CC BY
64
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ЛИПОПРОТЕИНЫ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ: АТЕРОГЕННАЯ И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ, РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ
Кремнева Л.В., Шалаев С.В.
Тюменский кардиологический центр - филиал НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН
Среди предложенных концепций патогенеза атеросклероза наибольшее признание получила липидная гипотеза, согласно которой циркулирующие в кровотоке липиды проникают под эндотелий, накапливаются в интиме сосудистой стенки, привлекают негранулярные лейкоциты и образуют атеросклеротические бляшки. Основные положения липидной гипотезы многократно подтверждены в клинических и патоморфологических исследованиях, тем не менее, детальные механизмы образования бляшек и их трансформации в осложненные коронарные поражения, являющиеся основой острых коронарных синдромов, недостаточно ясны.
В центральной части атеросклеротической бляшки расположено липидное ядро, содержащее внеклеточные липиды [29]. Проникновение атерогенных ли-попротеинов из кровотока в сосудистую стенку осуществляется через эндотелиальные клетки и межклеточные пространства после связывания липидов поверхностными структурами эндотелиоцитов и их последующего транспорта в составе эндоцитозных везикул [10]. Значительная доля липидов бляшки приходится на внутриклеточный холестерин (ХС), основная масса которого содержится в пенистых клетках. Согласно современным представлениям, этим клеткам принадлежит ключевое значение в формировании атеросклеротических бляшек. Роль обнаруженных в липидных бляшках других клеточных элементов (лимфоциты, гладко-мышечные клетки, пул ненакапливающих ХС макрофагов) заключается не столько в накоплении липидов, сколько в регуляции состава и стабильности атером [25, 41]. Пенистые клетки образуются в сосудистой стенке преимущественно из макрофагов. Однако превращение макрофагов в пенистые клетки происходит лишь при инкубации их с модифицированными, но не нативными липопротеина-ми низкой плотности (ЛПНП). Связывают это с тем, что модифицированные ЛПНП (мЛПНП), в отличие от нативных, взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран (Беауе^ег-рецеп-тор), при этом не уменьшается синтез эндогенного ХС, как это характерно для «классического» апо В-Е-рецептора, и процесс накопления ХС в клетке становится нерегулируемым. Содержание ХС в мак-
рофагах может увеличиться 20-60-кратно. При гибели пенистых клеток освобождающиеся липиды поступают во внеклеточное пространство и формируют липидное ядро бляшки.
Выделяют следующие виды мЛПНП: перекис-но-модифицированные, ацетилированные, ацетоаце-тилированные, сукцинилированные, гликозилиро-ванные, циркулирующие иммунные комплексы, содержащие ХС (ХС ЦИК).
Среди различных форм мЛПНП наиболее важная роль в атерогенезе, по-видимому, принадлежит окисленным ЛПНП (оЛПНП). Одна из ведущих причин образования оЛПНП in vivo — окислительный стресс
— состояние, характеризующееся нарушением равновесия между активностью антиоксидантной системы и продукцией активных форм кислорода с преобладанием последних [49]. Основными индукторами окислительной модификации липопротеинов в сосудистой стенке являются супероксиданион и NO-радикал (ONOO-) — пероксинитрит [30, 35] (рисунок). В эксперименте показано, что к окислительной модификации ЛПНП способны различные клетки сосудистой стенки: эндотелиоциты [51], макрофаги [34], гладко-мышечные клетки [30]. Однако ведущее значение в этом процессе принадлежит макрофагам [57]. Эти клетки секретируют активные формы кислорода, а также миелопероксидазу, при участии которой образуется гипохлоританион — сильный окислитель ЛПНП [6].
Модификация ЛПНП сопровождается изменением их физических свойств и химического состава. Так, у пациентов с коронарным атеросклерозом в циркулирующих мЛПНП, в сравнении с нативными, обнаружено сниженное содержание сиаловой кислоты, некоторых фракций фосфолипидов (фосфатидилхо-лина, фосфатидилэтаноламина, сфингомиелина), свободного, эстерифицированного ХС и повышенный уровень лизофосфатидилхолина, полиненасы-щенных жирных кислот, продуктов перекисного окисления липидов. При модификации ЛПНП в них уменьшается содержание антиоксидантов — коэнзима Q, альфа- и бета-токоферолов, бета-каротина, лико-пина. Вследствие сниженного содержания антиоксидантов и увеличенного уровня полиненасыщенных
жирных кислот, мЛПНП более подвержены окислению, чем нативные. мЛПНП имеют большую плотность и меньший размер частиц [11]. Модификация ЛПНП приводит к увеличению их сродства к Беау-е^ег-рецепторам [57], повышению захвата клетками и снижению скорости внутриклеточной деградации [11]. В сосудистой стенке мЛПНП поглощаются преимущественно макрофагами, поэтому указанные процессы сопровождаются накоплением в этих клетках значительного пула липидов, в первую очередь — эфиров ХС, и превращением их в пенистые.
Теоретически рассчитано, что период, необходимый для превращения макрофага в пенистую клетку при поглощении мЛПНП, должен составлять около 15 лет [11]. Вместе с тем, клинические наблюдения свидетельствуют, что образование атеросклеротических бляшек может происходить существенно быстрее. К настоящему времени раскрыты некоторые механизмы, которые способны усиливать атерогенный эффект мЛПНП, среди них: формирование иммунных комплексов, содержащих мЛПНП; комплексов мЛПНП с компонентами соединительно-тканного матрикса сосудистой стенки; образование агрегатов липопротеинов [11].
Модификация ЛПНП сопровождается появлением у частиц антигенных детерминант, к которым вырабатываются антитела [49]. Образующиеся соединения (ЛПНП-антитело) получили название холесте-рин-содержащих иммунных комплексов. Согласно данным [4], ХС ЦИК — наиболее атерогенный компонент сыворотки крови у лиц с гиперлипидемией. При культивировании перитонеальных макрофагов с ХС ЦИК происходит многократное (в среднем, 60-крат-ное) нарастание содержания эфиров ХС и трансформация их в пенистые клетки [33]. На ХС ЦИК приходится около 5,7% от общего количества фиксированных в бляшке ЛПНП [2]. Описана возможность образования комплекса ХС ЦИК с СЦ — компонентом комплемента и фибронектином [43], что приводит к еще более выраженному накоплению липидов в клетках. По данным [1], выраженность поражения коронарных артерий соотносится с уровнем в крови ХС ЦИК.
Модифицированные ЛПНП легко образуют агрегаты. Последние поглощаются фагоцитами. При этом скорость поглощения ЛПНП существенно возрастает, а внутриклеточная деградация замедляется [54], что создает условия для более быстрого накопления липидов в клетках.
Тот же механизм повышения атерогенного потенциала липопротеинов (активация фагоцитоза — замедление внутриклеточной деградации) характерен для комплекса, образованного мЛПНП с компонентами соединительно-тканного матрикса сосудистой стенки
— коллагеном, эластином, протеогликанами [42].
Преобладающей формой мЛПНП в сосудистой стенке у больных ИБС, вероятно, являются оЛПНП. По мнению [15], окисление ЛПНП в сосудистой стенке осуществляется в два этапа. Начальная фаза модификации протекает без участия моноцитов, при контакте ЛПНП с эндотелием, и характеризуется образованием частиц с повышенным содержанием продуктов перекисного окисления липидов, но без существенных нарушений в составе апопротеина В. Эти липопротеины получили название минимально окисленных ЛПНП. Согласно [15], минимально оЛПНП являются инициаторами воспаления в сосу-дис той стен ке (ри су нок). Ми ни маль но оЛПНП спо -собствуют экспресии белка МСР-1 (белок хемоаттракции моноцитов-1), привлекающего моноциты из кровотока в сосудистую стенку в зону отложения липидов; белка M-CSF (фактор, стимулирующий колонии моноцитов), способствующего поддержанию жизнеспособности моноцитов, их дифференциров-ке, а также экспрессии генов scavenger — рецепторов. На следующем этапе модификации под влиянием минимально оЛПНП в макрофагах увеличивается продукция активных форм кислорода, что вызывает дальнейшее окисление ЛПНП. При этом повышается сродство ЛПНП к scavenger — рецепторам макрофагов, последние неограниченно поглощают ХС. ЛПНП, близкие по свойствам к in vivo оЛПНП, были выделены из атеросклеротических бляшек человека [48]. Поэтому оЛПНП в последние годы рассматривают как важный фактор риска атеросклероза, индуктор образования и роста атеросклеротических бляшек [24, 47, 52, 55].
Итак, мЛПНП проникают под эндотелий, накапливаются в интиме сосудистой стенки, образуя липидное ядро бляшки. В его составе обнаружены следующие фракции липидов: свободный и эстерифициро-ванный ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЦИК, гидроперекиси фосфолипидов, три-, ди- и моноацилглице-риды, насыщенные и полиненасыщенные жирные кислоты [41].
От величины и состава липидного ядра зависит такая важная характеристика бляшки, как ее стабильность. Признано, что разрывам более подвержены небольшие, мягкие бляшки, содержащие много липидов и имеющие тонкую фиброзную капсулу [21, 27]. Критическим для разрыва, по мнению [14, 21], является содержание липидов в атероме более 40% от ее объема. Важное значение для стабильности атеромы имеет состав липидов. Эфиры ХС «разжижают» ядро бляшки, а кристаллический ХС, повышенное содержание лецитина делают его более твердым [37]. Для нестабильных, склонных к разрыву, бляшек характерно повышенное содержание по-линенасыщенных жирных кислот — таких, как ли-нолевая, арахидоновая [26].
Ф—
Окисленные полиненасыщенные жирные кислоты обладают проагрегантными свойствами [16], что способствует тромбообразованию в случае разрыва атеромы.
Состав липидного ядра бляшки не остается постоянным [37] . Изменения в липидном спектре крови отражаются на составе липидного ядра атеромы. Повторные волны липоидоза, вследствие увеличения уровня в крови модифицированных форм липопротеинов при гиперхолестеринемии, под воздействием неспецифических факторов (курение, оксидативный стресс, инфекционные агенты) способствуют накоплению липидов в сосудистой стенке и росту сформированных атером. Описан и обратный процесс регрессии и стабилизации коронарных поражений, который наблюдали под влиянием гиполипидемических средств [З8, 56]. Предполагают, что стабилизация бляшки может быть связана с изменением содержания в ней ХС, эфиров ХС, антиоксидантов, жирных кислот [41]. Однако конкретные изменения, происходящие в составе липидного ядра бляшки при ее стабилизации, остаются мало известными.
Не менее важное значение в регуляции стабильности атеромы, согласно последним данным, принадлежит клеточным элементам бляшки: Т-лимфоцитам, макрофагам, миоцитам. Предполагают, что существует взаимосвязь между содержанием липидов в крови и клеточным составом бляшки. Механизмы этой взаимосвязи недостаточно ясны. В настоящее время предпочтение отдается гипотезе, согласно которой мЛПНП являются тем субстратом, который инициирует миграцию негранулярных лейкоцитов из кровотока в интиму сосудистой стенки, активирует ате-ром-ассоциированные клетки и регулирует продукцию ими медиаторов воспаления — цитокинов [15].
Обнаружено, что оЛПНП активируют ядерный фактор транскрипции NFkB, ответственный за экспрессию на эндотелии молекул адгезии УСАМ, 1САМ, Р-селектина [18]. Адгезия лейкоцитов на эндотелии — первый этап их миграции в интиму сосудистой стенки.
Как было указано выше, оЛПНП индуцируют продукцию в эндотелии белка МСР-1 , определяющего направленное движение моноцитов в зону отложения липидов [50]. В липидном ядре бляшки мигрировавшие из кровотока моноциты превращаются в макрофаги. Важную роль в поддержании жизнеспособности макрофагов, их липидном метаболизме, в предупреждении преждевременного старения и гибели играет фактор М-СБЕ Экспрессия генов M-CSF в клетках сосудистой стенки регулируется мЛПНП. Обнаружено, что M-CSF не только стимулирует экспрессию генов Беауе^ег-рецепторов, но и апопротеина Е, который регулирует «обратный» транспорт ХС из клеток. Введение животным рекомбинантного M-CSF задер-
живало развитие атеросклеротических поражений в аорте [5]. M-CSF принадлежит также важная роль в дифференцировке макрофагов в бляшках. В атеросклеротических поражениях обнаружено три популяции макрофагов: клетки, захватывающие мЛПНП и трансформирующиеся в пенистые; клетки, не накапливающие ХС, а участвующие в презентации антигена
— Т-лимфоциты; клетки, продуцирующие медиаторы воспаления — цитокины [5].
Имеются доказательства того, что взаимодействие мЛПНП с клетками сосудистой стенки изменяет их функциональное состояние. Так, оЛПНП вызывают дисфункцию эндотелия: ингибируют активность NО-синтетазы, уменьшая содержание оксида азота [20]; стимулируют продукцию вазоконстрикторов эн-дотелина-1 , простагландина I2, что нарушает эндоте-лийзависимую дилатацию сосудов [17]; индуцируют экспрессию рецепторов адгезии [18]; влияют на ан-титромбогенную активность эндотелиальной поверхности, снижая уровень тканевого активатора плазми-ногена и повышая содержание ингибитора активатора плазминогена-1 [20]. Не исключается, что повышенное содержание оЛПНП — одна из причин апоптоза эндотелиальных клеток [17].
Предполагают, что модифицированные липопротеины активируют клетки воспалительного ряда. В исследовании [8] установлено, что лейкоциты секре-тируют фактор некроза опухоли a (TNF-a), и его содержание в крови увеличено у больных ИБС; выявлена взаимосвязь между уровнем ЛПОНП и триглицеридов, с одной стороны, и TNF-a — с другой. Авторы высказали предположение, что повышенное содержание цитокинов в крови при ИБС связано с активацией их продукции иммунокомпетентными клетками больных, сенсибилизированных к ЛПНП. Аналогичные данные представлены [9]. Согласно этому сообщению, липопротеины способны воздействовать на пролиферативную активность Т и В — лимфоцитов и продукцию интерлейкина-1 (IL-1) и IL-2. Показано, что инкубация человеческих моноцитарных клеток с перекисно-модифицированными ЛПНП приводит к активации Т-лимфоцитов, увеличению продукции IL-2 и экспрессии HLA-DR антигенов на Т-клетках. Перекисно-модифицированные ЛПНП вызывали 6-10-кратное увеличение уровня IL-lb в активированных макрофагах человека [5]. Окисленные, но не нативные ЛПНП индуцировали продукцию IL-8, причем эта продукция увеличивалась пропорционально степени окисления ЛПНП [3].
Считают, что секретируемые клетками атеромы цитокины (ТОТ-a, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, M-CSF, GM-CSF, интерферон-гамма и др.) имеют важное значение в регуляции состава и стабильности бляшек. Ключевое значение в этих процессах сегодня отводят Т^-a и IL-lb.
Адгезия лейкоцитов (моноцитов, лимфоцитов) и миграция в интиму
Рис. Провоспалительная активность мЛПНП (по В.А.Нагорневу, Е.ГЗота. 1996).
мЛПНП - модифицированные ЛПНП; ммЛПНП - минимально модифицированные ЛПНП; УСАМ-1 - сосудистая адгезивная молекула -1; ІСАМ-1 - межклеточная адгезивная молекула -1; МСР-1 - моноцитарный хемотаксический белок-1; M-CSF- моноцитарный колонийстимулирующий фактор; ^-1, -8 -интерлейкин-1,-8; TNF-a - фактор некроза опухоли альфа, Мц/Мк - макрофаг моноцитарного происхождения, ГМК - гладко-мышечные клетки.
Согласно литературным данным [5],
ТNF-a способствует перекисной модификации ЛПНП и их захвату макрофагами, подавляет активность клеточной липопро-теинлипазы, что создает условия для незавершенного катаболизма липидов и трансформации клеток в пенистые. ТNF-a может индуцировать продукцию других цитоки-нов: ПЛ, ^-8, М-СБД ОМ-СБ^ экспрессию белков адгезии (рисунок). Установлено, что ^-1 стимулирует экспрессию лей-коцито-адгезивных молекул на эндотелиальной поверхности, пролиферацию гладко-мышечных клеток, активирует продукцию тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов. ^-1 так же, как и ТNF-a регулирует синтез других цито-кинов. Важный эффект ^-1 — стимуляция синтеза белков «острой фазы» воспаления.
Поэтому ^-1 и ККО-а рассматривают как провоспалительные цитокины, запускающие комплекс воспалительных реакций. Провоспалительные цитокины регулируют активность матриксдеградирующих энзимов, а гамма- интерферон — продукцию коллагена в сосудистой стенке [36]. Сниженная продукции коллагена в сочетании с повышенной активностью матриксдеградирующих энзимов способствуют ослаблению покрышки атеромы и ее разрыву. Важен тот факт, что между мЛПНП и секретируемыми цитокинами создается замкнутый порочный круг: мЛПНП инициируют синтез клетками атеромы цитокинов, а цитокины, увеличивая продукцию супероксиданиона макрофагами, вызывают модификацию липопротеинов.
Среди различных форм мЛПНП наиболее изученными являются оЛПНП. Полученные к настоящему времени данные позволяют считать, что оЛПНП инициируют основные звенья образования бляшек и прогрессирования атеросклероза. В эксперименте на кроликах выявлено, что уровень липидных перекисей в циркулирующих липопротеинах ассоциируется с объемом и распространенностью атеросклеротических поражений [40]. Поэтому [12,31] предлагают рассматривать оЛПНП как ранний специфический липидный маркер атеросклероза.
Экспериментальные данные, свидетельствующие о важной роли мЛПНП в патогенезе атеросклероза, получили подтверждение в клинических исследованиях. Обнаружена повышенная чувствительность ЛПНП к окислению у больных ИБС [7], причем в группе пациентов с выраженным коронарным поражением чувствительность ЛПНП к окислению была выше [23]. Установлена взаимосвязь между титром антител к окисленным ЛПНП и количеством гемодинамически значимых стенозов периферических
артерий [22, 39]. Согласно данным [31], содержание перекисно-модифицированных ЛПНП существенно выше у пациентов с острыми коронарными синдромами, чем у больных стабильной стенокардией. Поэтому уровень перекисно-модифицированных ЛПНП рекомендуют использовать как маркер нестабильности бляшек. При исследовании антител к оЛПНП у мужчин среднего возраста с дислипопро-теинемией было зарегистрировано повышенное их содержание в крови [44], что ассоциировалось с прогрессированием атеросклероза коронарных артерий и последующим развитием инфаркта миокарда [32, 44]. J.Т.Salonen е! а1. [46] наблюдали прогрессирование атеросклероза сонных артерий у больных с увеличенным уровнем антител к оЛПНП. Авторы предлагают рассматривать повышенный уровень антител к оЛПНП как фактор риска прогрессировання атеросклероза [44] и развития инфаркта миокарда у мужчин с дислипидемией [46].
Таким образом, к настоящему времени мЛПНП отводят ключевое значение в патогенезе атеросклероза. Считают, что важная роль мЛПНП сохраняется на всех этапах эволюции бляшки — от образования липидных пятен до формирования осложненных сосудистых поражений. оЛПНП предлагают рассматривать как специфический липидный маркер атеросклероза [12, 31], перекисно-модифицированные ЛПНП
— как маркер нестабильности бляшек и острых коронарных синдромов [31], а уровень антител к оЛПНП — как фактор риска прогрессирования атеросклероза [32, 46] и развития инфаркта миокарда [44].
Литература
1. Аронов Д.М., Жидко Н.И., Перова Н.В. и соавт. Взаимосвязь показателей холестеринтранспортной системы крови с клиническими проявлениями и выраженностью коронарного атеросклероза// Кардиология. 1995; 11: 39-45.
2. Денисенко А.Д. Роль аутоиммунных комплексов липопроте-ид-антитело в обмене липидов и в атерогенезе. Автореф. дис. д-ра мед наук. Л.: НИИЭМ РАМН 1991; 42.
3. Доценко Э.А., Юпатов Г.И., Чиркин А.А. Холестерин и ли-попротеины низкой плотности как эндогенные иммуномодуляторы// Клин. иммунопатол. 2001; 3: 6-14.
4. Качарава А.Г. Изучение взаимосвязи между содержанием основных компонентов холестерин- содержащих циркулирующих иммунных комплексов и атерогенным потенциалом сыворотки крови/Автореф .дис. канд.мед.наук. М. 1992;21.
5. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атерогенез. Успехи совр. биологии 1996; 116: 3: 320-331.
6. Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Свободно-радикальная модификация липопротеинов крови и атеросклероз//Биол. мембраны. 1993; 10: 4: 341-361.
7. Рагино Ю.И., Рабко А.Б., Душкин М.И. Резистентность к окислению гепарин-осажденных липопротеинов сыворотки крови у больных инфарктом миокарда//Клин. лаб. диагн. 1999; 7: 3-5.
8. Сергеева Е.Г., Огурцов Р.П., Зиновьева Н.А. и др. Туморнекро-тизирующий фактор и состояние иммунореактивности у больных ишемической болезнью сердца: клинико-иммунологические сопоставления// Кардиология. 1999; 39: 3: 26-28.
9. СуркинаИ.Д., СтепураО.Б., Пак Л.С. и др. Иммуно-интерфе-роновая система и сердечно-сосудистые заболевания//Карди-ология 1999; 4: 59-62.
10. Тарарак Э.М., Сухова Г.К. Электронногистохимическое изучение состояния гликокаликса и эндоцитоза эндотелия аорты человека в процессе атерогенеза// Ангиология и сосудистая хирургия 1999; 5: 204-217.
11. Тертов В.В. Множественно - модифицированные липопроте-иды низкой плотности, циркулирующие в крови человека// Ангиология и сосудистая хирургия 1999; 5: 218- 240.
12. Ahotupa M., Asankaro T.J. Baseline diene conjugation in LDL lipids: an indicator of circulating oxidized LDL//Free. Radic. Biol. Med. 1999; 27: 1141-1150.
13. Ambrose J.A., Tannenbaum M.A., Alexopoulos D. et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction//J. Am. Coll. Cardiol. 1988; 12: 56-62.
14. Ambrose J.A., Weinrauch M. Thrombosis in ischemic heart disease. Arch Intern Med 1996; 156: 8: 1382-1391.
15. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. et al. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics// Circulation. 1995; 91: 2488-2496.
16. Bottcher C.J.F., Woodford F.P., Romeny-Wachter C.C. et al. Fatti acid distribution in lipids of arterial wall// Lancet. 1958; i: 1378-1383.
17. Boulanger C.M., Tanner F.G., Bea M.L. et al. Oxidized low density lipoproteins induce mRNA expression and release of endotelin from human and porcine endothelium//Circulat. Res. 1992; 70: 1191-1197.
18. Brand K., Eisele T., Kreusel U. et al. Dysregulation of monocytic nuclear factor-kappa B by oxidized low- density lipoprotein// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17: 1901-1909.
19. Chen R.M., Fisher-Dzoga K. Effect of hyperlipemic serum on the lipid accumulation and cholesterol flux of rabbit aortic medial cells//Atheroscler. 1977; 28: 339-353.
20. Dart A.M., Chin-Dusting J.P.F. Lipids and endothelium// Cardiovasc. Res. 1999; 43: 308-322.
21. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N. et al. Risk thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content//Br. Heart. J. 1993; 69: 377-381.
22. De Geest B., Collen D. Antibodies against oxidized LDL for non-invasive diagnosis of atherosclerotic vascular disease//Eur. Heart. J. 2001; 22: 1517-1518.
23. De Rijke Y.B., Vogelezang C.J.M., van Berkel T.J.C. et al. Susceptibility of low-density lipoproteins to oxidation in coronary
bypass patient. Lancet 1992; 340: 858-859.
24. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., et al. The role lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL// Free Rad. Biol. Med. 1992; 13: 341-360.
25. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology// Circulation. 1994; 90: 2126-2146.
26. Fuster V., Badimon J.J. Regression and stabilisation of atherosclerosis means regression or stabilisation of what we don’t see in the arteriogram//Eur. Heart. J. 1995; 16: 6-12.
27. Gerts S.D., Roberts W.C. Hemodynamic shear force in rupture of coronary arterial atherosclerotic plaques// Am. J. Cardiol. 1990; 66: 1368-1372.
28. Goldstein J.L., Anderson R.G.W., Brown M.S. Coated pits, coated vesicles and receptor-mediated endocytosis// Nature. 1979; 279: 679-685.
29. Guyton J., Klemp K. Development of the atherosclerotic core region: chemical and ultrastructural analysis of microdissected atherosclerotic lesions from human aorta//Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 1305-1314.
30. Heinecke J.W., Baker L., Rosen H., Chait A. Superoxide-mediated modification of low density lipoprotein by arterial smooth muscle cells// J. Clin. Invest. 1986; 77: 757-763.
31. Holvoet P. Endothelial dysfunction, oxidation of low-density lipoprotein, and cardiovascular disease//Ther. Apher. 1999; 3: 287-293.
32. Inoue T., Uchida T., Kamishirado H. et al. Antiboby against oxidised low density lipoprotein may predict progression or regression of atherosclerotic coronary artery disease// J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 37: 1871-1886.
33. Klimov A.N., Denisenko A.D., Popov A.V. et al. Lipoprotein-antibody immune complexes, their catabolism and role in foam cell formation//Atheroscler. 1985; 85: 1-15.
34. Leake D.S., Rankin S.H. The oxidative modification of LDL by macrophages// Biochem. J. 1990; 270: 741-748.
35. Liauder L., Soriano F.G., Szabo C. Biology of nitric oxide signaling // Crit. Care. Med. 2000; 28: 37-52.
36. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes// Circulation 1995; 91:11: 2844-2850.
37. Loree H.M., Tobias B.J., Gibson L.J. et al. Mechanical properties of model atherosclerotic lesion lipid pools//Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 230-234.
38. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: a Multicentre Anti-Atheroma Study// Lancet. 1994; 334: 633-638.
39. Monaco C., Crea F., Niccoli G. et al. Autoantibodies against oxidized low density lipoproteins in patients with stable angina, unstable angina or peripheral vascular disease: pathophysiological impli-cations//Eur. Heart. J. 2001; 22: 1572-1577.
40. Moriel P., Okawabata F.S., Abdalla D.S. Oxidized lipoproteins in blood plasma: possible marker of atherosclerosis progression// Arch Intern. Med. 1994: 54: 2605-2609.
41. Oliver M.F., Davies M.J. The atheromatous lipid core//Eur. Heart. J. 1998; 19: 16-18.
42. Orekhov A.N., Tertov V.V., Mukhin D.N. et al. Insolubilization of low density lipoprotein induces cholesterol accumulation in cultured subendothelial cells of human aorta// Atheroscler. 1989; 79: 59-70.
43. Orekhov A.N., Tertov V.V., Kabakov A.E. et al. Autoantibodies against modified low density lipoprotein. Nonlipid factor of blood plasma that stimulates foam cell formation//Arterioscler. Thromb. 1991; 11: 316-326.
44. Purrunen M., Manttari M., Manninen V. et al. Antibody against oxidised low-density lipoprotein predicting myocardial infarction// Arch. Intern. Med. 1994; 154: 2605-2609.
45. Regnstrom J., Nilsson J., Tornvall P. et al. Susceptibility low-density lipoprotein to oxidation and coronary atherosclerosis in man// Lancet. 1992; 339: 1183-1186.
46. Salonen J.T., Yla-Herttuala S., Yamamoto R. et al. Autoantibody against oxidised LDL and progression of carotid atherosclerosis// Lancet. 1992; 339: 883-887.
47. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T.E. et al. Beyond cholesterol: modification of low density lipoprotein that increase its atherogenicity// N. Engl. J. Med. 1989; 320: 915-924.
48. Steinberg D. LDL oxidation and atherogenesis. Atherosclerosis IX, R and L Creative Commun// Ltd, Tel Aviv, Israel 1992; 41-46.
49. Steinberg D. Oxidisation of LDL «could be important»// Focus 1995; 2:4.
50. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and atherogenesis// Circulation 1997; 95: 1062-1071.
51. Steinbrecher U.P., Parthasarathy S.? Leake D.S. et al. Modification of low density lipoprotein by endothelial cells involves lipid peroxidation phospholipids// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984; 81: 38833887.
52. Steinbrecher U.P. Oxidatively modified lipoproteins// Lipidol. 1990; 1:411-415.
53. Tertov V.V., Sobenin I.A., Gabbasov Z.A. et al. Three types of naturally occuring modified lipoproteins induce intracellular lipid accumulation in human aortic intimal cells - the role of lipoprotein
aggregation// Eur. J. Clin. Biochem. 1992; 30: 171- 178.
54. Tertov V.V., Sobenin I.A., Orekhov A.N. Aggregation of modified lipoproteins and lipid accumulation in human aortic cells. Molecular Biology of Atherosclerosis// Proceedings of the 57 EAS Meeting 22-25 May 1991,Lisbon,Portugal. M.J.Halpern (ed) John Libbey & Company Ltd. 1992; 37-44.
55. Tood J.A. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans// J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34: 3: 631-638.
56. Waters D., Higginson L., Gladston P. et al. Effects of monotherapy with HMGCoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography: the Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial // Circulation. 1994; 89: 959-968.
57. Yla-Herttuala S. Biochemistry of the arterial wall in developing atherosclerosis// Ann. NY. Acad. Sci. 1991; 623: 40-59.
Поступила 03/02-2002
1М1ЕМШШ- новый Интернет-сайт для врачей-кардиологов
З ипію.іп«кги ~ Кардиология м MtDI.RU Microsoft Internet I xplorcr
Ие b*t JJew Fftvontes Tools Hdp
Agdress lif http://cvdK> .med ju/
HQ
Go Ccbuw
cardio.medi.ru
Сайт для врачей-кардиологов
Информация лля пмАгссюикв шавмпигпя !
Саг л яш г нв г «4 использования
Кардиологические программы
;•Bristol-Myers Squibb
AstraZeneca^
SCHWARZ
RANBAXY
Журналы я сайты
Л? I
На 28 Международной конференции по инсульту лектором Альбертсом (Магк А1Ьег« были представлены результаты проспективного клинического исследования по сравнению атитромбошпарного эффекта обычной и уменьшенной ло:ы аспирина и ипиечнорастворнмой формы Согласно его заключенюо, у пациентов принимающих аспирин в низкой логе (81мг; пли в клшечнорастворимой форме лля профилактики :ерлечно-сосудисты\ осложнений. существенно чаше функция тромбошпов остается неизмененной в сравнении с 325 мт обычного аспирина 77м Ьютапопа! ЗР-ок/ Со’Л’чч:! АЬгтпР291
Дяяь ишмпитгчм ІШДЦОШ.Ч іишькгеї».
MMiHiHrnntKiiM rtattntM л ЕіииНіміч ікпчі'і
Стволовые новые клеточные тешологчн t медшнне 3 тирском 1ШПШ The Lancet miiiomo
лва сообщения о результатах интракарднальной инъекции аутологичных стволовьг. клеток костного мозга (КМСК) больным стралаюшпм тяжелой стенокардией или перенесшим инфаркт мюкарда Подробнее
В декабрьском номере журнала Circulation 2002 106 3U3-3*21 опубликована финальная версия третьей редакции рекомендаций экспертов Американской Образовательной Программы по Холестерину по выявлению оценке и лечению высокого уровня холестерина крови у взрослых УСЕ? Adult Panel Treatment Ш: Основные положения в русском пяшл :зесь
В декабре в журнале Американской мелпииской ассоциации (JAMA. 2002 288:2981-299"] были в представлены долгожданные результаты одного ю крупнейших клиническт исследований по лечению пшертонической болезни ALLHAT, в котором приняло участие более i0 000 пациентов Подробнее
Очередная 1ИЯЯАшя—ций«СИ»— ИМИЯВЯДИ 1 И имбм » а—а- Основные материалы на русском языке здесь
В Научном 1>1П?е сердечиососуаіпоГі чрурппі нм АК Бал-net» PAN IK с IS no : очередной '■ТГ. ВгеросснЛсиїА та сердечнососудіспп чірургов
нояоря проуоди
<а
С. ердечио сосудистые
Ни г и&нторы ЛПФ
Калотен
Коверекс
Може
Моноприл
І єни 10 мин
ун&іаприї
Берлиприл f
ііиворіи
Корпріьл
Зипапрігаидц
Антагонисты
рецепторов
ангнотенпіна
Атаканд
Теветен
Бета адренбюкаторы
дяшшшш
Аиапвіии
Аі«м«шяні
Зискен Коргард Й ЮІИИ ptiaS2 Об:идан СШД9П9РМ
мітопролол
zJ
