CC BY
143
« Проблемные вопросы коррекции кишечного биоценоза у детей
Е.А.Корниенко
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
[Становление кишечного биоценоза ребенка происходит под влиянием микрофлоры кишечника и родовых путей матери, грудного вскармливания и дальнейшего питания. Коррекция биоценоза может проводиться двумя путями: введением про- и пребиотиков. Пробиотики должны отвечать следующим требованиям: содержать штаммы микробов, действие которых клинически доказано, соответствовать возрастным особенностям микробиоценоза кишечника, обладать кислотоустойчивостью, антибиотикоустойчивостью и безопасностью. Поскольку пробиотики оказывают сложное, в том числе иммуномодулирующее действие, их назначение должно проводиться по показаниям. Для становления биоценоза кишечника, профилактики дисбиоза более приемлемо использование пребиотиков. Пребиотики являются пищей для облигатной сахаролитической флоры и подразделяются на моно-, олиго- и полисахариды. Для формирования бифидус-преобладающей флоры у детей первого года жизни важно введение пребиотиков, содержащих галактозу. Лактулоза (Дюфалак) является эффективным и безопасным пребиотиком, состоящим из галактозы и фруктозы. Она может применяться в любом возрасте в пребиотической дозе 3 мл в день как для профилактики, так и для лечения дисбиоза, в последнем случае вместе с пробиотиками.
Ключевые слова: пробиотики, пребиотики, лактулоза, дети, кишечный биоценоз, коррекция
Topical issues of correcting intestinal biocenosis in children
E.A.Kornienko
St.Petersburg State Pediatric Medical Academy
The formation of the intestinal biocenosis of a child is influenced by the microflora of the intestines and birth canal of the mother, g by breast-feeding and subsequent nutrition. Correction of the biocenosis might go two ways, namely, by introduction of pro- and
Iprebiotics. Probiotics should meet the following requirements: contain strains of the microbes with a clinically validated effect, correspond to the age-related specific features of the intestinal microbiocenosis, be acidproof, antibiotic-resistant and safe. Since probiotics have a complex, including immunomodulating, effect, they should be administered on the basis of indications. In order to promote the formation of the intestinal biocenosis, to prevent dysbiosis the use of prebiotics is preferable. Prebiotics provide nutrition for the obligate saccharolytic flora and are divided into mono-, oligo- and polysaccharides. For the formation of Bifidus-dominated flora in first-year infants the introduction of galactose-containing prebiotics is important. Lactulose (Dufalac) is an effective and safe prebiotic consisting of galactose and fructose. It might be administered at any age in the prebiotic dose of 3 ml per day for both prevention and treatment of dysbiosis, if the latter is the case, along with probiotics.
Key words: probiotics, prebiotics, lactulose, children, intestinal biocenosis, correction
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) представляет собой самый обширный ареал обитания микрофлоры в организме, поскольку площадь поверхности кишечника составляет более 300 м2. Этот биоценоз является открытым, т.е. микробы легко могут попадать в него извне с пищей и водой. Для поддержания относительного постоянства внутренней среды пищеварительный тракт обладает мощными механизмами антимикробной защиты, основными из которых являются желудочный кислотный барьер, активная моторика и иммунитет. Становление кишечного микробиоценоза и развитие местной иммунной системы - тесно взаимосвязанные процессы, поскольку мембранная флора постоянно взаимодействует с эпителием и (через М-клетки) сТ-лим-фоцитами Пейеровых бляшек. Связанная с рецепторами
Для корреспонденции:
Корниенко Елена Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой гастроэнтерологии факультета повышения квалификации и переподготовки врачей Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии
Фдрес: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2 Телефон: (812) 340-4577
Статья поступила 01.06.2004 г., принята к печати 14.12.2004 г.
эпителия мембранная флора выполняет важнейшие защитные функции: обеспечивает колонизационную резистентность, стимулирует выработку муцина, секреторного 1дА, дифференцировку Т- и В-лимфоцитов.
Новорожденный ребенок не имеет ни сформировавшегося биоценоза, ни развитой системы барьерной, в том числе иммунологической, защиты. Принято считать, что первое заселение ЖКТ происходит в процессе родов, однако есть данные о наличии небольшого количества микробов в кишечнике ребенка уже в последние недели гестации [1 ]. Предполагают, что эти бактерии проникают из кишечника матери, поскольку идентичны штаммам материнской флоры. Родовые пути беременной женщины в последние недели перед родами несколько изменяют свой микробиологический пейзаж, в котором начинают преобладать свойственные кишечнику виды: лактобациллы, бифидобактерии, молочнокислые стрептококки и т.д. [2]. Возможно, эти микробы проникают туда из кишечника матери и становятся той самой первой микробиологической основой, которая определяет формирование стартового кишечного биоценоза новорожденного. Действительно, одни и те же бактерии удается выделить из родовых путей матери, ротовой полости ново-
мате-веде-, дей-обла-кное, тения
1ЮТСЯ
рова-
акто-
тозы.
лече-
і
Dther, - and cor-Since order ovide fidus-
3ffec-il per
ЦИТ-
ент-
igA,
гося
лму-
5НИЄ
али-энка t ба-чны кен-
1ЯЮТ
эоб-
фи-
кно,
вят-
'рая
юза
эет-
)ВО-
рожденного в первые часы жизни и стула новорожденного на 3-4-й день жизни [3]. Более того, спектр штаммов бифидобактерий в первые дни жизни ребенка соответствует таковым у матери и представлен, в основном, свойственными взрослым В, adolescentis и В. breve [4]. Дети, рожденные путем кесарева сечения, лишенные естественного микробиологического заряда в родах, демонстрируют в дальнейшем более долгий путь становления кишечной флоры [5]. Эти данные подчеркивают важность состояния здоровья матери, биоценоза ее кишечника и родовых путей и открывают возможности для профилактики дисбиоза у ребенка путем приема матерью пробиотических препаратов в последние недели перед родами.
В целом, биоценоз новорожденных характеризуется широким спектром высеваемой из кала флоры, при этом могут доминировать аэробы, практически всегда присутствуют услов-но-патогенные бактерии, то есть любой ребенок в первые недели жизни проходит период транзиторного дисбиоза [6]. В дальнейшем становление биоценоза во многом определяется характером питания: у детей, находящихся на грудном вскармливании, уже через несколько недель в микробном пейзаже доминируют бифидобактерии, на искусственном - длительно сохраняется смешанный характер флоры, она более разнообразна, чаще наблюдается присутствие аэробных и анаэробных условных патогенных механизмов [7]. Спектр бифидобактерий также отличается: при грудном вскармливании у детей доминируют В. bifidum, при искусственном - В. longum, В. breve, В. infantis [4]. В нем причина этих различий? Она заключается в свойствах материнского молока. Молоко, являясь незаменимым пищевым субстратом, одновременно служит источником поступления более 100 биологически активных субстанций, среди которых неспецифические факторы защиты (лактоферрин, лизоцим, про-пердин, интерферон и т.д.), иммуноглобулины, макрофаги, активные лимфоциты. В частности, с молоком матери ребенок ежедневно получает более 10ОО мг секреторного IgA - необходимого компонента для формирования кишечного барьера [8]. Доминирующее развитие бифидофлоры объясняется присутствием в женском молоке галактоолигосахаридов. Они представляет собой линейную структуру соединений двух молекул галактозы и одной молекулы глюкозы, повторяющихся 2-7 раз. Лактоза, являющаяся основным углеводом женского молока, представляет собой дисахарид, в состав которого также входит галактоза. Вероятнее всего, именно галактоза галактоолигосахаридов и лактоза оказывают наиболее значимое бифидоген-ное воздействие и способствуют формированию нормального биоценоза грудного ребенка [9].
В более старшем возрасте характер кишечной микрофлоры несколько меняется: немного снижается количество бифидобактерий (от log 10-11 в грудном возрасте до log 8-9 у детей старше 3 лет), увеличивается количество лактобацилл (log 7-8), бактероидов и других представителей анаэробной флоры [10]. Меняется и спектр штаммов бифидобактерий: начинают преобладать В. adolescentis и В. longum [4]. При устойчивом функционировании взаимодействия оси «микрофлора - эпителий -иммунная система слизистой оболочки кишечника» биоценоз имеет достаточно стабильный состав. Это не означает, однако, что различные факторы не способны на него воздействовать. Стресс, хронические инфекции, заболевания пищеварительной системы, недостаточность иммунитета, повторные курсы антибиотиков - вот наиболее частые причины развития дисби-
оза [11]. Как в грудном, так и в старшем возрасте для поддержания нормального биоценоза важно поступление веществ, которые, являясь пищей для нормальной флоры, способствуют ее росту. Эти вещества носят название пребиотиков.
Существует два основных пути коррекции кишечного биоценоза: применение пробиотиков, содержащих живые микроорганизмы свойственных кишечнику штаммов, и пребиотиков, способствующих их росту. Перечень бактериальных штаммов и названий препаратов пробиотического действия достаточно велик [12], при этом далеко не все из них обладают реальной клинической эффективностью. При выборе пробиотического препарата возникает несколько проблемных вопросов:
1. Выживаемость бактерий при производстве и хранении препарата. Например, добавление бифидобактерий в кефир не гарантирует их сохранности и способности к вегетации; жизнеспособность микрофлоры как в жидких, так и в простых сухих формах препаратов может быть утрачена ранее официального срока.
2. Разрушительное действие желудочного сока на незащищенную флору. Лишь небольшое число штаммов лактобактерий обладает кислотоустойчивостью, большинство микробов погибает в желудке. Поэтому предпочтительны пробиотики, заключенные в кислотоустойчивую капсулу. Исключение составляют дети 1-го года жизни, которые из-за недостаточной выработки соляной кислоты в желудке могут получать пробиотики в незащищенном виде, лучше во время еды, поскольку буферные свойства пищи повышают сохранность микрофлоры.
3. Конкуренция с бактериями хозяина, уже заселяющими толстую кишку. Флора, входящая в состав препарата, должна обладать выраженными конкурентными свойствами и способностью подавлять рост и разложение других микроорганизмов.
В литературе отсутствуют доказательства долгосрочной (сохраняющейся после отмены препарата) колонизации кишечника штаммами, входящими в состав применяемого препарата. Пробиотические свойства каждого штамма и препарата должны быть подтверждены в рандомизированных контролируемых исследованиях. В настоящее время можно назвать лишь несколько микробов, пробиотические свойства которых научно доказаны - это /_. гЬатпоэиБ йй, /_. acidophylus, В. ЫМит 12, В.
Iопдит, ЕМегососсиБ бГбб и /Д ЗассЬаготусеБ Ьои1аМИ.
4. Учет возрастных особенностей состава кишечной микрофлоры ребенка. Выбор содержащего бифидобактерии препарата должен проводиться в соответствии с доминированием тех или иных штаммов у детей данной возрастной группы. Так, назначение В. ЫМит целесообразно детям первых лет жизни, а В. Iопдит - детям старшего возраста и взрослым.
Действие пробиотиков, вероятно, не сводится к простому заселению кишечника, как это зачастую представляется. Их влияние более сложно и многопланово. Это конкуренция с другими бактериями за эпителиальные рецепторы и пищевые субстанции в кишечнике, синтез антимикробных субстанций (перекиси водорода, пироглютамата и т.д.), ацидификация химуса, стимуляция выработки муцина и регенерации эпителия, иммуномодулирующее действие [13]. Последнее состоит в стимуляции синтеза секреторного 1дА, усилении фагоцитарных функций и воздействии на дифференцировку Т-хелперов, причем в зависимости от входящего в препарат штамма, может быть достигнуто как повышение уровня ТМ, и синтеза провоспалитель-ных цитокинов, так и ТЬ2 и соответственно - противовоспали-
/ 73
тельных цитокинов. Иммуномодулирующий эффект пробиотиков в настоящее время активно изучается и открывает широкие перспективы для их использования в различных клинических ситуациях. Вместе с тем, сложные механизмы действия пробиотиков и совершенствование лекарственных форм, в частности, создание препаратов с заданными свойствами, настораживает против их упрощенного и шаблонного применения. Пробиотики должны входить в разряд фармакологических препаратов, иметь предсказуемый клинический эффект и четкие показания.
Основными показаниями для назначения пробиотиков у детей являются:
1. острые кишечные инфекции, особенно вирусные и вызванные условно-патогенной флорой;
2. хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся ферментативной недостаточностью и дис-биозом кишечника;
3. хронические персистирующие инфекции;
4. пищевая аллергия;
5. антибиотикоассоциированная диарея.
Врач должен выбирать пробиотик в соответствии со следующими критериями:
• присутствие в его составе штаммов с доказанной клинической эффективностью;
• сочетание симбионтных штаммов;
• кислотоустойчивость;
• антибиотикоустойчивость;
• безопасность.
Препарат должен подбираться в соответствии с возрастом пациента и характером патологии. В некоторых случаях, особенно при недооценке состояния пациента, применение пробиотиков может быть небезопасным. Так, спорообразующие пробиотики, устойчивые к большинству антибиотиков, могут формировать аналогичную устойчивость у аэробных представителей кишечной флоры пациента за счет передачи плазмид. Бактерии, входящие в состав препаратов, способны преодолевать кишечный барьер и вызывать септические осложнения у иммунокомпрометированных пациентов [14]. В настоящее время наблюдается тенденция к назначению всем новорожденным монокомпонентных пробиотиков: бифидумбактерина, лактоба-ктерина и т.п. для профилактики дисбиоза кишечника. На фоне несформированного кишечного барьера и неполноценной иммунной защиты новорожденного поступление любых чужеродных бактерий, даже представителей облигатной флоры (зачастую без учета ее возрастных особенностей), может оказаться слишком агрессивным. Оно может усиливать воспаление кишечника и поддерживать диарею, способствовать сенсибилизации, вызывать внекишечные проявления.
Для формирования биоценоза в раннем возрасте, профилактики дисбиоза кишечника и усиления эффекта пробиотиков целесообразно использовать пребиотики. Пребиотики - это не-перевариваемые вещества, которые не всасываются в тонкой кишке и являются питательным субстратом для облигатной кишечной флоры. Пребиотическими свойствами обладают соединения углеводов:
• моносахариды и спирты (галактоза, глюкоза, ксилит, сорбит, раффиноза, манноза и т.д.);
• олигосахариды (галакто- и фруктоолигосахариды, Ы-аце-тилглюкозамин);
• полисахариды и пищевые волокна (инулин, декстрин, пектин, камедь, гемицеллюлоза, целлюлоза).
Галактоза и галактоолигосахариды являются основными пребиотиками грудного молока, фруктоолигосахариды и пектин входят в состав фруктов и овощей, инулин содержится в цикории, корнях одуванчика, артишока и топинамбура, пищевыми волокнами богаты крупы, мука грубого помола, бобовые, овощи и фрукты. Ежедневная потребность в пре-биотиках, в частности, в пищевых волокнах, составляет около 30 г, в то время как их поступление при стандартной диете - не более 13-15 г в сут.
Пребиотики метаболизируются в толстой кишке сахаролити-ческой флорой (бифидо- и лактобактериями, молочнокислыми стрептококками и др.) с образованием короткоцепочечных летучих жирных кислот (масляной, уксусной, пропионовой), которые снижают pH химуса, стимулируют перистальтику, делают стул более мягким. Летучие жирные кислоты, образующиеся в результате бактериального гидролиза, способны вступать в цикл Кребса и усиливать энергообеспечение слизистой оболочки толстой кишки и регенерацию ее эпителия. Активация сахаролитической микрофлоры происходит параллельно с подавлением протеолитической, к которой относятся бактероиды, клостридии, большинство условно-патогенных аэробов. Поскольку в процессе гниения происходит образование токсических метаболитов (аммиака, скатола, индола) и ферментов (азоредуктазы, нитроредуктазы, (З-глюкуронидазы), прием пре-биотиков снижает их выработку. Недостаточное поступление пребиотиков, в частности, пищевых волокон, может способствовать формированию целого ряда заболеваний: рака толстой кишки, синдрома раздраженного кишечника, желчнокаменной болезни, атеросклероза, сахарного диабета и др. Дети 1-го года жизни, находящиеся на искусственном вскармливании, нуждаются в дополнительном введении пребиотиков (прежде всего, содержащих галактозу) для формирования нормального кишечного биоценоза. С этой целью могут быть использованы адаптированные молочные смеси, содержащие галакто- и фруктоолигосахариды, или лактулоза.
Лактулоза представляет собой синтетический дисахарид, в состав которого входит молекула галактозы и молекула фруктозы. Поскольку подобное соединение не встречается в природе, в кишечнике отсутствует соответствующая диса-харидаза, поэтому лактулоза проходит в нерасщепленном виде через тонкую кишку, а в толстой гидролизуется сахоро-литической флорой. Входящая в состав лактулозы галактоза обеспечивает столь важное для ребенка бифидогенное действие. В процессе бактериального брожения образуются летучие жирные кислоты, обладающие энергоемким и осмотическим действием, снижается pH химуса и выработка азотистых соединений и аммиака. Лактулоза давно используется в педиатрической практике [15] и входит в состав ряда препаратов, но наиболее высоко ее содержание (67%) в Дю-фалаке (Бо^ау РИагта). Пребиотическая доза Дюфалака составляет 3,0 мл в день, эта доза не вызывает послабляющего действия, но способствует значимому увеличению в кале бифидобактерий и пропионата [16]. Препарат не имеет возрастных ограничений и противопоказаний, он, в частности, может назначаться новорожденным на этапе становления биоценоза. Лактулоза показана и в более старшем возрасте как с целью профилактики дисбиоза, так и для его
‘ечения. В последнем случае ее целесообразно сочетать : назначением современных комбинированных кислотоустойчивых пробиотиков и продолжать прием после отмены пробиотика. Курс лечения лактулозой, как и другими преби-отиками, не ограничен. В случае развития дисбиоза на фоне функциональных запоров доза Дюфалака может быть увеличена и подбирается индивидуально, при этом осмотическое действие летучих жирных кислот, образующихся при гидролизе лактулозы, способствует задержке в кишечнике воды и размягчению каловых масс, т.е. оказывает мягкое послабляющее действие.
Таким образом, коррекция дисбиоза кишечника у детей должна включать разумное сочетание пре- и пробиотической терапии. Приоритет в профилактике дисбиоза отдается преби-отикам, а лечение проводится с использованием современных пробиотиков с доказанной клинической эффективностью в сочетании с пребиотиками.
Литература
1. Duclureau R. Implantation and development of the Gut Flora in the Newborn. Animal Ann Res Vet 1083; 14(4): 354-9.
2. Бочков И.А., Семина A.A., Кайтмазов A.K. и др. Микробная колонизация и сукцессия в толстой кишке у новорожденных детей при совместном с матерью пребывании в родильном доме. Антибиотики и химиотерапия 1991; 36(12): 12-8.
3. Zetterstrom R., Bennet R., Nord K.E. et ai. Early infant feeding and micro-ecology of the gut. Acta Paediatr Jpn 1994; 36: 562-71.
4. Bezirdzoglu E. The intestinal microflora during the first weeks of life. Anaerobe 1997; 3: 173-7.
5. Куваева И.Б., Ладодо K.C. Микробиологические и иммунные нарушения у детей: диетическая коррекция. М., 1991; 286.
6. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики (методическое пособие). М., 2001; 32.
7. Коровина Н.А., Вихирева З.Н. Профилактика и коррекция нарушений микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста. М., 1995; 32.
8. Orrhage К., Nord С.Е. Factors controlling the bacterial colonisation of the intestine in breast-fed infants. Acta Paediatr., 1999, 430, 47-57.
9. Коршунов В.М., Поташник Л.В., Ефимов Б.А. и др. Качественный состав нормальной микрофлоры кишечника у лиц различных возрастных групп. Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии 2001; 2: 57-61.
10. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 3. Пробиотики и функциональное питание. М.: Грантъ, 1998; 288.
11. Михайлов И.Б., Корниенко Е.А. Применение про- и пребиотиков при дисбио-зе кишечника у детей (методическое пособие для врачей-педиатров). СПб., 2004; 23.
12. Walker Н. Role of nutrients and bacterial colonization in the development of intestinal defense. J Ped Gastroent Nutr 2000; 30: S2-S7.
13. Shanahan F. Immunology. Therapeutic manipulation Of gut flora. Science 2000; 1311-2.
14. Каширская Н.Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры. М., 2002; 24.
15. Ito М., Kimura М., Deguchi Y., et ai. Effect of transgalactisylated disaccharides on the human intestinal microflora and their metabolism. J Nutr Sci Vitamol 1993; 39: 279-88.
14-16 апреля 2005 г., Москва, Экспоцентр, пав. 5
ДетПит
Международная специализированная выставка «Индустрия детского и школьного питания»
Основные разделы выставки:
Современные продукты питания для детей раннего, дошкольного и школьного возраста: заменители материнского молока и продукты прикорма; зерномолочные смеси; сухие и жидкие молочные продукты; мясные, рыбные, плодоовощные консервы и изделия; хлебобулочные изделия; чай, воды, соки, десерты Замороженные продукты и мороженое Сырье для производства продуктов детского питания Витамины, БАДы, минеральные вещества
Оборудование для малых цехов и крупных промышленных предприятий по производству детского питания: технологическое оборудование; санитарное оборудование, моющие средства и санитарная одежда приборы, оборудование, расходные материалы для сертификации продуктов детского питания Экологически чистые тароупаковочные материалы для использования в индустрии детского и школьного питания Специализированная литература
MAYER J]
Организатор: выставочная компания «Майер Джей Экспо»
Тел./факс: (095) 363-50-32, 363-50-33
115093 Москва, ул. Люсиновская, 36, стр. 1; e-mail: [email protected]; www.detpit.ru Генеральный спонсор
Фр^тоНдНЯ "лебедянский"
При содействии: Торгово-промышленной палаты РФ, Института Питания РАМН, Фонда содействия развитию регионов, ЗАО «Экспоцентр»
