CC BY
53
ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН __________________2006, том 49, №10-12__________
ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
УДК 542.91:541 :.63:547.92:548.735:183.3.
М.М.Муродова, А.Х.Кадыров, З.Д.Назарова, академик АН Республики Таджикистан К.Х.Хайдаров МОДИФИКАЦИОННЫЙ СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХОЛАНОВЫХ КИСЛОТ
Одним из способов модификации химической структуры холановых кислот является проведение различных реакций, протекающих по карбоксильной, гидроксильной, кетонной и сложноэфирной группам. Из литературных данных известно, что сведения в этом направлении незначительны [1-3].
В связи с этим аналогичные исследования имеют реальную перспективу в создании ряда препаратов для профилактики и лечения желчнокаменной болезни [4].
Задачей проводимого исследования явилось нахождение путей использования природных желчных кислот с целью синтеза на их основе новых биологически активных соединений.
Однако, на наш взгляд, самостоятельный теоретический и препаративный интерес представляет исследование возможности химических свойств некоторых сложных эфиров холановых кислот, так как это позволяет расширить информацию о реакционной способности этих эфиров и их поведении в реакциях различного характера.
Нами был разработан препаративный метод синтеза метилового и пропилового эфира 3а,7а,12а -тригидроксихолановой кислоты-(П-ПГ). Проведенные эксперименты показали, что 3а,7а,12а-тригидроксихолановой кислоты -(I) легко реагируют с абсолютным метиловым и пропиловым спиртами при температуре кипения растворителя в течение 2-3 часов в присутствии следов соляной кислоты. Выход целевых продуктов составляет 93-94% (см. схему превращения).
Далее было изучено поведение гидроксильных групп и углерода С-3 и С-7 в молекуле сложных эфиров 3а,7а,12а-тригидроксихолановой кислоты в реакции ацитилирования. Реакция этих эфиров с уксусным ангидридом показала, что при комнатной температуре за 13 -15 часов в среде пиридина наблюдается образование пропилового эфира 3а,7а-диацето-12-гидроксихолановой кислоты-(ГУ), с почти количественным выходом.
В дальнейшем наши исследования были посвящены изучению реакций окисления, протекающих по гидроксильной группе, и выяснению реакционной способности гидроксильной группы у атома углерода С-12.
С этой целью мы разработали методы и условия проведения реакции окисления.
Окисление 3а,7а -диацето-12-гидроксипропилхолата, направленное по гидроксильной группе у атома углерода С-12, удалось осуществить путём растворения исходного соединения
V в растворе уксусной кислоты с последующим добавлением раствора хромата калия (К2Сг04). Реакция протекает за 14-15 часов с выходом 93%.
Имея продукт 3а,7а-диацетокси-12-кетопропилхолата-(УГ), мы осуществили синтез калиевой соли 3а,7а-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты-(УП), для чего продукт (VI) был подвергнут щелочному гидролизу 30% раствором едкого калия при незначительном нагревании с равным количеством диоксана в течение 1.5-2 ч.
Полученную калиевую соль - VII подвергали кислотному гидролизу, в результате была выделена 3а,7а-дигидрокси-12-кетохолановая кислота - (IX) с выходом 86%.
СН3 СН3
В дальнейшем нами была предпринята попытка вести встречный синтез с целью установления строения пропилового эфира 3а,7а-диацето-12-кетохолановой кислоты-^У!). Для решения этой задачи нами в первую очередь изучена реакция пропилирования соединения-(IX) по карбоксильной группе и затем последующее ацитилирование-(Х) по 3а,7а-гидрокси группам.
Полученные различными путями 3а,7а-диацетокси-12-кетохолатановые кислоты -
(VI) оказались совершенно идентичными по свойствам, ИК-спектральным характеристикам, а также отмечено, что смешанная проба в процессе плавления не даёт депрессии.
В заключение приводим результаты ещё одной реакции, в которой была предпринята попытка заменить атом калия в калиевой соли 3а,7а-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты -
(VII). Для получения этого соединения (VII) в среду абсолютного этилового спирта был добавлен эпихлоргидрин. Выделенный из реакционной смеси (с выходом 89%) глицидный эфир 3а,7а-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты - (VIII) говорит о том, что вполне возможно осуществление таких реакций.
Важнейшие характеристики, выходы и данные элементного анализа синтезированных соединенний приведены в таблице.
Для подтверждения структуры полученных веществ были использованы ИК- и ПМР-спектроскопии, а их чистота проверялась методами тонкослойной и газожидкостной хроматографии.
В ИК-спектрах соединений (П-Х) обнаружены основные полосы поглощения характерных групп. Так в областях 1060 и 1450 см-1 наблюдаются полосы поглощения средней интенсивности, соответствующие сложноэфирному фрагменту, который присутствуют во всех полученных соединениях (II, III, IV, V, VI и X). Кроме того, полоса поглощения, характеризи-рующая эпоксигруппу -С^СН в соединении (VIII), наблюдается в областях 2900-3010 см-1.
О
В ИК-спектрах соединений (^Х) обнаружены интенсивные полосы поглощения в области 3150-3450 см-1, которые отнесены к валентным и деформационным колебаниям ОН-группы. В спектрах соединений (VI, VIII и IX) вместо этого обнаружены интенсивные полосы поглощения в области 1700-1710 см-1, свидетельствующие о наличии >С=0 группы в положениях у атома углерода С-12.
В спектрах ПМР-соединений (IV) сигналы метильных протонов, находящихся в положениях С-12 и С-19, наблюдаются в виде синглетов в областях 1.00 м. д. и 1.06 м. д. соответственно. Сигналы метильных протонов в положении С-21 проявляются в области 0.75-0.80 м. д. в виде дублетов.
Таблица
Характеристика некоторых производных холановых кислот
№ п/п Соединение £ о и £ ы РЭ Т. пл.,0С %С Найд. Вычис. %Н Найд. Вычис. Брутто- формула
III Пропиловый эфир 3а,7а,12а-тригидрокси-холановой кислоты 94 159-160 72.05 71.96 10.43 10.29 С27Н46О5
V Пропиловый эфир 3а,7а-диацето-12-гидроксихо-лановой кислоты 88 145-146 69.50 69.63 9.36 9.42 С31Н50О7
VI Пропиловый эфир 3а,7а-диацето-12-кетохолановой кислоты 93 178-179 69.66 69.89 9.17 9.08 С31Н48О7
VII Калиевой соль 3а,7а-дигидрокси- 12-кетохо-лановой кислоты 86 - 70.78 70.90 9.30 9.42 С24Н37О5К
VIII Глицидный эфир 3а,7а-дигидрокси-12-кетохола-новой кислоты 89 162-163 70.00 70.10 9.41 9.50 С27Н42О6
IX 3а,7а -дигид-рокси-12-кетохолановой кислоты 86 168-169 70.64 70.72 9.58 9.64 С24Н38О5
X Пропиловый эфир 3а,7а-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты 88 154-155 72.08 72.12 10.01 10.08 С27Н44О5
Мультиплет в области 1.20-1.75 м. д. указывает на присутствие протонов СН2 циклической части молекулы.
Что касается областей 1.88 м. д. и 1.92 м. д., то здесь наблюдается наличие синглетов от -С-СН3 группы в положениях 3 а и 7а стероидного фрагмента.
О
Кроме того, для соединений (V) отмечаются сигналы в виде уширенного синглета в области 2.77 м. д., которые относятся к гидроксильным группам в положении С-12 стероидного цикла.
При рассмотрении ПМР-спектра соединения (IX) наблюдается дублет от нециклической метильной группы в областях 0.70 и 0.74 м. д. В областях 0.98 м. д. и 1.03 м. д. наблюдаются синглеты метильных групп у С-18- и С-19- циклической части молекулы. Что касается сигналов от СН2- группы, то они проявляются в областях 1.20 м. д. и 1.75 м. д. в виде мультиплетов. В области 2.75 м. д. отмечается широкий сигнал от ОН- группы у С-3 и С-7 стероидной части молекулы.
Появление широкого сигнала в области 4.90 м. д. характеризует наличие протона в СООН- группе.
В ПМР-спектре соединения (VIII) в области 0.80-0.85 м. д. наблюдается сигнал в виде дублетов от СН3 группы в алифатической части молекулы.
В областях 1.05 и 1.10 м. д. появление синглета свидетельствует о двух СН3-группах у С-18 и С-19. Появление мультиплета в области 1.15-1.75 м. д. характерно для СН2-групп. Что касается проявления мультиплетов в области 1.90-2.10 м. д., то это характерно для -СН2-СН-СН2 групп.
О
Широкий сигнал от -ОН группы появляется в областях 2.25-2.50 м. д., а появление синглета в области 2.75 свидетельствует о -СН2-СН2- группе в алифатической части молекулы.
Таким образом, оказалось возможным проведение подобных синтезов, что позволит в перспективе получать вещества, обладающие биологически активными свойствами.
Институт химии им В.И.Никитина Поступило 18.12.2006г.
АН Республики Таджикистан
ЛИТЕРАТУРА
1. Inanaqa J., Hirata K., Saeki H., Katsuki T. Vamaquchi - Bill. Chem. Soc. Jpn. 1979, №52, р.1989.
2. Kolehmainen E., Tamminen J., Lappalainen K., Torkkel Т., Seppala R. - Sunthesis, 1996, 1082 р.
3. Муродова М.М., Назарова З.Д., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. - ДАН РТ, 2005, ^XLVIII, №2, с.18-20.
4. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х., Назаров В.А., Назарова З.Д. Глицериновый эфир 3а,7а-дигидрокси холановой кислоты, способ его получения и его применение в качестве лекарственного препарата. Патент РТ № 98000533 от 12.11.1999г.
М.М.Муродова, А.Х,Додиров, З.Д.Назарова, ^.Х,.Х,айдаров СИНТЕЗИ МОДИФИКАЦИОНИИ БАЬЗЕ ^ОСИЛА^ОИ КИСЛОТА^ОИ ХОЛОНАТ
Дар мак;ола усули синтези гуногунтарафаи як кдттор х,осилах,ои кислотах,ои тал-хадон нишон дода шудааст.
M.M.Murodova, A.H.Kadirov, Z.D.Nazarova, K.H.Haidarov MODIFICATION OF SYNTHESES OF SOME DERIVATIVES OF CHOLANIC ACIDS
In this article have shown of syntheses some modification of derivatives of cholanic acids.
