CC BY
26
25. Смирнов, А. В. Национальные рекомендации: хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / А. В. Смирнов, Е. М. Шилов, В. А. Добронравов [и др.] // Нефрология. - 2012. -№ 16 (1). - С. 89-115.
26. Сыркин, А. Л. Острый коронарный синдром / А. Л. Сыркин, Н. А. Новикова, С. А. Терехин. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 20 10. - 440 с.
27. Урста, А. О. Контраст - индуцированная нефропа-тияу больных с острым коронарным синдромом /
УДК 616.12-008 + 616.16
А. О. Урста, Е. И. Харьков, М. А. Петрова // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2016. - № 3. - С. 108-112.
28. Шестакова, М. В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: возможности прогнозирования, ранней диагностики и нефропротекции в XXI веке / М. В. Шестакова // Терапевтический архив. -2016. - № 88 (6). - С. 84-88.
29. Heart Disease and stroke Statistics 2015 update // Circulation. - 2015. - № 131: 00-00. - D0I:10.1161/ CIR. 0000000000000152.
П. Ю. ГАЛИН, Т. Г. ГУБАНОВА
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕДУКТАЛА МВ ПРИ ПЕРВИЧНОЙ И ВТОРИЧНОЙ МИКРОВАСКУЛЯРНОЙ СТЕНОКАРДИИ
ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России
P. YU. GALIN, T. G. GUBANOVA
EFFICACY OF PREDUCTAL OF PRIMARY AND SECONDARY MICROVASCULAR ANGINA
FSBEI HE «Orenburg State Medical University» of the Ministry of Health of Russia
РЕЗЮМЕ
Исследование ПРЕМИКС, проведенное на кафедре клинической медицины, показало, что назначение триметазидина модифицированного высвобождения (ТМВ (Предуктал МВ)) пациентам с первичной микроваскулярной стенокардией (МВС) и вторичной МВС на фоне артериальной гипертонии (АГ) в дополнение к стандартной терапии стенокардии через 6 месяцев привело к достоверному уменьшению количества стенокардитических приступов (с 22,94 ± 14,69 до 5,55 ± 3,25** (р < 0,01) - у пациентов с первичной МВС и с 16,85 ± 7,67 до 5,14 ± 2,73** (р < 0,01) - у пациентов со вторичной МВС). Назначение ТМВ у пациентов этих двух групп привело к уменьшению потребности в короткодействующих
Галин Павел Юрьевич - д. м. н., профессор, заведующий кафедрой клинической медицины; тел. (3532) 31-54-33, факс (3532) 77-94-08; e-mail: [email protected]; [email protected]
Губанова Тамара Геннадиевна - доцент кафедры клинической медицины; тел. (3532) 31-54-33, факс (3532) 77-94-08; e-mail: [email protected]
нитратах (с 18,55 ± 15,16 до 3 ± 3** и с 16,85 ± 10,65 до 2,5 ± 1,78** (p < 0,01), соответственно). Несмотря на малые размеры выборки, результаты исследования показали, что Предуктал МВ может служить эффективным дополнением к современному арсеналу средств для лечения стенокардии у пациентов с МВС вне зависимости от причин, ее вызвавших (АГ, первичная МВС). Наше исследование дополнительно обосновывает необходимость проведения крупного проспективного исследования с целью установления влияния ТМВ на прогноз у пациентов с МВС.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: КАРДИАЛЬНЫЙ СИНДРОМ Х, МИКРОВАСКУЛЯРНАЯ СТЕНОКАРДИЯ, АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ, АНТИИШЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ.
SUMMARY
A PREMIX study conducted at the Department of Clinical Medicine showed that the administration of trimetazidine modified release (TMV (Preductal MV))
to patients with primary MHR and secondary MHF against arterial hypertension (AH) in addition to standard angina pectoris after 6 months resulted in a significant decrease the number of angina pectoris attacks (from 22,94 ± 14,69 to 5,55 ± 3,25** (p <0,01) - in patients with primary MBC and from 16,85 ± 7,67 to 5,14 ± 2,73** (p < 0,01) - in patients with secondary MVS). The administration of TMB in patients of these two groups reduced the need for short-range nitrates (from 18,55 ± 15,16 to 3 ± 3** and from 16,85 ± 10,65 to 2,5 ± 1,78** (p <0,01), respectively). Despite the small sample size, the results of the study showed that Preductal MV can serve as an effective addition to the modern arsenal of agents for the treatment of angina pectoris in patients with AIM, regardless of the reasons for which it caused (AH, primary AIM). Our study further substantiates the need for a large prospective study to establish the effect of TMB on the prognosis in patients with AIM.
KEY WORDS: CARDIAC SYNDROME X, MICROVASCULAR ANGINA, ARTERIAL HYPERTENSION, ANTI-ISCHEMIC THERAPY.
По данным отечественной и зарубежной литературы у 10-30% больных (приблизительно у 50% женщин и 20% мужчин), поступающих в терапевтические стационары с жалобами на боли в сердце стенокардитического характера и положительными результатами нагрузочных проб, при проведении коронарной ангиографии диагностируют интактные или малоизмененные коронарные артерии [2, 10, 18]. В 1973 г. H. Kemp [15], описывая таких пациентов, предложил использовать термин «кардиальный синдром Х» (КСХ). В последующем, когда была доказана основополагающая роль структурных и функциональных изменений коронарных микрососудов в развитии этой патологии, S. Epstein и R. O. Cannon в 1988 г. ввели понятие «микроваскулярная стенокардия» - МВС [6]. В 2013 г. впервые в европейские рекомендации по ведению больных со стабильными формами ИБС был включен раздел, посвященный дефиниции, диагностике и лечению МВС [11]. Несмотря на это, в современной медицинской литературе используются оба термина, как КСХ, так и МВС.
Некоторые специалисты включают в кардиальный синдром Х пациентов с системной
артериальной гипертонией, гипертрофической или дилатационной кардиомиопатией. Однако большинство их них считают, что у пациентов с мышечными мостиками, артериальной гипертензией, клапанными пороками сердца, гипертрофией левого желудочка и сахарным диабетом должен исключаться КСХ, так как в этих случаях предполагается, что причины для появления стенокардии известны [1]. В 2008 г. G. Lanza A. и F. Crea [16] предложили выделить первичную и вторичную формы МВС. При первичной МВС отсутствует какая-либо патология миокарда [8, 9, 17], при вторичной МВС у больных имеется предшествующее заболевание сердца.
В клинической практике наиболее часто ише-мические изменения, обусловленные патологией микроциркуляторного русла, выявляются у пациентов с АГ. Исследователи задаются вопросом - как трактовать ишемические изменения у больных с АГ и гипертензивным сердцем, приводящие к инфаркту миокарда при ангиографически интактных коронарных сосудах, - как проявление КСХ или нарушение миокардиального резерва вследствие отрицательного влияния повышенного АД на микрососудистое русло? Ответ на этот вопрос имеет значение как для правильной формулировки диагноза, так и для выбора тактики лечения, поскольку при ишемиче-ских изменениях в миокарде вследствие АГ, кроме снижения АД и использования препаратов, вызывающих регресс гипертрофии гладкой мускулатуры медиального слоя сосудистой стенки, важным подходом к лечению является устранение диастоли-ческой дисфункции. Что касается эндотелиальной дисфункции сосудистого русла и мер, направленных на ее нормализацию, то это, очевидно, актуально как при АГ, так и при коронарном синдроме Х, поскольку в патогенезе обоих патологических состояний имеет значение нарушение продукции эндотелием сосудов оксида азота и других вазоактивных субстанций.
МВС при АГ обусловлена структурным ремодели-рованием мелких артерий и артериол вследствие повышения АД и гипертрофии среднего (мышечного) слоя сосудов с уменьшением их просвета. На уровне микроциркуляции изменения проявляются в развитии периваскулярного фиброза, утолщении медии, сужении просвета сосудов и уменьшении количества капилляров на единицу массы миокарда, что также
ограничивает миокардиальный кровоток и возможность доставки кислорода к миокарду.
Одним из наиболее важных последствий сердечно-сосудистого ремоделирования при АГ является гипертрофия левого желудочка. У больных с АГ развитие гипертрофии миокарда левого желудочка сопровождается изменением его структурно-функциональных характеристик, что обусловливает повышение потребности миокарда в кислороде и уменьшение возможности доставки последнего кардиомиоцитам. При АГ потребность гипертрофированного миокарда в кислороде возрастает вследствие повышения внутримиокардиального напряжения из-за увеличения постнагрузки, а также массы миокарда, требующего больше кислорода. Нарушение доставки кислорода к миокарду при его гипертрофии обусловлено относительным уменьшением площади капиллярного сечения на единицу возросшей массы сердечной мышцы, снижением коронарного кровотока в интрамуральных артериях вследствие нарушения диастолы и сжатия коронарных артерий гипертрофированным миокардом. При коронарном атеросклерозе приступы стенокардии появляются, как правило, при стенозировании коронарных сосудов не менее чем на 70%. Гипертрофия левого желудочка может провоцировать ишемию и развитие болевого синдрома при менее выраженном атеросклеротическом поражении коронарного русла (и даже без него) в силу повышения потребности гипертрофированного миокарда в кислороде и уменьшения доставки последнего, обусловленного как непосредственно гипертрофией левого желудочка, так и уменьшением просвета (стенозированием) мелких артерий. Основные факторы, влияющие на миокардиальный резерв больных с АГ:
• увеличение массы миокарда, что повышает его потребность в кислороде per оз;
• повышение потребности гипертрофированного миокарда в кислороде вследствие роста внутримиокардиального напряжения при увеличении постнагрузки (повышенное АД);
• относительное уменьшение площади капиллярного сечения на единицу возросшей массы миокарда;
• снижение способности коронарных сосудов при АГ к адекватной доставке кислорода к миокарду
вследствие их сжатия гипертрофированным миокардом и повышенной готовности к вазоспазму;
• гипоперфузия миокарда в диастолу, обусловленная снижением коронарного кровотока в интрамуральных артериях вследствие нарушения диастолического расслабления;
• уменьшение резерва перфузии вследствие гипертрофии мышечного слоя коронарных артерий;
• нарушение процессов вазодилатации коронарного русла, обусловленное эндотелиальной дисфункцией сосудов [3].
По мнению ряда авторов, при лечении пациентов с МСС в первую очередь необходимо воздействовать на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и проводить мероприятия по профилактике, направленные на изменение образа жизни, отказ от курения [7, 12]. Однако в большинстве случаев предлагаемые схемы лечения оказываются не всегда эффективными. Данное утверждение актуально как для лечения первичной МВС, так и вторичной, в том числе возникающей у пациентов с АГ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В клиническое исследование ПРЕМИКС включены 50 пациентов (34 женщины и 16 мужчин) в возрасте от 35 до 72 лет (средний возраст -55,16 ± 3,82 года). Критериями включения пациентов в исследование явилось наличие трех признаков:
1) типичная стенокардия, обусловленная нагрузкой (в комбинации или при отсутствии стенокардии покоя и одышки);
2) наличие признаков ишемии миокарда по данным ЭКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, стресс-тестов;
3) неизмененные или малоизмененные КА (стенозы < 50%).
Критерием исключения явилась типичная стенокардия со стенозом просвета КА более 50%.
У всех пациентов диагностирована некоронаро-генная ишемия миокарда, выявленная в соответствии с критериями ESC (2013), причиной которой у 36 была первичная МВС (1-я группа), у 14 - вторичная вследствие АГ (2-я группа).
До включения в исследование у пациентов 1-й группы наблюдалась клиника стабильной
стенокардии напряжения II-III ФК, по поводу которой пациенты получали терапию стабильной стенокардии первой линии (бета-блокаторы или брадикардитические антагонисты кальция) и терапию, направленную на предупреждение событий и улучшение прогноза (антитромбоцитарные средства, статины, иАПФ) [11]. У пациентов 2-й группы, кроме стабильной стенокардии напряжения, была диагностирована АГ II-III степени (толщина МЖП в среднем по группе была 1,37 ± 0,08 мм, диасто-лическая дисфункция 1-го типа). Пациенты этой группы получали терапию стабильной стенокардии напряжения первой линии, терапию, направленную на улучшение прогноза таких пациентов, а также комбинированную антигипертензивную терапию (иАПФ и тиазидоподобные диуретики или иАПФ и антагонисты кальция), с помощью которой удалось достичь контроля на АГ.
Несмотря на проводимую терапию, болевые приступы сохранялись у пациентов обеих групп, была потребность в короткодействующих нитратах (КДН). Поэтому всем пациентам в дополнение к терапии первой линии был назначен триметазидин МВ (Предуктал МВ, Сервье) 35 мг - по 1 таблетке 2 раза в день - в течение 6 месяцев с ежемесячным контролем антиангинальной эффективности проводимой терапии по динамике количества болевых приступов и доз КДН, используемых для купирования этих приступов, которая оценивалась в каждой группе в зависимости от причин МВС.
Полученные в ходе клинического испытания результаты обрабатывались общепринятыми методами статистической обработки цифрового материала с помощью компьютерных программ MS Excel-2007 и Statistica 6. Вычисляли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку средней (m), сумму. Для определения достоверности изменений в группах на фоне проводимого лечения использовался критерий Вил-коксона. Различия показателей считали достоверными при уровне значимости p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что назначение триметазидина модифицированного высвобождения (ТМВ) пациентам с первичной МВС в дополнение к стандартной
терапии стенокардии через 6 месяцев привело к достоверному уменьшению количества стенокарди-тических приступов с 22,94 ± 14,69 до 5,55 ± 3,25** (р < 0,01). Аналогичная динамика у пациентов этой группы прослеживалась и в отношении снижения количества доз КДН с 18,55 ± 15,16 до 3 ± 3** (р < 0,01) через 6 месяцев лечения. Статистически достоверным уменьшение приступов стенокардии и количества доз принимаемых нитратов стало уже через месяц терапии с последующим нарастанием антиангинального эффекта проводимой терапии (результаты представлены в табл. 1). В итоге количество болевых приступов в группе уменьшилось на 75,7%, а количество принимаемых нитратов -на 82,3% за 6 месяцев терапии.
У пациентов со вторичной МВС на фоне АГ добавление ТМВ к стандартной антиишемической и антиангинальной терапии привело к уменьшению стенокардитических приступов с 16,85 ± 7,67 до 5,14 ± 2,73** (р < 0,01), уменьшению потребности КДН с 16,85 ± 10,65 до 2,5 ± 1,78** (р < 0,01). Уменьшение приступов стенокардии, а также количества доз короткодействующих нитратов становилось достоверным уже через месяц терапии. В целом за 6 месяцев лечения у пациентов с МВС на фоне АГ количество стенокардитических приступов уменьшилось на 69,5%, потребность в препаратах скорой помощи снизилась на 85,2%.
Таким образом, оценка эффективности лечения ТМВ в зависимости от причины, приведшей к развитию МСС, также продемонстрировала сопоставимую положительную динамику (табл. 1). У пациентов с первичной МСС за 6 месяцев терапии количество приступов стенокардии и потребность в КДН снизились на 75,7% (р < 0,01) и 82,3% (р < 0,01), а у пациентов со вторичной МСС на фоне АГ - на 69,5% (р < 0,01) и 85,2% (р < 0,01), соответственно. При этом улучшение клинических показателей стало достоверным после первого месяца лечения в обеих группах.
ОБСУЖДЕНИЕ
Как известно, ишемия миокарда является результатом сложного многофакторного патофизиологического процесса. Независимо от причин, вызвавших ишемию, на уровне кардиомиоцита
Таблица 1 - Эффективность ТМВу пациентов с первичной и вторичной на фоне АГМВС
ПРИЗНАК До начала лечения Длительность лечения, месяц
1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й
Пациенты с первичной МВС, п = 36
Количество приступов стенокардии 22,94 ± 14,69 15,41 ± 7,64** 11,25 ± 6,19** 8,25 ± 4,44** 7,58 ± 3,78** 6,66 ± 3,31** 5,55 ± 3,25**
Количество доз КДН 18,55 ± 15,16 11,61 ± 8,24** 8 ± 5,33** 6,97 ± 5,12** 4,91 ± 2,96** 4,02 ± 3,03** 3 ± 3**
Пациенты со вторичной МВС на фоне АГ, п = 14
Количество приступов стенокардии 16.85 ± 7,67 13 ± 4,71* 10,57 ± 4,22* 8,21 ± 3,38* 7,07 ± 3,52** 5,28 ± 2,89** 5,14 ± 2,73**
Количество доз КДН 16,85 ± 10,65 9,85 ± 4,81* 5.85 ± 3,12** 4,85 ± 3,12** 4,5 ± ,07** 2,64 ± 1,96** 2,5 ± 1,78**
Примечание - КДН - короткодействующие нитраты; * до лечения.
возникает дефицит АТФ, приводя к манифестации ИБС. Высокая клиническая эффективность ТМВ обусловлена уникальными фармакологическими свойствами препарата, в основе которых лежит улучшение метаболизма ишемизирован-ного миокарда за счет частичного ингибирования фермента, необходимого для окисления жирных кислот - длинноцепочечной 3-кетоацил СоА-тиолазы, что приводит к частичному переключению окисления жирных кислот на окисление глюкозы и является менее кислородозатратным путем [14]. Также ТМВ увеличивает обмен фосфо-липидов и их включение в мембрану, обеспечивая тем самым защиту клеточных мембран от повреждений. Цитопротективный эффект ТМВ заключается в увеличении образования АТФ, уменьшении дефицита кислорода и защиты клеток миокарда от отрицательных последствий ишемии [13]. ТМВ увеличивает коронарный резерв, хотя его антиан-гинальный эффект оказывается не за счет снижения частоты сердечных сокращений, сократимости миокарда или вазодилатации [13].
Применению триметазидина при ишемической болезни сердца посвящено 266 рандомизированных клинических исследований, включавших 22 955 пациентов и четыре у каждого их метаанализа [5]. Исследований, посвященных изучению эффективности ТМВ у пациентов с первичной и вторичной
- р < 0,05, ** - р < 0,01 по сравнению с показателями
МВС, ранее не проводилось. В результате выполненного нами исследования появились данные, показывающие высокую антиангинальную эффективность ТМВ у пациентов с некоронарогенной ишемией миокарда вне зависимости от этиологии микрососудистой стенокардии (первичная МВС или вторичная на фоне АГ).
Таким образом, включение Предуктала МВ в комплексную терапию больных с микрососудистой стенокардией, первичной или вторичной на фоне артериальной гипертонии, высокоэффективно уменьшает стенокардитическую симптоматику с первого месяца терапии и сопровождается дальнейшим нарастанием эффекта в течение 6 месяцев лечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на малые размеры выборки, результаты этого одноцентрового исследования показали, что терапия ТМВ (Предуктал МВ 35 мг - по 1 таблетке 2 раза в день) синдрома стенокардии у пациентов с первичной МВС и вторичной МВС на фоне АГ в комбинации со стандартной терапией препаратами первой линии КБС (Е8С,2013) и антигипер-тензивными препаратами эффективна в отношении уменьшения приступов стенокардии и уменьшения количества доз КДН, применяемых для купирования этих приступов.
Предуктал МВ может служить эффективным дополнением к современному арсеналу средств для лечения стенокардии у этой группы пациентов вне зависимости от причин ее вызвавших (АГ, МВС). Тем не менее наше исследование лишь
дополнительно обосновывает необходимость проведения крупного проспективного исследования с целью установления влияния ТМВ на прогноз у пациентов с МВС.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Лупанов, В. П. Диагностика и лечение больных с кардиальным синдромом Х / В. П. Лупанов, Ю. В. Доценко // Русский медицинский журнал. -2009. - № 14. - С. 903-909.
2. Национальные клинические рекомендации: Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии ВНОК. - М.: Сицилия Полиграф, 2008. - 512 с.
3. Свищенко, Е. П. Клинический случай микроваску-лярной стенокардии при гипертонической болезни/ Е. П. Свищенко, Л. В. Безродная, В. В. Крамаренко // Здоровье Украины. - 2015. - № 9 (310). - С. 16-17.
4. Aronov, D. M. The consensus of the experts about the appropriateness of myocardial cytoprotector Trimetazi-dine (Preduktal MV) in complex therapy of patients with chronic forms of ischemic heart disease / D. M. Aronov, G. P. Arutiunov, Yu. N. Belenkov [et al.] // Cardioso-matic. - 2012. - Vol. 3 (2). - P. 58-60.
5. Aronov., D. M. Expert consensus on the role and place of a myocardial cytoprotector, trimetazidine (Preduc-tal MB), in treatment of patients with chronic forms of ischemic heart disease / D. M. Aronov // Russian Heart Journal. - 2015. - Vol. 14 (4). - Р. 256-26.
6. Banks, K. Angina in Women without Obstructive Coronary Artery Disease Curr. / K. Banks, M. Lo, A. Khera// Cardiol. Rev. - 2010. - Vol. 6 (1). - С. 71-81.
7. Bugiardini, R. Endothelial function predicts future development of coronary artery disease: a study of women with chest pain and normal coronary angiograms / R. Bugiardini, O. Manfrini, C. Pizzi // Circulation. -2004. - Vol. 109. - P. 2518-23.
8. Camici, P. G. Coronary microvascular dysfunction / P. G. Camici, F. Crea // N. Engl. J. Med. - 2007. -Vol. 356 - P. 830-40.
9. Cannon, R. O. «Microvascular angina» as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries / R. O. Cannon, S. E. Epstein // Am. J. Cardiol. - 1988. - Vol. 61. - P. 1338-430.
10. Cannon, R. 0.3 rd. Efficacy of calcium channel blocker therapy for angina pectoris resultingfrom small-vessel coronary artery disease and abnormal vasodilatator reserve/R. O. 3 rd Cannon, R. M. Watson, D. R. Rosing, S. E. Epstein // Am J Cardiol. - 1985. - Vol. 56. -P. 883-892.
11. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease / European Heart Journal. - 2013. - Vol. 34. - P. 2949-3003.
12. Fearon, W. F. Simultaneous assessment offractional and coronary flow reserves in cardiac transplant recipients: Physiologic Investigation for Transplant Arteriopathy (PITA Study) / W. F. Fearon, M. Nakamura, D. P. Lee// Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 1605-10.
13. Fihn, S. D. 2012 ACCF/AHA/ACP/ AATS/PCNA/ SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischem ic Heart Disease / S. D. Fihn, J. M. Gardin, J. Abrams [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126 (25). - P. 354-471.
14. Katzung, B. Basic & clinical pharmacology / 10th Ed.: McGraw-Hill Medical. - 2007.
15. Kemp, H. G. The anginal syndrome associated with normal coronary arteriograms. Report of a six year experience / H. G. Kemp // Am. J. Med. - 1973. - Vol. 54 (6). - P. 735-42.
16. Lanza, G. A. Primary Coronary Microvascular Dysfunction: clinical Presentation, Pathophysiology, and Management / G. A. Lanza, F. Crea, G. A. Lanza, F. Crea // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P. 2317-25.
17. Lanza, G. A. Cardiac syndrome X: a critical overview and future perspective / G. A. Lanza // Heart. - 2007. -Vol. 93. - P. 159-66.
18. Sharaf, B. L. Detailed angiographic analysis of women with suspected ischemic chest pain (pilot phase data from the NHLBI-sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation [WISE] Study Angiographic Core Laboratory/B. L. Sharaf, C. J. Pepine, R. A. Kerensky [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 87. - P. 937-941.
