CC BY
22
ISSN 1998-4812
281
УДК 544.18+547.854.4
раздел ХИМИЯ
МОДЕЛИРОВАНИЕ СУПРАМОЛЕКУЛЯРНОИ СТРУКТУРЫ 5-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛУРАЦИЛА
© Р. Х. Шаяхметова*, Э. М. Хамитов, А. Г. Мустафин
Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
*Email: shayakhmetovarh@gmail. com
Проведено моделирование супрамолекулярной сеточной структуры 5-гидрокси-6-метилурацила (ГМУ) полуэмпирическими и DFT методами. Полученные равновесные внутри- и межмолекулярные геометрические параметры сопоставлены с результатами РСА анализа. Определены размеры гидрофильных и гидрофобных областей в сетке Н-связей ГМУ. Оценено среднее расстояние между двумя супрамолекулярными слоями. Установлено, что для описания супрамолекулярных моно- и бислоев ГМУ лучше всего подходит модель, рассчитанная с использованием программного пакета Тега^ет в DFT приближении аРВЕ/6-3Ш@}.
Ключевые слова: 5-гидрокси-6-метилурацил, супрамолекулярная химия, самосборка, во-дородносвязанные структуры, полуэмпирические методы, DFT.
Введение
Известно, что кристаллическая структура 5-гидрокси-6-метилурацила (ГМУ), по данным рент-геноструктурного анализа (РСА), представляет собой слоистую супрамолекулярную структуру, в которой молекулы ГМУ образуют водородносвязан-ные сеточные слои [1] (рис. 1). В свою очередь сеточная структура ГМУ содержит полости гидрофильного (внутри тетрамеров) и гидрофобного (между терамерами) характера (рис. 1). Объединение слоев происходит за счет специфических стэкинг контактов.
ГМУ обладает иммуностимулирующим, анти-оксидантным, антитоксическм, анаболическим, ан-
тигипоксическим, кардиотоническим, гепато-, пан-крео- и радиопротекторным, противоспалительным, мембраностабилизирующим свойствами [2-5]. Модифицирование поверхности пористых сорбентов ГМУ приводит к повышению их адсорбционной активности [6]. Предполагается, что изменение свойств сорбентов, обусловлено самосборкой супра-молекулярных ассоциатов ГМУ на их поверхности.
Целью данной работы является оценочное моделирование геометрических параметров супрамо-лекулярных моно- и бислоев ГМУ полуэмпирическими и ББТ методами. Это необходимо для понимания процесса самосборки ГМУ, а также будет полезно для интерпретации результатов сканирующей зондовой микроскопии. Так же в работе оце-
Рис. 1. Сетка Н-связей в структуре 5-гидрокси-6-метилурацила с обозначенными гидрофильными (А)
и гидрофобными (В) полостями.
нены размеры гидрофильных и гидрофобных полостей в сетке Н-связей ГМУ.
Методическая часть
Равновесные геометрические параметры были оптимизированы с использованием программного пакета Gaussian09 [7] с помощью полуэмпирических методов PM6 [8], PDDG [9] и DFT функционала TPSS [10] в сочетании с базисным набором тройного валентного расщепления Def2-TZVPP [11]. Дисперсионные взаимодействия в исследуемых структурах учитывали в DFT приближении с помощью эмпирической дисперсионной поправкой GD3BJ [12]. Так же проведено DFT моделирование моно и бислоев с использованием программного пакета Тега^ет (версия v1.5K) [13] в DFT приближении юРВЕ [14] с коэффициентом гс = 0.2 с базисным набором двойного валентного расщепления 6-3Ш^) [15]. Визуализацию результатов расчетов проводили с помощью ChemCraft [16].
Результаты и их обсуждение
В настоящей работе проведено оценочное моделирование фрагментов супрамолекулярной структуры ГМУ, состоящих из 16 молекул (монослой) и 32 молекул (бислой) в полуэмпирических и DFT приближениях.
В табл. 1 приведены внутримолекулярные параметры ГМУ полученные методом РСА и рассчи-
танные в различных приближениях. Показано, что все рассмотренные нами приближения достаточно точно описывают внутримолекулярные геометрические параметры. Величины средней относительной погрешности (5РСА), рассчитанные относительно данных РСА, для PDDG, PM6, TPSS/Def2-TZVPP и юРВЕ /6-3 Ш^) приближений составляют 1.94 %, 2.24 %, 1.02 % и 0.95 % соответственно.
Межмолекулярные геометрические параметры в сетке Н-связей ГМУ, полученные в различных приближениях показаны в табл. 2. Установлено, что для описания межмолекулярных взаимодействий в сетке водородных связей ГМУ предпочтительно использовать модель, рассчитанную в DFT приближении юРВЕ/6-3Ш^) с использованием программного пакета TeraChem. Данное приближение хорошо воспроизводит расстояние между донором и акцептором атома водорода ф...А), участвующего в образовании межмолекулярной Н-связи (5рсаФ...А) = = 0.76 %). Также удовлетворительно описывает длину (5рса(А...Н) = 7.99 %) и угол (5рса^НА) =
= 3.48 %) межмолекулярной водородной связи. Следует отметить, что в методе РСА атомы водорода уточнены в изотропном приближении, поэтому большие погрешности рассчитанных длин и углов межмолекулярных водородных связей явля-
Таблица 1
Внутримолекулярные геометрические параметры молекулы ГМУ
_Длины связей, А_
| Параметр | РСАа | PDDG | РМ6 | DFTb | DFTc |
O1-С2 1.245(3) 1.241 1.221 1.237 1.257
O2-С4 1.225(3) 1.231 1.216 1.238 1.238
O3-С5 1.371(3) 1.356 1.369 1.352 1.355
N1-02 1.351(3) 1.404 1.416 1.375 1.361
N1-06 1.390(3) 1.414 1.416 1.391 1.395
02-Ш 1.362(4) 1.410 1.413 1.374 1.372
N3-04 1.379(3) 1.415 1.424 1.389 1.388
С4-С5 1.440(4) 1.476 1.474 1.456 1.454
С5-С6 1.332(4) 1.366 1.369 1.366 1.367
С6-С7 1.497(4) 1.487 1.484 1.495 1.496
5рса,% 1.94 2.24 1.02 0.95
Валентные углы, град
02-Ш-06 123.2(3) 121.1 123.0 125.1 123.9
01-02-Ш 122.8(3) 119.2 120.3 122.2 123.5
01-С2 N3 121.2(2) 121.0 123.3 124.0 121.3
Ш-02-Ш 116.0(2) 119.8 116.4 113.8 115.2
02-Ш-04 125.5(2) 120.5 124.4 126.7 126.2
02-04-Ш 120.1(2) 116.4 118.8 120.0 120.1
02-С4-С5 125.1(2) 125.7 126.4 124.3 124.6
N3-04-05 114.8(3) 118.0 114.8 115.7 115.3
С6-С5-03 120.7(2) 119.0 117.7 120.1 121.2
С6-С5-С4 121.1(2) 120.5 122.8 119.5 119.7
03-С5-С4 118.2(3) 120.1 119.5 120.4 119.1
05-06-N1 119.3(2) 120.1 118.7 119.2 119.5
5рса,% - 1.88 1.07 1.04 0.49
Данные РСА[1]
bTPSS/Def2-TZVPP Emp.Disp.=GD3BJ сюРВЕ/6-3Ш№
ISSN 1998-4812
Вестник Башкирского университета. 2016. Т. 21. №2
283
Таблица 2
Межмолекулярные геометрические параметры
D-H...A N1-H...O1 N3-H...O2' O3-H...O1' N1'-H'...O1 N3'-H'...O2 O3'-H'...O1 5рса,%
D...A, Ä
PCAa 2.843 2.737 2.742 2.880 2.776 2.745 -
PDDG 2.709 2.721 2.638 2.700 2.711 2.630 3.65
PM6 2.905 2.957 2.911 2.844 2.924 2.787 4.08
DFTb 2.797 2.743 2.693 2.77 2.737 2.695 1.78
DFTc 2.850 2.793 2.729 A...H, Ä 2.851 2.772 2.763 0.76
PCAa 2.01 1.83 1.99 2.08 1.93 1.97 -
PDDG 1.689 1.690 1.692 1.677 1.684 1.679 14.24
PM6 1.868 1.949 1.932 1.822 1.933 1.847 5.88
DFTb 1.760 1.726 1.763 1.730 1.715 1.774 11.23
DFTc 1.811 1.793 1.832 DHA, град 1.814 1.757 1.845 7.99
PCAa 172 174 149 168 172 147 -
PDDG 167.9 174.9 162.6 169.5 172.1 164.3 4.12
PM6 169.9 160.5 160.0 163.6 156.6 150.7 5.07
DFTb 175.8 166.6 154.1 177 167.7 152.5 3.58
DFTc 174.6 162.0 147.9 177.0 166.4 151.5 3.48
a данные РСА[1]
b TPSS/Def2-TZVPP Emp.Disp.=GD3BJ c rnPBE/6-31G(d)
ются допустимыми.
На рис. 2 показан фрагмент Н-сетки ГМУ с равновесными межатомными расстояниями в областях А и В. Размер областей А и В с учетом ван-дер-ваальсовых радиусов атомов [17] составляет 2.820x2.790 А и 3.291x2.274 А соответственно. Так
же проведено моделирование бислоя, образованного двумя водородносвязанными сетками, состоящими из 16 молекул ГМУ (рис. 3). Среднее расстояние между слоями составляет 3.344 А, что близко к экспериментально полученному межслоевому расстоянию в 3.2 А [1].
Рис. 2. Фрагмент супрамолекулярной структуры ГМУ с обозначенными межатомными расстояниями в областях А и В, оптимизация в приближении юРВЕ/6-31 G(d).
Рис. 3. Бислой супрамолекулярной структуры ГМУ, с обозначенными межслоевыми расстояниями, оптимизация в приближении i»PBE/6-31G(d).
Выводы
Проведено моделирование моно- и бислоев супрамолекулярной структуры ГМУ, в приближениях PDDG, PM6, TPSS/Def2-TZVPP и o>PBE/6-31G(d). Показано, что все рассмотренные нами приближения достаточно точно описывают внутримолекулярное геометрическое строение. Величины средней относительной погрешности, рассчитанных геометрических параметров внутримолекулярных связей (PDDG 1.94 %, PM6 2.24 %, TPSS/Def2-TZVPP 1.02 %, raPBE/6-31G(d) 0.95 %.) и валентных углов (PDDG 1.88 %, PM6 1.07 %, TPSS/Def2-TZVPP 1.04 %, raPBE/6-31G(d) 0.49 %), являются допустимыми.
Установлено, что для описания супрамолеку-лярных моно- и бислоев ГМУ лучше всего подходит модель, рассчитанная в приближении raPBE/6-31G(d). Данное приближение достаточно точно описывает геометрическое строение моно- и би-супрамолекулярных слоев ГМУ.
Методы PM6 и PDDG можно в дальнейшем использовать для предварительной оптимизации больших водородносвязанных структур производных урацила. Следует отметить, что полуэмпирические методы не учитывают дисперсионные взаимодействия, поэтому для моделирования систем содержащих несколько супрамолекулярных слоев целесообразно использовать DFT приближение с дисперсионной поправкой.
Работа выполнена при финансовой поддержке проекта №4.299.2014/K, исполняемого в рамках проектной части государственного задания Мино-брнауки РФ в сфере научной деятельности, и гранта РФФИ 14-04-97035.
Коллектив авторов благодарит ГУП ИНХП за возможность использования кластерного суперкомпьютера «Enterprise» и ЦКП «Химия» УфИХ РАН за возможность использования кластерного суперкомпьютера УфИХ РАН.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ivanov S. P., Lysenko K. A., Kolyadina O. A., Starikova Z. A., Murinov Y. I. The structure and sorption properties of 5-hydroxy-6-methyluracil // Russian Journal of Physical Chemistry A. 2005. Vol. 79. No. 2. Pp. 215-221.
2. Мышкин В. А., Бакиров А. Б.Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии). Уфа, 2001.
3. Гимадиева А. Р., Чернышенко Ю. Н., Абдрахманов И. Б., Мустафин А. Г.Синтез, модификация и биологическая активность урацилов. Уфа: Гилем, 2013.
4. Мустафин А. Г., Гимадиева А. Р., Фаттахов А. Х., Абдрахманов И. Б. Синтез новых пиримидиновых нуклеозидов //
Вестник Башкирского университета. 2010. Т. 15. №3. С. 575-577.
5. Gimadieva A. R., Myshkin V. A., Mustafin A. G., Chernyshen-ko Y. N., Borisova N. S., Zimin Y. S., Abdrakhmanov I. B. Preparation and Antihypoxic Activity of Complexes of Uracil Derivatives with Dicarboxylic Acids // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2014. Vol. 48. No. 2. Pp. 93-96.
6. Gus'kov V. Y., Ivanov S. P., Khabibullina R. A., GarafUtdinov R. R., Kudasheva F. K. Gas chromatographic investigation of the properties of a styrene-divinilbenzene copolymer modified by 5-hydroxy-6-methyluracil // Russian Journal of Physical Chemistry A. 2012. Vol. 86. No. 3. Pp. 475-478.
7. Gaussian 09, Revision С.01, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani, V. Barone, B. Mennucci, G. A. Petersson, H. Na-katsuji, M. Caricato, X. Li, H. P. Hratchian, A. F. Izmaylov, J. Bloino, G. Zheng, J. L. Sonnenberg, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, J. A. Montgomery, Jr., J. E. Peralta, F. Ogliaro, M. Bearpark, J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Staroverov, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. Rendell, J. C. Burant, S. S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J. M. Millam, M. Klene, J. E. Knox, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, V. G. Zakrzewski, G. A. Voth, P. Salvador, J. J. Dannenberg, S. Dapprich, A. D. Daniels, O. Farkas, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, J. Cioslowski, and D. J. Fox, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009.
8. Stewart J. J. P. Optimization of parameters for semiempirical methods V: Modification of NDDO approximations and application to 70 elements // Journal of Molecular Modeling. 2007. Vol. 13. No. 12. Pp. 1173-1213.
9. Repasky M. P., Chandrasekhar J., Jorgensen W. L. PDDG/PM3 and PDDG/MNDO: improved semiempirical methods // J Com-put Chem. 2002. Vol. 23. No. 16. Pp. 1601-22.
10. Tao J., Perdew J. P., Staroverov V. N., Scuseria G. E. Climbing the density functional ladder: nonempirical meta-generalized gradient approximation designed for molecules and solids // Phys Rev Lett. 2003. Vol. 91. No. 14. Pp. 30.
11. Weigend F., Furche F., Ahlrichs R. Gaussian basis sets of quadruple zeta valence quality for atoms H-Kr // The Journal of Chemical Physics. 2003. Vol. 119. No. 24. Pp. 1275312762.
12. Grimme S., Ehrlich S., Goerigk L. Effect of the damping function in dispersion corrected density functional theory // J Comput Chem. 2011. Vol. 32. No. 7. Pp. 1456-65.
13. Ufimtsev I. S., Martinez T. J. Quantum Chemistry on Graphical Processing Units. 3. Analytical Energy Gradients, Geometry Optimization, and First Principles Molecular Dynamics // Journal of Chemical Theory and Computation. 2009. Vol. 5. No. 10. Pp. 2619-2628.
14. Heyd J., Scuseria G. E. Assessment and validation of a screened Coulomb hybrid density functional // The Journal of Chemical Physics. 2004. Vol. 120. No. 16. Pp. 7274-7280.
15. Rassolov V. A., Ratner M. A., Pople J. A., Redfern P. C., Curtiss L. A. 6-31G* basis set for third-row atoms // Journal of Computational Chemistry. 2001. Vol. 22. No. 9. Pp. 976-984.
16. ChemCraft, Version 1.8 (build 405). URL: http://www.chemcraftprog.com
17. Зефиров Ю. В., Зоркий П. М. Среднестатические значения ван-дер-ваальсовых радиусов элементов-органогенов // Журнал структурной химии. 1974. Т. 15. N°1. С. 118-122.
Поступила в редакцию 31.03.2016 г.
ISSN 1998-4812
BecTHHK EamKHpcKoro yHHBepcHTeTa. 2016. T. 21. №2
285
SIMULATION OF SUPRAMOLECULAR STRUCTURE OF 5-HYDROXY-6-METHYLURACIL
© R. Kh. Shayakhmetova*, E. M. Khamitov, A. G. Mustafin
Bashkir State University 32 Zaki Validi St., 450076 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
*Email: shayakhmetovarh@gmail. com
It is known that the crystal structure of 5-hydroxy-6-methyluracil (HMU), according to X-ray analysis is a layered structure of supramolecular systems of specific grid type. Combining network structure is formed at the expense of the donor and acceptor functionalities of HMU by intermolecular hydrogen bonds. Combining layers are formed by the stacking of specific contacts. It is also known that the network structure of HMU contains areas of hydrophilic and a hydrophobic character. In the present work semi-empirical and density functional theory modeling of mono - and bilayers supramolecular network structure of HMU was carried out. Intra- and intermolecular equilibria of geometric parameters were compared with the results of X-ray diffraction analysis. Size of the hydrophilic and hydro-phobic areas in the hydrogen bonded network structure of HMU was estimated. It was found that the DFT method raPBE/6-31G(d) is well suited for modeling of the geometric parameters of the supramolecular structure of HMU.
Keywords: 5-hydroxy-6-methyluracilum, supramolecular chemistry, self-assembly, hydrogen-bonded structure, semi-empirical methods, DFT.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at [email protected] if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Ivanov S. P., Lysenko K. A., Kolyadina O. A., Starikova Z. A., Murinov Y. I. Russian Journal of Physical Chemistry A. 2005. Vol. 79. No. 2. Pp. 215-221.
2. Myshkin V. A., Bakirov A. B.Oksimetiluratsil (ocherki eksperimental'noi farmakologii). Ufa, 2001.
3. Gimadieva A. R., Chernyshenko Yu. N., Abdrakhmanov I. B., Mustafin A. G.Sintez, modifikatsiya i biologicheskaya aktivnost' uratsilov [Synthesis, modification and biological activity of uracils]. Ufa: Gilem, 2013.
4. Mustafin A. G., Gimadieva A. R., Fattakhov A. Kh., Abdrakhmanov I. B. Vestnik Bashkirskogo universiteta. 2010. Vol. 15. No. 3. Pp. 575-577.
5. Gimadieva A. R., Myshkin V. A., Mustafin A. G., Chernyshenko Y. N., Borisova N. S., Zimin Y. S., Abdrakhmanov I. B. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2014. Vol. 48. No. 2. Pp. 93-96.
6. Gus'kov V. Y., Ivanov S. P., Khabibullina R. A., Garafutdinov R. R., Kudasheva F. K. Russian Journal of Physical Chemistry A. 2012. Vol. 86. No. 3. Pp. 475-478.
7. Gaussian 09, Revision Pp. 01, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani, V. Barone, B. Mennucci, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Caricato, X. Li, H. P. Hratchian, A. F. Izmaylov, J. Bloino, G. Zheng, J. L. Sonnenberg, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, J. A. Montgomery, Jr., J. E. Peralta, F. Ogliaro, M. Bearpark, J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Staroverov, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. Rendell, J. C. Burant, S. S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J. M. Millam, M. Klene, J. E. Knox, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, V. G. Zakrzewski, G. A. Voth, P. Salvador, J. J. Dannenberg, S. Dapprich, A. D. Daniels, Ö. Farkas, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, J. Cioslowski, and D. J. Fox, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009.
8. Stewart J. J. P. Journal of Molecular Modeling. 2007. Vol. 13. No. 12. Pp. 1173-1213.
9. Repasky M. P., Chandrasekhar J., Jorgensen W. L. J Comput Chem. 2002. Vol. 23. No. 16. Pp. 1601-22.
10. Tao J., Perdew J. P., Staroverov V. N., Scuseria G. E. Phys Rev Lett. 2003. Vol. 91. No. 14. Pp. 30.
11. Weigend F., Furche F., Ahlrichs R. The Journal of Chemical Physics. 2003. Vol. 119. No. 24. Pp. 12753-12762.
12. Grimme S., Ehrlich S., Goerigk L. J Comput Chem. 2011. Vol. 32. No. 7. Pp. 1456-65.
13. Ufimtsev I. S., Martinez T. J. Journal of Chemical Theory and Computation. 2009. Vol. 5. No. 10. Pp. 2619-2628.
14. Heyd J., Scuseria G. E. The Journal of Chemical Physics. 2004. Vol. 120. No. 16. Pp. 7274-7280.
15. Rassolov V. A., Ratner M. A., Pople J. A., Redfern P. C., Curtiss L. A. Journal of Computational Chemistry. 2001. Vol. 22. No. 9. Pp. 976-984.
16. ChemCraft, Version 1.8 (build 405). URL: http://www.chemcraftprog.com
17. Zefirov Yu. V., Zorkii P. M. Zhurnal strukturnoi khimii. 1974. Vol. 15. No. 1. Pp. 118-122.
Received 31.03.2016.
