем витамина D в крови и риском развития РС, а также риском обострения этого заболевания [13, 17, 39]. Американскими учеными была выявлена взаимосвязь нарушения метаболизма витамина D на фоне генетической мутации в HLA-системе [33].
Ряд факторов, таких как инсоляция, кормление грудью, диета с низким содержанием жиров, эпидуральная анестезия и другие, обсуждаемые в качестве возможных триггеров обострения РС, имеют в настоящее время ограниченный уровень доказательности их влияния на течение этого заболевания [12, 20, 41, 42, 44]. Обобщение результатов исследований ассоциации модифицируемых факторов с риском обострения РС представлено в табл. 2.
Анализ литературы позволяет сделать вывод, что, несмотря на признанную специалистами актуальность установления модифицируемых факторов, способствующих прогрессированию и увеличению частоты обострений РС, к настоящему времени накоплено недостаточно сведений для окончательного решения этого вопроса.
Таким образом, современные данные не позволяют сделать однозначного заключения о детерминантах течения рассеянного склероза. Однако исследовательский интерес к факторам, влияющим на естественное течение рассеянного склероза, закономерен, поскольку знание модифицируемых факторов и механизмов их реализации необходимо для разработки рекомендаций по изменению образа жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белова А.Н., Качалина Т.С., Крупин В.Н., Соколова И.А. Рассеянный склероз и беременность. Неврологический журнал. 2010; 15 (6): 4—10.
2. Переседова А.В., Завалишин И.А. Современное состояние проблемы рассеянного склероза. Анналы клинической неврологии. 2009; 3 (1): 43—7.
3. Столяров И.Д., Бойко А.Н., ред. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты. СПб.: ЭЛБИ-СПб; 2008.
4. Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Алифирова В.М. Факторы риска развития и быстрого прогрессирования рассеянного склероза. Барнаул; 2012.
5. Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Золовкина А.Г. и др. Генетические факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 111 (5): 42—5.
6. Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Золовкина А.Г., Гриди-на А.О. Факторы, ассоциированные с высокой скоростью прогрессирования рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Прил.: Рассеян-
ный склероз. 2011; 111 (2, вып. 2): 25—9.
7. Смагина И.В., Кудрявцева Е.А., Золовкина А.Г. и др. Ассоциация полиморфного локуса rs1800629 гена TNFa с рассеянным склерозом у жителей Алтайского края. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2011; 12: 40—3.
8. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: Руководство для врачей. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2012.
9. Шмидт Т.Е. По материалам 5-го конгресса совместного Европейского и Американского комитетов по изучению рассеянного склероза. Неврологический журнал. 2012; 17 (3): 50—7.
10. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз (По материалам 22-го конгресса ENS — Европейских неврологических обществ). Неврологический журнал. 2012; 17 (4): 56—61.
11. Шмидт Т.Е. Новые данные по эпидемиологии, патогенезу и клиике рассеянного склероза. Неврологический журнал. 2013; 18 (1): 39—44.
12. Achiron A., Kishner I., Dolev M. et al. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J. Neurol. 2004; 251: 1133—7.
13. Ascherio A., Munger K.L., Simon K.C. Vitamin D and multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2010; 9 (6): 599—612.
14. Brown R.F., Tennant C.C., Sharrock M. et al. Relationship between stress and relapse in multiple sclerosis. Part I. Important features. J. Mult. Scler. 2006; 12: 453—64.
15. Buljevac D., Flach H.Z., Hop W.C. et al. Prospective study on the relationship between infections and multiple sclerosis exacerbations. Brain. 2002; 125: 952—60.
16. Buljevac D., Hop W.C.J., Reedeker W. et al. Self-reported stressful life events and exacerbations in multiple sclerosis: prospective study. Br Med. J. 2003; 327: 646.
17. Correale J., YsrraelitM.C., GaitatnM.I. Immunomodulatory effects of vitamin D in multiple sclerosis. Brain. 2009; 132: 1146—60.
18. Costelloe L., Thompson A., Walsh C. et al. Long term clinical relevance of criteria for designating multiple sclerosis as benign after ten years of disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 79: 1245—8.
19. D'hoogheM.B., Nagels G., Bissay V. et al. Modifiable factors influencing relapses and disability in multiple sclerosis. J. Mult. Scler. 2010; 16 (7): 773—85.
20. Farinotti M., Simi S., Di Pietrantonj C. et al. Dietary interventions for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; 24: CD004192.
21. Golan D., Somer E., Dishon S. et al. Impact of exposure to war stress on exacerbations of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2008; 64: 143—8.
22. Goodin D.S. Survey of multiple sclerosis in northern California. Northern California MS Study Group. J. Mult. Scler. 1999; 5 (2): 78—88.
23. Healy B.C., Ali E.N., Guttmann C.R. et al. Smoking and disease progression in multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2009; 66 (7): 858—64.
24. Hernán M.A., Jick S.S., Logroscino G. et al. Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis. Brain. 2005; 128 (6): 1461—5.
25. Hutchinson M. Pregnancy in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993; 56: 1043—5.
26. Hutchinson M. Predicting and preventing the future: actively managing multiple sclerosis. Pract. Neural. 2009; 9: 133— 43.
27. Koch M., Van Harten A., Uyttenboogaart M., De Keyser J. Cigarette smoking and progression in multiple sclerosis. Neurology. 2007; 69: 1515—20.
28.McDonald W.I. Relapse, remission, and progression in multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2000; 343 (20): 1486—7.
29. Mikaeloff Y., Caricade G., Assi S. et al. KIDSEP study group
of the French Neuropaediatric Society. Hepatitis B vaccine and risk of relapse after a first childhood episode of CNS inflammatory demyelination. Brain. 2007; 130: 1105—10.
30. Miller R.C., Lachance D.H., Lucchinetti C.F. et al. Multiple sclerosis, brain radiotherapy, and risk of neurotoxicity: the Mayo Clinic experience. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006; 66: 1178—86.
31. Mohr D.C., Hart S.L., Julian L. et al. Association between stressful life events and exacerbation in multiple sclerosis: a meta-analysis. Br. Med. J. 2004; 328: 731—5.
32. Mostert J.P., Koch M.W., Steen C. et al. T2 lesions and rate of progression of disability in multiple sclerosis multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2010; 9 (6): 599—612.
33. Orton S.M., Morris A.P., Herrera B.M. et al. Evidence for genetic regulation of vitamin D status in twins with multiple sclerosis. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88 (2): 441—7.
34. Panitch H.S. Influence of infection on exacerbations of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 1994; 36 (l): 25—8.
35. Pittas F., Ponsonby A.L., Van der Mei I.A.F. et al. Smoking is associated with progressive disease course and Multiple sclerosis increased progression in clinical disability in a prospectivecohort of people with multiple sclerosis. J. Neurol. 2009; 256: 577—85.
36. Roullet E., Verdier-Taillefer M.H., Amarenco P. et al. Pregnancy and multiple sclerosis: a longitudinal study of 125 remittent patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993; 56 (10): 1062—5.
37. Runmarker B., Andersen O. Pregnancy is associated with a lower risk of onset and a better prognosis in multiple sclerosis. Brain. 1995; 118: 253—61.
38. Rutschmann O.T., McCrory D.C., Matchar D.B. The immunization panel of the multiple sclerosis council for clinical practice guidelines. Immunization and MS. A summary of published evidence and recommendations. Neurology. 2002; 59: 1837—43.
39. Smolders J. Vitamin D and multiple sclerosis: Correlation, causality, and controversy. Autoimmune Dis. 2011; Article ID 629538: 3.
40. Stuifbergen A.K., Blozis S.A., Harrison T.C., Becker H.A. Exercise, functional limitations, and quality of life: a longitudinal study of persons with multiple sclerosis. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2006; 87: 935—43.
41. Swank R.L., Goodwin J. Review of MS patient survival on a Swank low saturated fat diet. Nutrition. 2003; 19: 161—2.
42. Tremlett H., Van der Mei I.A.F., Pittas F. et al. Monthly ambient sunlight, infections and relapse rates in multiple sclerosis. J. Neuroepidemiol. 2008; 31 (4): 271-279.
43. Van der Mei I.A.F., Ponsonby A.L., Dwyer T. et al. Vitamin D levels in people with multiple sclerosis and community controls in Tasmania, Australia. J. Neurol. 2007; 254 (5): 581—90.
44. Vukusis S., Confavreux C. Multiple sclerosis and pregnancy. Rev. Neurol. 2006; 162 (3): 299—309.
45. Vukusis S., Hutchinsom M., Hours M. et al. Pregnancy and multiple sclerosis and (the PRIMS study): clinical predictors of post partum relapse. Brain. 2004; 127 (6): 1353—60.
46. Zivadinov R., Weinstock-Guttman B., Hashmi K. et al. Smoking is associated with increased lesion volumes and brain atrophy in multiple sclerosis. Neurology. 2009; 73: 504—10.
REFERENCES
1. Belova A.N., Kachalina T.S., Krupin V.N., Sokolova I.A. Multiple sclerosis and pregnancy. Neurologist. Journal. 2010; 15 (6): 4—10 (in Russian).
2. Peresedova A.V., Zavalishin I.A. Current status of multiple sclerosis. Annals of Clinical Neurology. 2009; 3 (1): 43—7 (in Russian).
3. StoljarovI.D., BojkoA.N., eds. Multiple sclerosis: diagnosis, treatment, and specialists. SPb.: ELBI-SPb; 2008 (in
Russian).
4. Smagina I.V., El'chaninova S.A., Alifirova V.M. Risk factors for the development and rapid progression of multiple sclerosis: monograph. Barnaul; 2012 (in Russian).
5. Smagina I.V., El'chaninova S.A., Zolovkina A.G. et al. Genetic risk factors for multiple sclerosis in a population of the Altai region. Journal. Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov. 2011; 111 (5): 42—5 (in Russian).
6. Smagina I.V., El'chaninova S.A., Zolovkina A.G., Gridina A.O. Factors associated with a high rate of progression of MS // MS: adj. to «Sov. Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov». 2011; 111 (2, no. 2): 25—9 (in Russian).
7. Smagina I.V., Kudrjavceva E.A., Zolovkina A.G. et al. Association of polymorphism rs1800629 locus TNFa gene with multiple sclerosis in the Altai region residents. Vestn. Neurology, Psychiatry and Neurosurgery. 2011; 12: 40—3 (in Russian).
8. Shmidt T.E., Jahno N.N. Multiple sclerosis: a guide for physicians. 3rd ed. M.: MEDpress-inform; 2012 (in Russian).
9. Achiron A., Kishner I., Dolev M. et al. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J. Neurol. 2004; 251: 1133—7.
10. Ascherio A., Munger K.L., Simon K.C. Vitamin D and multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2010; 9 (6): 599—612.
11. Brown R.F., Tennant C.C., Sharrock M. et al. Relationship between stress and relapse in multiple sclerosis: part I. Important features. Mult. Scler. 2006; 12: 453—64.
12. Buljevac D., Flach H.Z., Hop W.C. et al. Prospective study on the relationship between infections and multiple sclerosis exacerbations. Brain. 2002; 125: 952—60.
13. Buljevac D., Hop W.C.J., Reedeker W. et al. Self-reported stressful life events and exacerbations in multiple sclerosis: prospective study. Br. Med. J. 2003; 327: 646.
14. Correale J., YsrraelitM.C., GaitatnM.I. Immunomodulatory effects of vitamin D in multiple sclerosis. Brain. 2009; 132: 1146—60.
15. Costelloe L., Thompson A., Walsh C. et al. Long term clinical relevance of criteria for designating multiple sclerosis as benign after ten years of disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 79: 1245—8.
16. D'hooghe M.B., Nagels G., Bissay V. et al. Modifiable factors influencing relapses and disability in multiple sclerosis. J. Mult. Scler. 2010; 16 (7): 773—85.
17. Farinotti M., Simi S., Di Pietrantonj C. et al. Dietary interventions for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; 24: CD004192.
18. Golan D., Somer E., Dishon S. et al. Impact of exposure to war stress on exacerbations of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2008; 64: 143—8.
19. Goodin D.S. Survey of multiple sclerosis in northern California. Northern California MS Study Group. Mult. Scler. 1999; 5 (2): 78—88.
20. Healy B.C., Ali E.N., Guttmann C.R. et al. Smoking and disease progression in multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2009; 66 (7): 858—64.
21. Hernán M.A., Jick S.S., Logroscino G. et al. Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis. Brain. 2005; 128 (6): 1461—5.
22. Hutchinson M. Pregnancy in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993; 56: 1043—5.
23. Hutchinson M. Predicting and preventing the future: actively managing multiple sclerosis. Pract. Neural. 2009; 9: 133— 43.
24. Koch M., Van Harten A., Uyttenboogaart M., De Keyser J. Cigarette smoking and progression in multiple sclerosis. Neurology. 2007; 69: 1515—20.
25. McDonald W.I. Relapse, remission, and progression in multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2000; 343 (20): 1486—7.
26. Mikaeloff Y., Caricade G., Assi S. et al. KIDSEP study group
of the French Neuropaediatric Society. Hepatitis B vaccine and risk of relapse after a first childhood episode of CNS inflammatory demyelination. Brain. 2007; 130: 1105—10.
27. Miller R.C., Lachance D.H., Lucchinetti C.F. et al. Multiple sclerosis, brain radiotherapy, and risk of neurotoxicity: the Mayo Clinic experience. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2006; 66: 1178—86.
28. Mohr D.C., Hart S.L., Julian L. et al. Association between stressful life events and exacerbation in multiple sclerosis: a meta-analysis. Br. Med. J. 2004; 328: 731—5.
29. Mostert J.P., Koch M.W., Steen C. et al. T2 lesions and rate of progression of disability in multiple sclerosis multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2010; 9 (6): 599—612.
30. Orton S.M., Morris A.P., Herrera B.M. et al. Evidence for genetic regulation of vitamin D status in twins with multiple sclerosis. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88 (2): 441—7.
31. Panitch H.S. Influence of infection on exacerbations of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 1994; 36(l): 25—8.
32. Pittas F., Ponsonby A.L., Van der Mei I.A.F. et al. Smoking is associated with progressive disease course and 12 Multiple Sclerosis 0(00) increased progression in clinical disability in a prospectivecohort of people with multiple sclerosis. J. Neurol. 2009; 256: 577—85.
33. Roullet E., Verdier-Taillefer M.H., Amarenco P. et al. Pregnancy and multiple sclerosis: a longitudinal study of 125 remittent patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993; 56 (10): 1062—5.
34. Runmarker B., Andersen O. Pregnancy is associated with a lower risk of onset and a better prognosis in multiple sclerosis. Brain. 1995; 118: 253—61.
35. Rutschmann O.T., McCrory D.C., Matchar D.B. The immunization panel of the multiple sclerosis council for clinical practice guidelines. Immunization and MS. A summary of published evidence and recommendations. Neurology. 2002; 59: 1837—43.
36. Smolders J. Vitamin D and multiple sclerosis: Correlation, causality, and controversy. Autoimmune Dis. 2011; Article ID 629538: 3.
37. Stuifbergen A.K., Blozis S.A., Harrison T.C., Becker H.A. Exercise, functional limitations, and quality of life: a longitudinal study of persons with multiple sclerosis. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2006; 87: 935—43.
38. Swank R.L., Goodwin J. Review of MS patient survival on a Swank low saturated fat diet. Nutrition. 2003; 19: 161—2.
39. Tremlett H., Van der Mei I.A.F., Pittas F. et al. Monthly ambient sunlight, infections and relapse rates in multiple sclerosis. J. Neuroepidemiol. 2008; 31 (4): 271—9.
40. Van der Mei I.A.F., Ponsonby A.L., Dwyer T. et al. Vitamin D levels in people with multiple sclerosis and community controls in Tasmania, Australia. J. Neurol. 2007; 254 (5): 581—90.
41. Vukusis S., Confavreux C. Multiple sclerosis and pregnancy. Rev. Neurol. 2006; 162 (3): 299—309.
42. Vukusis S., Hutchinsom M., Hours M. et al. Pregnancy and multiple sclerosis and (the PRIMS study): clinical predictors of post partum relapse. Brain. 2004; 127 (6): 1353—60.
43. Zivadinov R., Weinstock-Guttman B., Hashmi K. et al. Smoking is associated with increased lesion volumes and brain atrophy in multiple sclerosis. Neurology. 2009; 73: 504—10.
