CC BY
158
ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ
УДК 616.12-008 + 616.16
П. Ю. ГАЛИН, Т. Г. ГУБАНОВА
МИКРОСОСУДИСТАЯ СТЕНОКАРДИЯ
КАК ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОЙ КАРДИОЛОГИИ
ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России
P. YU. GALIN, T. G. GUBANOVA
MICROVASCULAR ANGINA IS A PROBLEM OF MODERN CARDIOLOGY
Orenburg State Medical University
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: КАРДИАЛЬНЫЙ СИНДРОМХ, МИКРОСОСУДИСТАЯ СТЕНОКАРДИЯ, АНТИИШЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ.
РЕЗЮМЕ
Микрососудистая стенокардия (МСС) является особой формой ишемической болезни сердца (ИБС). Механизм возникновения преходящей ишемии миокарда и кардиального болевого синдрома при отсутствии атеросклероза коронарных артерий полностью не изучен. Восприимчивость симптомов у пациентов с МСС к медикаментозному лечению крайне широко варьирует, и для достижения удовлетворительного контроля симптомов требуется пробное назначение разных лекарственных комбинаций. Однако в большинстве случаев предлагаемые схемы лечения оказываются не всегда эффективными.
KEY WORDS: CARDIAC SYNDROME X, MICROVASCULAR ANGINA ANTI-ISCHEMIC THERAPY.
SUMMARY
Microvascular angina (MVS) is a special form of coronary heart disease (CHD). The mechanism of occurrence of transient myocardial ischemia and cardiac pain syndrome in the absence of atherosclerosis of the coronary Arte-ries are not fully understood. The
Галин Павел Юрьевич - д. м. н., заведующий кафедрой клинической медицины, профессор; тел. (3532) 31-54-33; факс (3532) 77-94-08; e-mail: [email protected]; [email protected]
Губанова Тамара Геннадиевна - к. м. н., доцент кафедры клинической медицины; тел. (3532) 31-54-33; факс (3532) 77-94-08; e-mail: [email protected]
susceptibility of symptoms in patients with MSS to me-documentsea treatment varies very widely, and to achieve satisfaction the preliminary control symptoms, you test different combinations of drugs. However, in most cases, the suggested regimens are not always effective.
В 1967 году H. Kemp и соавторы, W. Linkoff и соавторы показали возможность развития стенокардии при ангиографически нормальных или малоизмененных коронарных артериях. В 1973 году H. Kemp впервые применил термин «кар-диальный синдром Х» (КСХ) для обозначения такой формы стенокардии [31]. Однако поскольку развитие стенокардии и ишемии миокарда при этом синдроме обусловлено снижением коронарного вазодилатационного резерва вследствие функциональных или органических изменений интрамуральных преартериолярных артерий, в дальнейшем получил распространение термин «микрососудистая стенокардия» (МСС) [13, 14]. Термин «МСС» нашел применение в специализированных клиниках стран Западной Европы [20, 21]. В современной медицинской литературе используются оба термина - как кардиальный синдром Х, так и МСС.
Большинство исследователей относят МСС к одной из клинических форм ишемической болезни сердца (ИБС), поскольку понятие «ишемия миокарда» включает все случаи дисбаланса между поступлением кислорода и потребностью миокарда в нем, независимо от причин, его вызывающих (Cannon R. O., 1988; Braunwald E. 1994; Gulati M., 2009). Однако четкое место этой
формы стенокардии в ряду других форм ИБС окончательно не определено. По этому поводу существуют две точки зрения. Некоторые кардиологи рассматривают МСС как особую форму ИБС с несостоятельностью микроцирку-ляторного русла миокарда, другие считают эту форму стенокардии не разновидностью ИБС, а самостоятельным заболеванием неизвестной этиологии, проявляющимся клиникой стенокардии, при нормальных крупных коронарных артериях [17]. В итоге большинство авторов считают МСС формой хронической стенокардии и по МКБ-10 относят к коду 120.8 «Другие формы стенокардии». При этом диагноз рекомендуется формулировать в зависимости от функционального класса стенокардии, например «ИБС при неизмененных коронарных артериях. Стенокардия ФК II. (Микрососудистая стенокардия)» [11].
До определенного времени клиническая значимость обнаружения микроциркулятор-ной ишемии казалась довольно ограниченной. Во-первых, представлялось, что она имеет место только у относительно небольшой группы больных. Во-вторых, прогноз продолжительности жизни у больных МСС был значительно более благополучным, чем у лиц с классическим поражением эпикардиальных коронарных артерий сердца. Было известно, правда, что прогноз больных с кардиальным синдромом Х резко ухудшается при развитии у них атеросклероза больших коронарных артерий. Внедрение в клиническую практику современных методов оценки микроциркуляции позволило по-новому взглянуть на роль микрососудистых нарушений в развитии сердечно-сосудистой патологии [1]. Так, исследования последних лет показали, что МСС по своим последствиям опасна в той же мере, что и стабильная стенокардия. Однако клинические проявления у больных с МСС очень вариабельные, а кроме стенокардии напряжения могут наблюдаться и приступы стенокардии покоя [6]. Кроме того, выявлено, что при МСС риск развития внезапной сердечной смерти составляет 2,4% [4, 10, 7].
Изучение механизмов патогенеза кардиального синдрома Х является предметом многочисленных
исследований на протяжении последних десятилетий [6, 17, 32, 34].
В настоящее время принято считать, что в основе патогенеза МСС лежат два основных механизма, относительная выраженность которых определяет индивидуальные особенности клинической картины заболевания, - коронарная микрососудистая дисфункция и нарушенное восприятие боли. Различные взаимодействия между этими показателями могут объяснить гетерогенность патогенеза МСС. Как болевой порог, так и микроваскулярная дисфункция имеют градации по тяжести и модулируются различными факторами, такими как дисфункция эндотелия, воспаление, автономные нервные влияния и психологические механизмы.
Среди перечисленных причин дисфункция эндотелия при МСС, по-видимому, является самой важной и многофакторной, т. е. связанной с основными факторами риска, такими как курение, ожирение, гиперхолестеринемия, а также с воспалением. Например, высокий уровень в плазме С-реактивного белка - маркера воспаления и повреждения - коррелирует с «активностью» заболевания и выраженностью эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция является самым ранним звеном в развитии атеросклероза, она определяется уже в период, предшествующий формированию атеросклеротической бляшки, до клинических проявлений болезни, а повреждение эндотелия, вызывая дисбаланс в синтезе вазо-констрикторных и вазорелаксирующих веществ, ведет к тромбообразованию, адгезии лейкоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток в артериальной стенке.
Еще одним очень важным патогенетическим моментом является снижение у большинства больных с КСХ порога восприятия боли; такие пациенты более чувствительны к ноцицептивным стимулам. Отмечается, что даже малая ишемия может приводить к яркой клинике стенокардии. Ключевую роль в патогенезе заболевания может играть также и нарушение метаболизма аденози-на. Когда это вещество накапливается в избытке, оно может вызывать ишемическое смещение БТ и повышенную чувствительность к болевым
стимулам. В пользу этого говорит положительный эффект на терапию аминофиллином.
В целом патогенез МСС окончательно не установлен. Обобщая вышесказанное, можно отметить, что основными, наиболее изученными факторами, определяющими развитие загрудинных болей при данной патологии, являются дефектная эндотелийзависимая ва-зодилатация и снижение порога восприятия боли [4, 34]. По мнению других ученых, МСС представляет собой комбинацию нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [29, 33]. К настоящему времени явные нарушения коронарного кровотока при ангио-графически нормальных коронарных артериях сердца обнаружены не только у больных с МСС. В исследованиях ряда ученых [3, 8] показано, что, при гипертрофии миокарда, кардиосклерозе, кардиомиопатии, миокардите, а также при метаболическом синдроме (ожирение, сахарный диабет, дислипидемия, гипертоническая болезнь) очень часто (в 30-50% случаев) выявляется именно микрососудистая ишемия миокарда, что позволило рассматривать ее как синдром, свойственный многим заболеваниям. По мнению других исследователей, пациенты с мышечными мостиками, артериальной ги-пертензией, клапанными пороками сердца, гипертрофией левого желудочка и сахарным диабетом должны исключаться из МСС (коронарного синдрома X), так как в этих случаях предполагается, что причины для появления стенокардии известны [12].
В клинической диагностике МСС необходимо учитывать, что данная патология чаще встречается у пациентов в возрасте 30-45 лет, как правило, без факторов риска атеросклероза и с нормальной функцией левого желудочка [7], а также у женщин по сравнению с мужчинами [6, 7]. Однако Rosen и соавт. [19] выявляли МСС нередко в пременопаузальном периоде, а по данным В. П. Лупанова и Ю. В. Доценко [6], среди больных с МСС преобладают (приблизительно 70%) женщины в постменопаузе.
Несмотря на отсутствие универсального определения МСС, основным проявлением
заболевания соответствует наличие триады признаков: 1) типичная стенокардия, обусловленная нагрузкой (в комбинации или при отсутствии стенокардии покоя и одышки); 2) наличие признаков ишемии миокарда по данным ЭКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, стресс-тестов в отсутствие других заболеваний сердечно-сосудистой системы; 3) неизмененные или малоизмененные КА (стенозы < 50%) [29]. Также к признакам МСС относят и исключенный спазм эпикардиальных венечных артерий и отсутствие известных системных заболеваний или заболеваний сердца, которые могли бы вызывать микроваскулярную дисфункцию коронарного русла [5].
Однако ряд исследователей показали, что лишь у менее половины больных с МВС болевой синдром имеет характерную клиническую картину, полностью соответствующую диагностическим критериям стабильной стенокардии напряжения. У большинства больных МВС наблюдается атипичная боль в области сердца, значительно отличающаяся от классической стенокардии напряжения. Клиническими особенностями МВС являются: частая атипичная локализация боли, длительность боли больше 30 минут даже после окончания физической нагрузки, ощущение значительно выраженной длительной боли в покое, отсутствие у многих больных четкой положительной реакции на прием нитроглицерина, более высокая толерантность к физической нагрузке по сравнению с больными со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, более частая связь болей с эмоциональными, а не физическими нагрузками. Следует обратить внимание на выраженные изменения эмоционального статуса больных. Очень часто отмечаются подавленность, чувство страха, депрессия, приступы паники, раздражительность: эти изменения значительно ухудшают качество жизни больных, способствуют снижению болевого порога и затяжному характеру боли в области сердца.
Принципы лечения пациентов, страдающих МСС, до конца не разработаны. Это связано с тем, что результаты клинических исследований
не поддаются обобщению в связи с отсутствием единых критериев селекции и немногочисленностью выборок больных, несовершенным дизайном исследования и недостижением эффективности лечения МСС [28].
Все исследователи едины во мнении, что у всех больных МСС должен быть достигнут оптимальный уровень факторов риска. Общие советы по изменению образа жизни и коррекции факторов риска, особенно проведение агрессивной липидснижающей терапии статинами (снижение общего холестерина до 4,5 ммоль/л, холестерина ЛПНП менее 1,8 ммоль/л), должны рассматриваться в качестве жизненно необходимых компонентов при любой выбранной стратегии лечения.
Выбор медикаментозной терапии часто затруднен как для лечащих врачей, так и для самих больных. Успешность лечения обычно зависит от идентификации патологического механизма заболевания и в конечном итоге определяется участием самого пациента. Часто необходим комплексный подход к лечению больных с МСС.
Применяют различные подходы к медикаментозному лечению [13].
Рекомендации Европейского общества кардиологов (2013) предлагают схему медикаментозного лечения МВС, представленную в таблице.
Антиангинальные препараты необходимы больным с документированной ишемией миокарда или с нарушенной миокардиальной перфузией. Известно, что влияние нитратов на частоту приступов стенокардии и их продолжительность у таких пациентов может быть непредсказуемым, хотя многим они приносят облегчение. Сублингвальные нитраты эффективны у 50% больных с МСС [3, 18]. Традиционные антиангинальные препараты назначают на первых этапах лечения [35].
В связи с доминирующей симптоматикой стенокардии напряжения рациональной представляется терапия в-блокаторами, положительное влияние которых на устранение симптомов стенокардии доказано в нескольких исследованиях; это препараты первого выбора, особенно у больных с очевидными признаками повышенной адренергической активности (высокая частота пульса в покое или при физической нагрузке). в-адреноблокаторы, в частности атенолол, уменьшают количество и тяжесть
Таблица - Медикаментозное лечение МСС
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ МВС
РЕКОМЕНДАЦИИ КЛАСС УРОВЕНЬ
Всем пациентам с целью вторичной профилактики назначение ацетилсалициловой кислоты и статинов I В
в-блокаторы как препараты первой линии I В
Антагонисты кальция назначаются в случае неэффективности в-блокаторов или их плохой переносимости I В
Ингибиторы АПФ или никорандил назначать при рефрактерности симптомов 11Ь В
Производные ксантинов или нейростимуляция назначаются при сохранении симптомов на фоне терапии вышеперечисленными препаратами 11Ь В
приступов стенокардии, улучшают функциональный статус пациентов с КСХ [12, 33]. Но и эта группа препаратов эффективна не у всех пациентов с КСХ - результативность данной группы препаратов в купировании симптомов стенокардии показана у двух третей пациентов с кардиальным синдромом Х [18].
Антагонисты кальция и пролонгированные нитраты продемонстрировали неоднозначные результаты в клинических исследованиях, их эффективность очевидна при дополнительном назначении к в-блокаторам в случае сохранения стенокардии. Антагонисты кальция могут быть рекомендованы как препараты первой линии в случае вариабельности порога стенокардии напряжения [27]. Lanza и соавт. проводили сравнение амлодипина, атенолола и нитратов в рандомизированном контролируемом исследовании и показали, что атенолол был наиболее эффективным в лечении пациентов с кардиальным синдромом Х [34]. Ингибиторы АПФ (или блокаторы ангиотензина II) способны улучшить функцию микрососудов, нейтрализуя вазокон-стрикторный эффект ангиотензина II [9, 13, 38]. Улучшение толерантности к физическим нагрузкам у больных МСС продемонстрировано в ходе терапии никорандилом [22].
Больным с сохраняющейся стенокардией на фоне терапии препаратами, указанными выше, может быть предложено лечение производными ксантинов (аминофиллин, бамифиллин) в дополнение к антиангинальным препаратам с целью блокады аденозиновых рецепторов. Новый антиангинальный препарат «Ранолазин» также продемонстрировал эффективность у больных с МСС (табл.). Пилотное рандомизированное исследование продемонстрировало его эффективность в отношении стенокардии [36].
Наконец, в случае рефрактерной стенокардии должны быть обсуждены дополнительные вмешательства (например, чрескожная нейро-стимуляция).
Кроме препаратов, рекомендованных ЕОК (2013) к применению у пациентов с МСС, имеются данные об эффективности других препаратов. Так, улучшение клинических симптомов при
КСХ достигалось за счет коррекции функции эндотелия при терапии статинами и эстроген-заместительной терапии [25, 37].
В контролируемых исследованиях показано, что у больных стенокардией триметазидин статистически достоверно уменьшает частоту приступов стенокардии напряжения, увеличивает время до начала ишемии в ответ на физическую нагрузку, приводит к существенному снижению потребности в нитроглицерине, улучшает сократительную функцию левого желудочка у больных с ишемической дисфункцией [39]. Данные об эффективности этой группы препаратов у пациентов с МСС отсутствуют. Результаты исследования, проведенного на кафедре терапии ФГБОУ ВО ОрГМУ авторами статьи, показали, что терапия триметазиди-ном МВ (Предуктал МВ) у пациентов с МСС на фоне стандартной терапии препаратами первой линии КБС (ESC, 2013) эффективна в отношении уменьшения приступов стенокардии и уменьшения количества доз короткодействующих нитратов, применяемых для купирования этих приступов. Предуктал МВ может служить эффективным дополнением к современному арсеналу средств для лечения стенокардии у этой группы пациентов вне зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей артериальной гипертонии, ан-гиографических показателей, пола [2].
A. Palloshi с соавторами показали, что использование L-аргинина - предшественника оксида азота - в течение 4-х недель привело к улучшению эндотелиальной функции и облегчению симптомов стенокардии у пациентов с МСС [24]. Однако следует проявлять осторожность, так как L-аргинин ухудшил результаты терапии пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в клиническом исследовании [16].
В исследованиях было показано, что ими-прамин - антидепрессант с анальгетическими свойствами [23] и аминофиллин - антагонист аденозиновых рецепторов [26] улучшают симптомы у больных с МСС.
Несмотря на показанную в исследованиях эффективность перечисленных препаратов,
доказательной базы, достаточной для включения указанных препаратов в схемы лечения пациентов с МСС, пока нет.
Таким образом, у пациентов с МСС восприимчивость симптомов к медикаментозному лечению крайне широко варьирует, и для достижения удовлетворительного контроля симптомов требуется пробное назначение разных
ЛИТЕРАТУРА:
1. Александров, А. А. Микроциркуляторная ишемия и статины: уроки интервенционной кардиологии / А. А. Александров, И. И. Чукаева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2007. - № 1. - С. 48-54.
2. Галин, П. Ю. Клиническая эффективность тримета-зидина МВ при микрососудистой стенокардии/П. Ю. Галин, Т. Г. Губанова //Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 12 (140). - С. 84-89.
3. Григорьянц, Р. А. Диагностика, лечение и прогноз больных ишемической болезнью сердца/Р. А. Григорьянц, В. П. Лупанов, А. Д. Хадарцев. - Тула: НИИ новых медицинских технологий. ТППО, 1996. - Т. 3, гл. 5. - С. 31-38.
4. Калягин, А. Н. Кардиалгический Х-синдром / А. Н. Калягин // Сибирский мед. журнал. - 2001. - Т. 25, № 2. - С. 9-14.
5. Кемм, Д. Болезни сердца и сосудов : руководство Европейского общества кардиологов (ТНе ESC Textbook of Cardiovascular Medicine) / Под ред. А. Джона Кэмма, Томаса Ф. Люшера, Патрика В. Серруиса; пер. с англ. под ред. Е. В. Шляхто. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1480 с.
6. Лупанов, В. П. Диагностика и лечение больных с кардиальным синдромом Х / В. П. Лупанов, Ю. В. Доценко //Русский медицинский журнал. - 2009. - № 14. - С. 903-909.
7. Национальные клинические рекомендации. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии ВНОК. - М. : Сицилия Полиграф, 2008. - 512 с.
8. Подзолков, В. И. Нарушения микроциркуляции при артериальной гипертензии: причина, следствие или еще один «порочный круг»? / В. И. Подзолков, В. А. Булатов // Сердце. - 2005. - Т. 4, № 3. - С. 132-137.
9. Руда, М. М. Предшественники эндотелиальных клеток:роль в восстановлении функции эндотелия и
лекарственных комбинаций [28]. Однако в большинстве случаев предлагаемые схемы лечения оказываются не всегда эффективными. МСС требует дальнейшего тщательного изучения для оптимизации лечения, поскольку прогноз пациентов с МСС сопоставим с прогнозом пациентов, страдающих стабильной стенокардией напряжения.
перспективы терапевтического применения/ М. М. Руда, Е. В. Парфенова, Ю. А. Карпов //Кардиология. - 2008. - № 1. - С. 66-74.
10. Синдром Х / Е. Ю. Майчук, А. И. Мартынов, Н. Н. Виноградова, И. А. Макарова // Клин. медицина. -1997. - № 3. - С. 4-7.
11. Соболева, Г. Н. Рекомендации Европейского общества кардиологии по стабильной ИБС 2013 г.: микроваскулярная стенокардия / Г. Н. Соболева, Ю. А. Карпов //Русский медицинский журнал. - 2013. -№ 27. - С. 1294-1298.
12. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / J. L. Anderson, C. D. Adams, E. M. Antman [et al.]//Circulation. - 2007. - Vol. 116, N 7. - P. 148-304.
13. ACE inhibitors and statins acutely improve endothelial dysfunction of human coronary arterioles / C. P. Tiefenbacher, S. Friedrich, T. Bleeke [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 286, N4. - P. 1425-1432.
14. Cannon, R. O. Pathophysiological dilema of syndrome X/R. O. Cannon, P. Q. Camici, S. E. Epstein // Circulation. - 1992. - Vol. 85. - P. 883-892.
15. Cannon, R. O. Myocardial ischemia due to dynamic small vessels coronary artery disease /R. O. Cannon // Int. J. Cardiol. - 1987. - Vol. 7. - P. 198-203.
16. Cardiac adrenergic nerve function and microvascular dysfunction in patients with cardiac syndrome X/A. Di Monaco, I. Bruno, A. Sestito [et al.] //Heart. - 2009. - Vol. 95, N 7. - P. 550-554.
17. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left ventricular function. Long-term follow-up study / J. C. Kaski, G. M. Rosano, P. Collins [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1995. - Vol. 25, N 4. - P. 807-814.
18. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left ventricular function. Long-term follow-up study / J. C. Kaski, G. M. Rosano, P. Collins [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1995. - Vol. 25, N 4. - P. 807-814.
19. Central nervous pathways mediating angina pectoris / S. D. Rosen, E. Paulesu, C. D. Frith [et al.] // Lancet. -1994. - Vol. 344. - P. 147-150.
20. Comparison of verapamil versus propranolol therapy in SyndromeX/R. Bugiardini, A. Borghi, L. Biagetti [et al.] // Amer. J. Cardiol. - 1989. - Vol. 63. - P. 286-290.
21. Coronary flow reserve, esophageal motility and chest pain in patients with angiograph ally normal coronary arteries / R. 0. Cannon, E. L. Cattau, P. N. Yarshe [et al.] // Amer. J. Med. - 1990. - Vol. 88. - P. 217.
22. Crea, F. Angina pectoris and normal coronary arteries: cardiac syndrome X / F. Crea, G. A. Lanza // Heart. -2004. - Vol. 90. - P. 457-463.
23. Cannon, R. 0.3 rd. Efficacy of calcium channel blocker therapy for angina pectoris resultingfrom small-vessel coronary artery disease and abnormal vasodilatator reserve / R. 0. 3 rd Cannon, R. M. Watson, D. R. Rosing, S. E. Epstein // Am J Cardiol. - 1985. - Vol. 56. - P. 883-892.
24. Effect of oral L-arginine on blood pressure and symptoms and endothelial function in patients with systemic hypertension, positive exercise tests, and normal coronary arteries/A. Palloshi, G. Fragasso, P. Piatti [etal.]//Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 93, N 7. - P. 933-935.
25. Effect of simvastain on endothelial function in cardiac syndrome Xpatients /E. Fabian, A. Varga, E. Picano [et al.] //Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 94. - P. 652-655.
26. Effects of short-term aminophylline administration on cardiac functional reserve in patients with syndrome X / H. Yoshin, M. Shinuzu, Y. Kita [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 1995. - Vol. 25. - P. 1547-1551.
27. Effects of shortterm treatment of nicorandil on exercise-induced myocardial ischemia and abnormal cardiacau-tonomic activity in mycrovascular angina/J. W. Chen, W. L. Lee, N. W. Hsu [et al.] //Am J Cardiol. -1997. - Vol. 80. - P. 32-38.
28. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease / European Heart Journal. - 2013. - Vol. 34. - P. 2949-3003.
29. Gupte, S. A. Targeting the pentose phosphate pathway in syndrome X-related cardiovascular complications /S. A. Gupte // Drug Dev. Res. - 2010. - Vol. 71. - P. 161-167.
30. Kaski, J. C. Pathophisiology and management of patients with chest pain and normal coronary arteriograms (Cardiac Syndrome X) / J. C. Kaski // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 568-572.
31. Kemp, H. J. The anginal syndrome with normal coronary arteriography / H. J. Kemp, W. C. Elliott, R. Gorlin Tras // Ass. Am. Physicians. - 1967. - Vol. 80. - P. 59-70.
32. Kheradmand, F. AB0-Rh blood groups distribution in cardiac syndrome X patients / F. Kheradmand, Y. Rasmi, M. Nemati, M. H. Mohammadzad // J. Cardiovasc. Dis. Res. - 2012. - Vol. 3, N 3. - P. 197-199.
33. Lanza, G. A. Atenolol versus amlodipine versus isosorbide-5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X / G. A. Lanza, G. Colonna, V. Pasceri, A. Maseri // Am. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 84, N 7. - P. 854-856.
34. Lanza, G. A. Abnormal cardiac nerve function in syndrome X / G. A. Lanza // Herz. - 1999. - Vol. 24. - P. 97-106.
35. Lanza, G. A. Primary coronary microvascular dysfunction: clinical presentation, pathophysiology, and management / G. A. Lanza, F. Crea // Circulation.
- 2010. - Vol. 121, N 21. - P. 2317-2325.
36. Ranolazine improves angina in women with evidence of myocardial ischemia but no obstructive coronary artery disease / P. K. Mehta, P. Goykhman, L. E. Thomson [et al.] // JACC. Cardiovasc. Imag. - 2011.
- Vol. 4. - P. 514-522.
37. Short-term effect of transdermal estrogen replacement therapy on coronary vascular reactivity in postmenopausal women with angina pectoris and normal coronary angiograms /M. Roque, M. Heras, E. Roig [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 1998. - Vol. 31. - P. 139-143.
38. Telmisartan, an angiotensin II type 1 receptor blocker, improves coronary microcirculation and insulin resistance among essential hypertensive patients without left ventricular hypertrophy / T. Hinoi, Y. Tomohiro, S. Kajiwara [et al.] // Hypertens. Res. - 2008. - Vol. 31, N 4. - P. 615-622.
39. The effect of trimetazidine in the treatment of microvascular angina / S. Nalbangtil, A. Altintig, H. Yilmaz [et al.] // Int J Angiol. - 1999. - Vol. 8. -P. 40-43.
