CC BY
53
Микробиоценоз кишечника у детей раннего возраста: факторы, влияющие на его становление, роль видов вскармливания
Е.С. Кешишян, Е.К. Бердникова
Enteric microbiocenosis in infants: the factors influencing its formation, a role of types of feeding
E.S. Keshishyan, E.K. Berdnikova
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Приведены данные о становлении микрофлоры у новорожденных детей и его влиянии на развитие иммунной системы. Основным фактором нормального становления микробиоценоза является грудное вскармливание (пребиотический, иммуномо-дулирующий эффекты). Однако при невозможности грудного вскармливания целесообразно применение смесей, содержащих пребиотики — галактолигосахариды и фруктоолигосахариды (система Immunofortis, Numiko).
Ключевые слова: новорожденные дети, иммунная система, микробиоценоз кишечника, олигосахариды материнского молока, пребиотики, галактоолигосахариды, фруктоолигосахариды, система Иммунофортис.
The data on neonatal microflora formation and its impact on immune system development are given. The major factor of normal microbiocenosis formation is breast feeding (prebiotic and immunomodulatory effects). However, if breast feeding is impossible, it is expedient to use the formulas containing the prebiotics galactooligosaccharides and fructooligosaccharides (immunofortis system, Numiko).
Key words: neonatal infants, immune system, enteric microbiocenosis, breast milk oligosaccharides, prebiotics, galactooligosaccharides, fructooligosaccharides, Immunofortis system.
Последние десятилетия ознаменовались большим научно-исследовательским и клиническим интересом к вопросу формирования кишечного микробиоценоза новорожденных в связи с расширяющимися знаниями о его многогранных влияниях на физиологические функции организма, в том числе:
- пищеварительную — в отношении всех основных питательных веществ;
- метаболическую — включая продукцию витаминов, запасание энергии в виде короткоцепо-чечных жирных кислот, ферментацию балластных волокон и др.;
- защитную — антагонизм с патогенной флорой; — иммунную [1].
С современных позиций, микрофлора кишечника играет главенствующую роль среди прочих экзогенных факторов для созревания иммунной системы в постнатальном периоде [2]. Становление и функциональное развитие желудочно-кишечной экосистемы
© Е.С. Кешишян, Е.К. Бердникова, 2009 Ros Vestn Perinatal Pediat 2009; 5:20-24
Адрес для корреспонденции: Кешишян Елена Соломоновна — д.м.н, проф., рук. отделения физиологии и патологии новорожденных МНИИ педиатрии и детской хирургии
Бердникова Елена Константиновна — врач-педиатр 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
новорожденного начинается с момента рождения и динамично меняется с возрастом. В настоящее время выявлены общие закономерности заселения желудочно-кишечного тракта человека микроорганизмами. В нормальных условиях микрофлора влагалища у беременной в основном представлена Lactobacilus acidophilus, которые препятствуют развитию патогенных микроорганизмов, а видовой спектр бифидобак-терий и остаточная флора соответствуют микробному пейзажу толстой кишки [1, 3]. В период внутриутробного развития желудочно-кишечный тракт плода стерилен. Во время родов происходит его колонизация микроорганизмами через рот плода при прохождении его по родовым путям матери. Таким образом, первичное заселение микробами стерильного в антенатальный период пищеварительного тракта осуществляется при прохождении плода через родовые пути матери за счет микрофлоры влагалища. У детей, рожденных путем кесарева сечения, это исключается. В связи с чем у них обнаруживается меньшее количество лактобактерий в желудочно-кишечном тракте в первые дни жизни.
В последние годы в многочисленных исследованиях показано сниженное количество бифидофлоры и наличие условно-патогенной микрофлоры у детей, рожденных в крупных городских центрах родовспо-
Кешишян Е.С., Бердникоеа Е.К. Микробиоценоз кишечника у детей раннего возраста: факторы, влияющие на его становление.
можения, что предполагает значимость окружения для становления кишечной экосистемы новорожденного. Кроме того, немаловажное значение имеет микрофлора ухаживающих за ребенком людей («госпитальная» флора) [2, 3]. Это определяет высокую клиническую значимость (независимо от типа родо-разрешения) выкладывания ребенка на живот матери (или отца при кесаревом сечении под общим наркозом или при осложненных родах) для контаминации кожи, слизистых флорой, в будущем привычной для младенца [4].
В идеале выделяют три фазы заселения пищеварительного тракта у новорожденного:
- первая — асептическая, продолжительностью 10—20 ч;
— вторая — заселение микроорганизмами, продолжительностью 2—4 сут;
- третья — стабилизация микрофлоры с последующим преобладанием бифидобактерий.
Другими словами, в первые часы после рождения стерильный кишечник малыша заселяется факультативной аэробной флорой, чему способствуют положительный окислительно-восстановительный потенциал кишечной среды новорожденного и значительная оксигенация кишечника [4, 5]. Затем появляются кишечные палочки, лакто- и бифидобактерии. Позднее бифидобактерии становятся доминирующей флорой, в кишечнике присутствуют бактероиды, стрептококки, спириллы, эубактерии. Одним из клинических критериев физиологического заселения кишечника новорожденного является содержание в фекалиях бифидофлоры [1, 3]. Уменьшение содержания кислорода в процессе бактериальной ферментации ведет к постепенному замещению флоры строго анаэробной, при этом ее состав напрямую зависит от окружения ребенка [6].
Процесс развития нормальной аутофлоры кишечника может нарушаться у детей, инфицированных внутриутробно, при заболеваниях матери во время беременности, при гестозах, при наличии у женщины хронических очагов инфекции. Существенное значение в нарушении процессов становления микробного биоценоза имеют раннее и дородовое излитие околоплодных вод, проведение реанимационных мероприятий детям, родившимся в асфиксии [1, 2]. В дальнейшем формирование микрофлоры кишечника определяется следующими факторами: характером вскармливания, степенью зрелости новорожденного, состоянием его здоровья, условиями окружающей среды (видовой микробный состав и степень обсеме-ненности предметов ухода, обслуживающего персонала, соблюдение противоэпидемических режимных мероприятий и др.) [7].
Следует отметить, что широко распространенный термин «транзиторный дисбактериоз новорожденного» методологически некорректен. Поскольку
речь идет о естественном процессе бактериального заселения кишечника новорожденного ребенка, то, очевидно, правильнее называть этот период «фазой первичной микробной колонизации желудочно-кишечного тракта».
На основании многоцентрового проспективного исследования [8] с участием 1032 новорожденных были выделены независимые факторы, влияющие на состав микрофлоры кишечника ребенка к возрасту 1 мес:
- тип родоразрешения — при вагинальном родо-разрешении отмечается более высокий уровень бактероидов и лактобактерий и, напротив, значительно меньший уровень C. difficile по сравнению с оперативными родами, что согласуется с данными предшествующих исследований;
- фактор окружения в неонатальном периоде — стационарное пребывание и уход персонала за ребенком способствуют более высокому уровню C. difficile в кале, при этом наиболее подверженной группой являются недоношенные дети, у которых в 64% случаев выявляется колонизация C. difficile [5, 9]. Авторами подчеркнуто, что наиболее «идеальный» состав кишечной микрофлоры характерен для неос-ложненных домашних родов, при этом наличие в семье другого ребенка ведет к более высокому содержанию бифидобактерий и E. coli, наряду с меньшим в целом уровнем бактериальной заселенности кишечника у новорожденных;
- медикаментозный фактор — назначение детям пероральных антибиотиков широкого действия (преимущественно амоксициллина), а также антимикотиков (миконазола) на первом месяце жизни достоверно способствует угнетению облигатной флоры (бифидобактерий и бактероидов);
- способ вскармливания — преобладание бифидобактерий при грудном вскармливании с одновременным снижением уровня гнилостной флоры (E. coli, C. difficile, B. fragili) и лактобак-терий, при этом продемонстрировано бифидо-и лактогенное влияние обогащенных олигоса-харидами смесей [6, 7].
Уровень отдельных представителей фекальной микрофлоры детей, находящихся на грудном и искусственном вскармливании, различен. Риск развития желудочно-кишечных дисфункций и кишечных инфекций в течение первых дней после рождения ниже у детей, получающих грудное молоко. При кормлении детей грудью бифидобактерии быстрее становятся доминирующей флорой. Если ребенок прикладывается к груди матери в первые 12 и 24 ч после рождения, то бифидобактерии обнаруживаются в кале младенцев в 60 и 50% случаев соответственно. При более позднем прикладывании эта флора обнаруживается лишь
у каждого третьего—четвертого ребенка.
Таким образом, грудное вскармливание способствует росту кишечной бифидофлоры и препятствует заселению условно-патогенной флорой [6], в то время как для искусственного вскармливания характерно равномерное распределение бифидофлоры и бактероидов (примерно по 40%) [7]. Грудное вскармливание является основным фактором профилактики инфекций, и приводит к снижению заболеваемости и смертности в раннем возрасте. Этим эффектом материнское молоко обязано различным биоактивным компонентам и их бифидогенному (биотическому) воздействию на микрофлору кишечника. Сбалансированная флора является основой развития иммунной системы детей.
Олигосахариды материнского молока обладают пребиотическими свойствами, поскольку избирательно стимулируют рост бифидобактерий. Указанные олигосахариды устойчивы к расщеплению ферментами желудочно-кишечного тракта человека, но могут расщепляться бактериями кишечника, что подтверждает их особую пребиотическую роль [7, 8]. Так как существует интенсивное взаимодействие микрофлоры кишечника с кишечной стенкой и иммунными клетками, можно предположить, что пребиотический эффект является основополагающим для развития и становления иммунной системы в раннем периоде жизни.
Существуют свидетельства, что олигосахариды материнского молока действуют как аналоги рецепторов, ингибируя адгезию патогенов на поверхности эпителия. Как часть пассивного механизма защиты, олигосахариды специфически связываются с бактериальными структурами, предотвращая их адгезию с эпителием стенки кишки. Существует множество структур-мишеней, которые обусловливают наличие большого количества разновидностей олигосахари-дов материнского молока.
Кроме того, олигосахариды материнского молока могут изменять иммунную систему путем прямого взаимодействия с иммунными клетками. Показано, что данный эффект регулируется посредством взаимодействия олигосахаридов с селектинами и другими рецепторами-мишенями. В исследованиях in vitro, в которых мононуклеарные клетки крови человека инкубировали с фракциями нейтральных и кислотных олигосахаридов, выделенных из материнского молока, преимущественно кислотные олигосахариды непосредственно оказывали влияние на продукцию цитокинов и активацию Т-клеток [8, 9].
В связи с вышеизложенным логично было ввести олигосахариды в различные смеси для детского питания. Революционным открытием последних лет было создание формулы олигосахаридов, по своему составу и действию приближенных к олигосахаридам материнского молока. Как альтернатива пребиоти-
ческому эффекту материнского молока была разработана и запатентована смесь из 90% галактоолигоса-харидов и 10% фруктоолигосахаридов (Immunofortis, Numico). Особенностью формулы Иммунофортис является наиболее эффективное содержание комбинации олигосахаридов — 0,8 г короткоцепочечных га-лактоолигосахаридов (scGOS) и длинноцепочечных фруктоолигосахаридов (lcFOC) на 100 мл смеси, в отличие от предыдущих смесей, где содержание олигосахаридов составляло 0,4 г на 100 мл смеси с меньшим пробиотическим эффектом [9, 10].
Хотя данные олигосахариды не идентичны таковым материнского молока, исследования, проведенные у недоношенных и доношенных младенцев, показали, что в такой концентрации добавление к искусственной смеси Nutrilon пребиотиков галакто-олигосахаридов и фруктоолигосахаридов приводит к изменению кишечной микрофлоры, обусловливая ее сходство с микрофлорой грудных детей при естественном вскармливании [10, 11]. Детские смеси Nutrilon 1, 2, 3, Nutrilon Комфорт 1,2 , Nutrilon Гипо-аллергенный 1, 2, Pre- Nutrilon содержат пребиотики Иммунофортис, оказывающие влияние на становление микробиоценоза, сходное эффекту грудного молока (отмечается пятикомпонентный пробиотичес-кий эффект).
В подтверждение вышеизложенного приводим результаты многоцентрового рандоминизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению влияния системы Иммунофортис на рост и развитие ребенка первого года жизни, частоту вирусно-бактериальных инфекций, их тяжесть и длительность, потребность в антибактериальном лечении. Гипотеза данного исследования состояла в том, что добавление пребиотических олигосахаридов в ранние месяцы жизни оказывает защитное действие в отношении инфекций благодаря изменению кишечной микрофлоры. Исследование проведено независимым экспертом совместно с сотрудниками фирмы Numico (разработчиком и поставщиком смеси) [12, 13].
Для исследования были выбраны 259 здоровых доношенных младенцев с семейным анамнезом ато-пической экземы, аллергического ринита или астмы по материнской и отцовской линии. Все дети с двухмесячного возраста находились на искусственном вскармливании [12]. Дети основной группы (n=150) получали смесь Nutrilon, содержащую пребиоти-ки Иммунофортис. Дети группы сравнения (n=109) вскармливались другими молочными смесями.
Каждый ребенок проходил общий осмотр с определением параметров развития (масса тела, длина, окружность головы) в начале исследования и ежемесячно в течение 6 мес. Родителей проинструктировали сообщать и предоставлять медицинские документы обо всех эпизодах заболеваний между визитами,
Кешишян Е.С., Бердникоеа Е.К. Микробиоценоз кишечника у детей раннего возраста: факторы, влияющие на его становление...
о назначенных антибиотиках. Ответы родителей фиксировали в дневнике.
По окончании исследования были определены следующие показатели: 1) количество документированных эпизодов инфекции (всего, инфекций верхних дыхательных путей, отитов, желудочно-кишечных инфекций и инфекций мочевых путей); 2) количество инфекций, потребовавших назначения антибиотиков; 3) общая частота развития одного или более эпизодов инфекции в исследуемой популяции; 4) частота эпизодов инфекции в течение всего времени.
В подгруппе из 98 детей основной группы был проведен микробиологический анализ кала методом пластинчатого посева.
Наблюдения показали, что в основной группе частота развития инфекций у детей в возрасте 4 — 6 мес была достоверно ниже, чем в группе сравнения (р <0,05). Частота как минимум 1 эпизода каждой инфекции, рецидива инфекций (>2 случаев каждой инфекции) и частота рецидивов инфекций верхних дыхательных путей также были ниже в основной группе (р <0,05). У детей основной группы отмечена тенденция к меньшему числу инфекций, потребовавших назначения антибиотиков (11 эпизодов), чем у детей группы сравнения (22 случая; р=0,10).
В подгруппе из 98 детей с проведенным полным анализом стула добавление пребиотиков галакто-олигосахаридов и фруктоолигосахаридов привело к значительному увеличению количества бифидобак-терий. Среднее количество бифидобактерий в форме колоний, выраженное в ед. на 1 г стула, к 6 мес жизни составило 10,3 в основной группе и 8,7 в группе сравнения (р <0,0001) [13, 14].
Таким образом, исследования, проведенные с использованием смесей, содержащих пребиотики Им-мунофортис, показали их положительное влияние на созревание иммунной системы. Продемонстрировано, что добавление в смеси пребиотических олигоса-харидов в ранние месяцы жизни оказывает защитное действие против инфекций благодаря изменению кишечной микрофлоры (см. рисунок).
Для оптимального формирования микробиоценоза, который способствует созреванию иммунной системы, уменьшению частоты и тяжести эпизодов вирусно-бактериальных инфекций, кишечных инфекций, атопии, необходимо соблюдение следующих последовательных действий, начиная с первых мгно-
30 25 20 15 10
%
всСОвЛсРОС ■ Плацебо
<2 мес
2-4 мес
4-6 мес
Рисунок. Частота инфекций за время исследования в группах основной и сравнения. Наличие минимум 1 эпизода инфекции в различные временшйе интервалы: первые 2 мес жизни, между 2-м и 4-м, 4-м и 6-м месяцем жизни. * Отличие от scGOS/lcFOC (р <0,05).
вений жизни ребенка:
- обязательное выкладывание на живот матери (или в ряде тяжелых случаев родоразрешения — отца), прикладывание к груди для того, чтобы первое заселение кишечника младенца соответствовало биоценозу его семьи;
- частое прикладывание к груди, использование молозива, исключение системы докармливания и почасового кормления, т.е. совместное пребывание матери и ребенка, что определяет пребиотический эффект грудного молока и снижает влияние госпитальной флоры и флоры ухаживающего за младенцем персонала;
— как можно более ранняя выписка из стационара для снижения госпитального влияния;
— использование медикаментозных средств по показаниям, так как именно в раннем возрасте антибактериальная терапия оказывает особое негативное влияние на становление микрофлоры.
Грудное вскармливание является безусловным приоритетом для ребенка, особенно в первые 6 мес жизни - обеспечивает становление микробиоценоза, улучшает адаптацию желудочно-кишечного тракта. При вынужденном применении смеси желательно использовать форму, включающую олигосахара с системой Иммунофортис (содержание галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов 0,8 г на 100 мл смеси).
5
0
ЛИТЕРАТУРА
1. Бельмер С.В., Малкоч А.В. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования // Лечащий врач. 2004. № 9. С. 49—52.
2. Коровина Н.А, Захарова И.Н., Костадинова В.Н. и др. Пребиотики и пробиотики при нарушениях кишечного микробиоценоза у детей / Пособие для врачей. М., 2004. С. 44—47.
3. Marks T, Archbold S, Augstburger S. et al. A systematic approach to the differential diagnosis and management of infant colic. http://www.eGuidelines.co.uk.
4. BennetR., Nord C.E. Development ofthe faecal anaerobic microflora after caesarean section and treatment with antibiotics in newborn infants // Infection. 1987. Vol. 15. № 5. P. 332— 336.
5. Bezirtzoglou E. The intestinal microflora during the first weeks of life // Anaerobe. 1997. Vol. 3. № 2-3. P. 173—177.
6. Caicedo R.A., Schanler R.J., Li N, Neu J. The developing intestinal ecosystem: implications for the neonate // Pediat. Res. 2005. Vol. 58. P. 625—628.
7. Demott K, Bick D, Norman R. et al. Clinical guidelines and evidence review for post natal care: routine post natal care of recently delivered women and their babies. London: National Collaborating Centre for Primary Care and Royal College of General Practitioners, 2006. P. 145—148.
8. Edwards C.A., Parret A.M. Intestinal flora during the first months of life: new perspectives // Br. J. Nutr. 2002. Vol. 88. P. 11—18.
9. Fanaro S., ChiericiR., Guerrini P., Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: composition and development // Acta Pediat. Suppl. 2003. Vol. 91. № 441. Р. 48—55.
10. Moro G.E., Arslanoglu S. Reproducing the bifidogenic effect of human milk in formula-fed infants: Why and how? // Acta Pediat. Suppl. 2005. Vol. 94. № 449. P. 14—17.
11. Fanaro S., Boehm G., Garssen J. et al. Galacto-oligosaccha-rides and long chain fructo-oligosaccharides as prebiotics in infant formulas: a review // Acta Pediat. Suppl. 2005. Vol. 94. № 449. P. 22—26.
12. Moro G., Arslanoglu S., Stahl B. et al. Использование смеси олигосахаридов-пребиотиков Nutricia приводит к снижению частоты возникновения атопического дерматита в течение первых 6 мес жизни ребенка. // Педиатрия. 2007. № 3. С. 100—112.
13. Moro G, Arslanoglu S., Stahl B. et al. A unique mixture of pre-biotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six month of age // Arch. Dis. Child. 2006. Vol. 91. № 10. P. 814—819.
14. Bruzzese E, Volpicelli M., Salvini F. et al. Early administration of GOS/FOS prevents intestinal and respiratory infections in infants // J. Pediat. Gastroenterol. Nutr. 2006. Vol. 42. № 5. P. 95.
Поступила 24.04.09
Гломерулопатии как причина терминальной стадии заболеваний почек у детей
Glomerulopathies as causes of end-stage renal disease in children
H. Ziolkowska, D. Adamczuk, B. Leszczynska, M. Roszkowska-Blaim
Pol Merkur Lekarski 2009. Vol. 26. P. 301-305.
Цель исследования — оценка частоты гломерулярных заболеваний как причины терминальной стадии болезней почек у детей.
Среди 195 детей с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на лечении в период с 1973 по 2008 г., заболевание гломерулярной ткани было выявлено у 94 (48,2%) детей, средний возраст 10,9±4,3 года. Врожденные аномалии мочеполового тракта были диагностированы у 61 (31,2%) ребенка (возраст 10,6±4,3 года), другие причины выявлены у 40 (20,5%) детей. Среди 94 детей с патологией гломерулярной ткани 49 ранее перенесли гломерулонефрит: 24 ребенка — острый гломерулонефрит, 9 — фокально-сегментарный гломерулосклероз, 8 — ме-зангиопролиферативный гломерулонефрит, 5 — 1&А-опосредованную нефропатию, 3 — мембранопролиферативный гломерулонефрит. У 37 (39,5%) пациентов причиной терминальной стадии болезней почек были вторичные гломерулопатии: у 20 — амилоидоз, у 10 — гемолитико-уремический синдром, у 6 — нефропатия Шенлейна—Геноха, у 1 — гранулематоз Вегенера. У 8 (8,5%) пациентов выявлены синдром Альпорта (у 2), врожденный нефротичес-кий синдром (у 1), гломерулопатия неясного генеза (у 5). Время начала диализа с момента установления диагноза в группе пациентов с патологией гломерулярной ткани составило 0 — 13,75 года (медиана 1,1). В группе пациентов с врожденными аномалиями мочевой системы средний временной интервал до начала диализа был значительно больше (0—14,9 года; медиана 3,83; р <0,003). Статистических различий между группами детей с первичным гломе-рулонефритом и вторичной гломерулопатией не установлено.
Таким образом, в исследованной группе больных хронические гломерулопатии явились наиболее частой причиной развития терминальной стадии болезней почек. У детей с гломерулопатией отмечен более короткий временной интервал между установлением диагноза хронического заболевания почек и началом заместительной терапии по сравнению с группой детей с врожденными аномалиями мочевой системы.
Референт А.И. Асманов
