Модели псориаза на лабораторных животных: современное состояние проблемы

Жуков А. С.; Лавров Н. В.; Хайрутдинов В. Р.; Самцов А. В.

Жуков А.С.1, Лавров Н.В.2, Хайрутдинов В.Р.1, Самцов А.В.1

Модели псориаза на лабораторных животных: современное состояние проблемы

1 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, 194044, г. Санкт-Петербург, Россия

2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, 194100, г. Санкт-Петербург, Россия

Псориаз - это хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи, проявляющееся повышенной скоростью деления кератиноцитов. Высокий уровень заболеваемости этим дерматозом, частые психоэмоциональные нарушения и коморбидная патология, а также вероятность инвалидизации определяют актуальность изучения патогенеза заболевания. Существенный вклад в данном направлении могут внести лабораторные модели псориаза. В работе проведен обзор наиболее часто используемых в настоящее время мышиных моделей псориаза, которые можно применять при изучении иммунологических характеристик заболевания. Описаны гистологические и иммунологические различия строения кожи мышей и человека. Представлены основные группы моделей, их клинико-гистологические и иммунофенотипические характеристики. Проанализированы преимущества и недостатки каждой модели.

Ключевые слова: псориаз; мышиная модель; обзор; имиквимод; трансгенная модель; ксенотрансплантаци-онная модель

Статья поступила 18.01.2019. Принята в печать 16.02.2019.

Для цитирования: Жуков А.С., Лавров Н.В., Хайрутдинов В.Р., Самцов А.В. Модели псориаза на лабораторных животных: современное состояние проблемы. Иммунология. 2019; 40 (2): 64-69. doi: 10.24411/0206-4952-2019-12009.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции

Жуков Александр Сергеевич -кандидат медицинских наук; докторант кафедры кожных и венерических болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4915-9157

Zhukov A.S.1, Lavrov N.V.2, Khairutdinov V.R.1, Samtsov A.V.1

Models of psoriasis on laboratory animals: current status of the problem

1 S.M. Kirov Military Medical Academy, 194044, St. Petersburg, Russia

2 Saint Petersburg State Pediatric Medical University, 194100, St. Petersburg, Russia

Psoriasis is a chronic immune-mediated inflammatory skin disease, manifested by an increased rate of keratinocyte division. The high incidence of this dermatosis, frequent psycho-emotional disorders and comorbid pathology, as well as the probability of disability, determine the relevance of studying the pathogenesis of the disease. Laboratory models of psoriasis can make a significant contribution in this direction. In this paper, a review of the most commonly used mouse models of psoriasis. Described histological and immunological differences in the structure of the skin of mice and humans. The main groups of models, their clinical, histological and immunophenotypic characteristics are presented. The advantages and disadvantages of each model are analyzed.

Keywords: psoriasis; mouse model; review; imiquimod; transgenic model; xenotransplantation model

Received 18.01.19. Accepted 16.02.19.

For citation: Zhukov A.S., Lavrov N.V., Khairutdinov V.R., Samtsov A.V. Models of psoriasis on laboratory animals: current status of the problem. Immunologiya. 2019; 40 (2): 64-9. doi: 10.24411/0206-4952-2019-12009. (in Russian)

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

For correspondence

Zhukov Alexander S. - Candidate of Medical Sciences, Doctoral Student of the Department of Skin and Venereal Diseases, S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4915-9157

На сегодняшний день патогенез псориаза полностью не изучен. Исследования кожи и сыворотки зачастую недостаточно для понимания механизмов развития заболевания и оценки действия терапевтических препара-

тов. Для выявления наиболее значимых медиаторов воспаления при псориазе необходимо иметь возможность в эксперименте воспроизвести фенотипические проявления заболевания.

Весомый вклад в данное направление вносят экспериментальные работы на лабораторных животных. Они позволяют достаточно быстро смоделировать проявления заболевания и в то же время менее строги в этических аспектах, чем при исследовании человека [1].

Большинство таких работ выполняется на мышах, что объясняется рядом преимуществ по сравнению с другими моделями млекопитающих: малый размер животных, относительно недорогое содержание, короткий репродуктивный цикл, удобство использования методов генной инженерии [1].

Общее строение кожи мышей и человека сходно, но в то же время имеются отличительные черты: кожа мышей тоньше, она содержит значительно больше волосяных фолликулов, в ней отсутствуют потовые железы и мела-ноциты, а митотическая активность базальных кератино-цитов значительно выше. При сравнении иммунофеноти-пического состава клеток кожи обнаружено, что, помимо присущих человеку Т-, В-лимфоцитов и дендритных клеток, для мышей характерны дендритные СБ8+-клетки и дендритные эпидермальные Т-клетки [2, 3].

Опыты по трансплантации пораженной кожи больных псориазом на участки здоровой (аутотранспланта-ция) были описаны еще в 1961 г. [4]. В этот же период начали создавать мышиные модели псориаза.

В настоящее время существует несколько десятков мышиных моделей псориаза, которые можно принципиально разделить на 4 группы:

- с возникшими спонтанными мутациями (спонтанные);

- с трансплантатами кожи больных псориазом (ксе-нотрансплантационные/гуманизированные);

- с измененным геномом (генно-инженерные/трансгенные);

- индуцированные внешними факторами (острые).

Модели мышей с возникшими спонтанными мутациями (спонтанные)

Данные модели исторически являются самыми первыми [4]. Их формирование происходило в результате спонтанных мутаций, проявляющихся в изменении синтеза или нарушении функции определенных белков, участвующих в развитии патологического процесса.

В качестве примера данной модели можно привести мышь-асебию (asebia mouse) (Scdlab/Scdlab). Резуль-том мутации гена Scdl у таких мышей будет отсутствие сальных желез и формирование акантоза эпидермиса и гиперваскуляризации дермы [5].

Другим примером является мутантная мышь с чешуйчатой кожей (flaky skin mutant mouse) (Ttcfsn/ Ttcfsn), высыпания у которой проявляются гиперкера-тотическими бляшками, а также воспалительным дер-мальным инфильтратом. Для таких мышей характерна изоморфная реакция, аналогичная феномену Кебнера у больных псориазом [6, 7].

Выделяют также мышиную модель хронического пролиферативного дерматита (chronic proliferative dermatitis mouse model) (Sharpincpdm/Sharpincpdm),

у которой мутация гена приводит к гиперпролиферации кератиноцитов и воспалению внутренних органов [7].

К недостаткам всех спонтанных моделей можно отнести то, что развитие воспалительного процесса в коже не связано с активацией адаптивного звена иммунитета. В результате этого в эпидермисе и дерме отсутствуют специфичные для псориаза Т-лимфоциты, к тому же неэффективны препараты, действующие на эти клетки (например, циклоспорин) [8].

Модели мышей с трансплантатами кожи больных псориазом (ксенотрансплантационные/ гуманизированные)

Данные модели создаются трансплантацией человеческих тканей или клеток мышам. Для того чтобы приживляемые ткани не отторгались, выбирают мышей с выраженными дефектами в иммунной системе. Например, используют животных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCIDs-мыши - severe combined immunodeficiency) или отсутствием рецепторов к интерферону [ЛОЯ129-мыши - deficient in type I (A) type II (B) IFN receptors (R)] [9].

Каждая из этих моделей имеет свои особенности. Так, у SCIDs-моделей трансплантированные клетки ли-зируются активными у данных мышей NK-клетками, в то время как пересаженные лоскуты ткани не отторгаются. Последующие инъекции Т-клеток донора в область трансплантата позволяют более длительное время поддержать фенотипические проявления псориаза [10].

AGR129-модель характеризуется отсутствием рецепторов интерферона I и II типа, что фенотипически проявляется недостаточностью Т- и В-лимфоцитов. Дефицит у данной модели активных NK-клеток позволяет проводить трансплантацию не только фрагментов тканей, но и делать инъекции отдельных клеток. Интересно отметить, что пересадка непораженной кожи больных псориазом на AGR129-мышь вызывает развитие выраженных псориазиформных высыпаний, причем даже без введения Т-клеток донора, что свидетельствует о наличии в непораженной коже человека иммунных клеток, способных вызвать развитие псориатического воспаления [4].

Основное преимущество ксенотрансплантационных моделей псориаза заключается в том, что использование кожи человека позволяет наиболее близко представить иммунологическую и генетическую основу болезни. В результате чего появляется возможность изучать лекарственные вещества в условиях, близких к естественным. Кроме того, данные, полученные на гуманизированных моделях, будут более воспроизводимыми и их легче интерпретировать при переходе от доклинических исследований к клиническим испытаниям [1].

Широкое использование данного метода ограничивается техническими сложностями при проведении трансплантации, необходимостью большого количества ткани донора, а также возникающими со временем изменениями в пересаженных тканях: уменьшение раз-

мера трансплантата, восстановление зернистого слоя, разрешение паракератоза [10]. Также наблюдаются фе-нотипические вариации пересаженной кожи, обусловленные иммунологическими и генетическими различиями между донорами.

Модели мышей с измененным геномом (генно-инженерные/трансгенные)

Для формирования данных моделей мышам до рождения изменяют структуру необходимых генов. В результате этого возникает избыточная экспрессия или угнетение синтеза определенных белков, участвующих в формировании псориатического фенотипа. Данные модели подразделяются на:

- трансгенные модели мышей, обладающие модифицированными генами во всех клетках организма (истинные трансгенные);

- тканеспецифические (условно-трансгенные) модели мышей, характеризующиеся генетическими изменениями в пределах определенных типов тканей или клеток. Существуют также тканеспецифические модели с возможностью изменять уровень экспрессии генов путем применения медикаментов [11, 12].

Примером трансгенной модели являются СБ 18-гипоморфные мыши, которые с рождения имеют мутацию в Р2-интегринах лимфоцитов. В коже таких мышей формируются гиперплазия эпидемиса, гиперпролиферация кератиноцитов с паракератозом, наблюдается формирование микроабсцессов в эпидермисе, расширение кровеносных сосудов дермы [13].

У мышей при нокауте гена, кодирующего антагонист рецептора ИЛ-1, происходит повышенная экспрессия ИЛ-1а, приводящая к накоплению дендритных клеток и Т-лимфоцитов в коже (ИЛ1т-модель). При такой модели в эпидермисе развиваются акантоз, паракератоз и образуются микроабсцессы рогового слоя [14].

Тканеспецифические (условно-трансгенные) модели обладают преимуществами по сравнению с полностью трансгенными. Например, модификация гена только в определенных тканях или популяции клеток часто предотвращает летальный исход, нередко наблюдаемый при использовании трансгенных моделей. Ограниченные генные перестройки в изучаемых тканях или типах клеток позволяют выявить вклад отдельного гена в развитие и прогрессирование заболевания.

Такие модели тканеспецифических мышей, как К14-АКБв, К14-УБвР и К5^а13С [11, 15, 16], способны сверхэкспрессировать заданный ген для формирования псориатического фенотипа. Примером модели с тканеспецифической потерей функции белка является мышь К14-Сге-1кк2 (А/А) и К5-СгеБЯТ2 (.ТипШ/ А с-1иАА) [17]. А модели К5-ИЛ-17С и КС-Т1е2, кроме того, обладают возможностью подавления экспрессии исследуемого гена путем применения докси-циклина [18, 19].

Открытие технологии СЯКРЯ (кластеризованные короткие палиндромные повторы) позволило усовершенствовать создание трансгенных моделей мышей,

используемых для исследований псориаза [20, 21]. Данная технология позволяет более качественно и избирательно генерировать модели генетически модифицированных лабораторных животных, обладает высокой точностью механизмов генной модификации, способностью изменять несколько генов одновременно через одну направляющую РНК, а также уменьшенным временем создания трансгенной модели по сравнению с традиционными технологиями.

Основным преимуществом трансгенных мышиных моделей является возможность исследования in vivo эффектов генно-специфических модификаций, возникающих в результате изменения структуры генов.

Главные недостатки данного метода: трудоемкость, длительность подготовки, высокая стоимость и частая эмбриональная или ранняя пренатальная смерть. Кроме того, нарушения отдельных генов не позволяют воспроизвести все особенности патогенеза псориаза, а изменение генома всего организма ограничивает способность исследователя определить, какие популяции клеток в первую очередь ответственны за наблюдаемый псо-риатический фенотип.

Модели мышей, индуцированные внешними факторами (острые/индуцированные)

Для формирования острой модели псориаза используют топическое нанесение или внутрикожные инъекции различных веществ. Из наружных препаратов применяют имиквимод, 12-0-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат, оксазолон и 2,4-динитрофлуоробензен. В качестве инъекционных форм описано использование про-воспалительных цитокинов (например, ИЛ-23) [21].

Особый интерес сегодня вызывает имиквимод-индуцированная модель, на которую приходится значительная доля исследований мышиных моделей псориаза [22]. Это объясняется как доступностью условий для формирования модели, так и ее патогенетической схожестью с болезнью у человека. Например, имиквимод индуцирует синтез в коже, помимо провоспалительных цитокинов, присутствующих при любом неспецифическом воспалении (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-у), также цитокинов, характерных для аутоиммунных процессов (ИЛ-17А, ИЛ-17Б) [3]. Кроме того, описаны обострения псориаза или появление его впервые после применения имиквимода больными для лечения новообразований кожи [23].

Другим вариантом является мышиная модель, индуцированная 12-О-тетрадеканоил-форбол-13-ацетатом (TPA) - активатором протеинкиназы С. В результате использования ТРА возникают воспалительная реакция в коже и гиперплазия эпидермиса. Помимо общевоспалительных цитокинов, в пораженной коже отмечены повышенный уровень интерлейкина ИЛ-17Б и инфильтрация ее нейтрофилами [24, 25].

При индукции модели псориаза инъекционным введением цитокина ИЛ-23 повышается продукция ИЛ-19 и ИЛ-24, которые влияют на дифференцировку и пролиферацию кератиноцитов посредством ФНО а-

зависимого механизма. В результате возникают гиперплазия, паракератоз и акантоз эпидермиса [10].

Главные преимущества острых моделей: возможность быстрого развития воспаления, простота создания и относительно низкие затраты на проведение эксперимента.

Основной недостаток проявляется в неспецифическом характере индуцированного воспаления кожи. В результате этого иногда одна и та же модель может применяться для описания различных кожных заболеваний. Например, 12-0-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат используется для создания модели не только псориаза, но и острого дерматита, а имиквимод-индуцированное воспаление кожи - также для модели системной красной волчанки [26].

Кроме того, в данный момент остро стоит проблема нехватки стандартизованных процедур для создания индуцированных моделей псориаза. Необходимо разработать шаблоны частоты нанесения препарата, продолжительности действия, дозировки или химической концентрации, условий содержания животных. Эти различия затрудняют анализ или сравнение исследований

и, вероятно, объясняют некоторые трудности, возникающие при попытке воспроизвести результаты других исследований.

Обсуждение

Перечисленные в данном обзоре модели предоставляют ученым широкий спектр инструментов для изучения иммунных механизмов развития псориаза, оценки прогноза его течения и исследования эффективности новых лекарственных веществ. Каждая из приведенных моделей, не являясь универсальной, позволит изучить отдельные этапы развития заболевания и обладает своими преимуществами и недостатками (табл.).

Для правильной интерпретации полученных результатов и экстраполяции их на человека необходимо знать механизмы формирования данной модели, а также принимать во внимании гистологические и иммунофенотипиче-ские различия строения кожи мышей и человека [28, 29].

Интересно отметить, что в исследованиях псориаза, кроме мышиных, применяют ряд лабораторных моделей клеточных линий, которые выращивают на искус-

Сравнительная характеристика мышиных моделей псориаза [29]

Модель Пример Преимущества Недостатки

Спонтанная Мышь-асебия. Мутантная мышь с чешуйчатой кожей. Мышиная модель хронического пролиферативного дерматита Появились одни из первых. Одинаковые нарушения во всех клетках организма Отсутствие участия Ти В-лимфоцитов в иммунном ответе

Ксенотрансплантационная (гуманизированная) Трансплантация кожи больных псориазом на иммуно-дефицитных мышей: - 8СГО-мыши - ЛОЯ129-мыши Позволяет наиболее близко воспроизвести клеточные, фенотипические и генетические характеристики человеческой болезни Технически сложно и трудоемко. Необходимо большое количество ткани донора. Иммунологические и генетические различия между донорами

Генно -инженерная (трансгенная) Истинные трансгенные: - ИЛ1т; - СБ18. Тканеспецифические: - К14-АКЕО; - К14-УБОР; - К5^а13С. Тканеспецифические с возможностью медикаментозной регуляции экспрессии генов К5-ИЛ-17С КС-Т1е2 Изменения касаются всей кожи. Можно изучать/контролировать острые или ранние изменения заболевания. Можно контролировать экспрессию генов лекарственными веществами Трудоемкость, затрачиваемое время, высокая стоимость и частая эмбриональная или ранняя пренатальная смерть. Изменения одного-двух генов не могут отразить все особенности псориаза

Острая (индуцированная) Имиквимод. 12-0-тетрадеканоил-форбор-13-ацетат. Оксазолон. 2,4-динитрофторбензол. Инъекции цитокинов Низкая стоимость. Быстрая индукция воспаления кожи. Относительная простота использования Неспецифический характер воспаления кожи

ственных средах. К ним относятся 2D- (NHEK, HaCaT) и SD-модели (Reconstituted Human Epidermal Models), BioMAP-моделирование и другие [10].

Заключение

Сегодня во всем мире идет активное изучение и внедрение моделей псориаза в экспериментальные исследования. Создаются новые клеточные линии и совершенствуются условия их содержания.

■ Литература_

1. Соболева А.Г., Мезенцев А.В., Брускин С.А. Генетически модифицированные животные как модели патологического процесса при псориазе. Молекул. биол. 2014; 48 (4): 587-93.

2. Соболева А.Г. Соболев В.В., Брускин А.С., Мезенцев А.В. Трехмерная модель мышиного эпидермиса для лабораторных исследований псориаза. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2013; 5 (9): 121-8.

3. Mestas J., Hughes C.C. Of mice and not men: differences between mouse and human immunology. J. Immunol. 2004; 172 (5): 2731-8.

4. Long P.I. Jr. Behavior of psoriatic and normal skin transplants. Arch. Dermatol. 1961; 84: 593-6.

5. Josefowicz W.J., Hardy M.H. The expression of the gene asebia in the laboratory mouse. I. Epidermis and dermis. Genet. Res. 1978; 31 (1): 53-65.

6. Sundberg J.P., Beamer W.G., Shultz L.D., Dunstan R.W. Inherited mouse mutations as models of human adnexal, cornification, and papulosquamous dermatoses. J. Invest. Dermatol. 1990; 95 (5): 62S-3S.

7. Sundberg J.P., France M., Boggess D., Sundberg B.A., et al. Development and progression of psoriasiform dermatitis and systemic lesions in the flaky skin (fsn) mouse mutant. Pathobiology. 1997; 65 (5): 271-86.

8. Madsen M., Hansen P.R., Nielsen L.B., Hartvigsen K., et al. Effect of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced psoriasislike skin lesions on systemic inflammation and atherosclerosis in hypercholesterolaemic apolipoprotein E deficient mice. BMC Dermatol. 2016; 16 (1): 9.

9. Gates A.H., Karasek M. Hereditary Absence of Sebaceous Glands in the Mouse. Science. 1965; 148 (3676): 1471-3.

10. Bochenska K., Smolinska E., Moskot M., Jakobkiewicz-Banecka J., et al. Models in the research process of psoriasis. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 (12): E2514.

11. Gunschmann C., Chiticariu E., Garg B., Hiz M.M., et al. Transgenic mouse technology in skin biology: inducible gene knockout in mice. J. Invest. Dermatol. 2014; 134 (7): 1-4.

12. Scharfenberger L., Hennerici T., Kiraly G., Kitzmuller S., et al. Transgenic mouse technology in skin biology: generation of complete or tissue-specific knockout mice. J. Invest. Dermatol. 2014; 134 (1): 1-5.

13. Bullard D.C., Scharffetter-Kochanek K., McArthur M.J., Chosay J.G., et al. A polygenic mouse model of psoriasiform skin disease in CD18-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93: 2116e21.

14. Shepherd J., Little M.C., Nicklin M.J. Psoriasis-like cutaneous inflammation in mice lacking interleukin-1 receptor antagonist. J. Invest. Dermatol. 2004; 122: 665e9.

15. Cook P.W., Piepkorn M., Clegg C.H., Plowman G.D., et al. Transgenic expression of the human amphiregulin gene induces a psoriasis-like phenotype. J. Clin. Invest. 1997; 100 (9): 2286-94.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

■ References

1. Soboleva A.G., Mezentsev A.V., Bruskin S.A. Genetically modified animals as models of pathological process in psoriasis. Molekulyarnaya biologiya. 2014; 48 (4): 587-93. (in Russian)

2. Soboleva A.G. Sobolev V.V., Bruskin A.S., Mezentsev A.V. three-Dimensional model of mouse epidermis for laboratory studies of psoriasis. Acta Naturae. 2013; 5 (9), 121-8. (in Russian)

Потенциал применения моделей псориаза еще до конца не раскрыт, что определяет необходимость их более активного изучения и внедрения в научно-исследовательскую практику.

Применение в научных работах новых методов исследования псориаза, включая различные модели, позволит лучше разобраться в особенностях патогенеза данного заболевания и улучшить разработку новых препаратов для его терапии.

16. Detmar M., Brown L.F., Schön M.P., Elicker B.M., et al. Increased microvascular density and enhanced leukocyte rolling and adhesion in the skin of VEGF transgenic mice. J. Invest. Dermatol. 1998; 111 (1): 1-6.

17. Zenz R., Eferl R., Kenner L., Florin L., et al. Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins. Nature. 2005; 437 (7057): 369-75.

18. Johnston A., Fritz Y., Dawes S.M., Diaconu D., et al. Keratinocyte overexpression of IL-17C promotes psoriasiform skin inflammation. J. Immunol. 2013; 190 (5): 2252-62.

19. Wolfram J.A., Diaconu D., Hatala D.A., Rastegar J., et al. Keratinocyte but not endothelial cell-specific overexpression of Tie2 leads to the development of psoriasis. Am. J. Pathol. 2009; 174 (4): 1443-58.

20. Guitart J.R. Jr, Johnson J.L., Chien W.W. Research techniques made simple: the application of CRISPR-Cas9 and genome editing in investigative dermatology. J. Invest. Dermatol. 2016; 136 (9): e87-93.

21. Ippagunta S.K., Gangwar R., Finkelstein D., Vogel P., et al. Keratinocytes contribute intrinsically to psoriasis upon loss of Tnip1 function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016; 113 (41): E6162-71.

22. van der Fits L., Mourits S., Voerman J.S., Kant M., et al. Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis. J. Immunol. 2009; 182 (9): 5836-45.

23. Patel U., Mark N.M., Machler B.C., Levine V.J. Imiquimod 5% cream induced psoriasis:a case report, summary of the literature and mechanism. Br. J. Dermatol. 2011; 164 (3): 670-2.

24. Gijbels M.J., Elliott G.R., Hogen Esch H., Zurcher C., et al. Therapeutic interventions in mice with chronic proliferative dermatitis(cpdm/cpdm). Exp. Dermatol. 2000; 9 (5): 351-8.

25. Stanley P.L., Steiner S., Havens M., Tramposch K.M. Mouse skin inflammation induced by multiple topical applications of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Skin Pharmacol. 1991; 4 (4): 262-71.

26. Yokogawa M., Takaishi M., Nakajima K., Kamijima R., et al. Epicutaneous application of toll-like receptor 7 agonists leads to systemic autoimmunity in wild-type mice: a new model of systemic Lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2014; 66 (3): 694-706.

27. Hawkes J.E., Adalsteinsson J.A., Gudjonsson J.E., Ward N.L. Research techniques made simple: murine models of human psoriasis. J. Invest. Dermatol. 2018; 138 (1): e1-8.

28. Chuang S.Y., Lin C.H., Sung C.T., Fang J.Y. Murine models of psoriasis and their usefulness for drug discovery. Expert Opin. Drug. Discov. 2018; 13 (6): 551-62.

29. Gudjonsson J.E., Johnston A., Dyson M., Valdimarsson H., Elder J.T. Mouse models of psoriasis. J. Invest. Dermatol. 2007; 127 (6): 1292-308.

3. Mestas J., Hughes C.C. Of mice and not men: differences between mouse and human immunology. J. Immunol. 2004; 172 (5): 2731-8.

4. Long P.I. Jr. Behavior of psoriatic and normal skin transplants. Arch. Dermatol. 1961; 84: 593-6.

5. Josefowicz W.J., Hardy M.H. The expression of the gene asebia in the laboratory mouse. I. Epidermis and dermis. Genet. Res. 1978; 31 (1): 53-65.

6. Sundbeig J.P., Beamer W.G., Shultz L.D., Dunstan R.W. Inherited mouse mutations as models of human adnexal, cornification, and papulosquamous dermatoses. J. Invest. Dermatol. 1990; 95 (5): 62S-3S.

7. Sundberg J.P., France M., Boggess D., Sundberg B.A., et al. Development and progression of psoriasiform dermatitis and systemic lesions in the flaky skin (fsn) mouse mutant. Pathobiology. 1997; 65 (5): 271-86.

8. Madsen M., Hansen P.R., Nielsen L.B., Hartvigsen K., et al. Effect of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced psoriasislike skin lesions on systemic inflammation and atherosclerosis in hypercholesterolaemic apolipoprotein E deficient mice. BMC Dermatol. 2016; 16 (1): 9.

9. Gates A.H., Karasek M. Hereditary Absence of Sebaceous Glands in the Mouse. Science. 1965; 148 (3676): 1471-3.

10. Bochenska K., Smolinska E., Moskot M., Jaköbkiewicz-Banecka J., et al. Models in the research process of psoriasis. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 (12): E2514.

11. Günschmann C., Chiticariu E., Garg B., Hiz M.M., et al. Transgenic mouse technology in skin biology: inducible gene knockout in mice. J. Invest. Dermatol. 2014; 134 (7): 1-4.

12. Scharfenberger L., Hennerici T., Kiraly G., Kitzmüller S., et al. Transgenic mouse technology in skin biology: generation of complete or tissue-specific knockout mice. J. Invest. Dermatol. 2014; 134 (1): 1-5.