МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ГАЛОГЕНМЕТИЛАРИЛОКСИУКСУСНЫХ КИСЛОТ - ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПРИ СИНТЕЗЕ АГОНИСТОВ PPARβ/δ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.532'326

Минин Д.В., Бабаянц Н.А., Романова Ю.Е., Попков С.В.

МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ГАЛОГЕНМЕТИЛАРИЛОКСИУКСУСНЫХ КИСЛОТ - ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПРИ СИНТЕЗЕ АГОНИСТОВ PPARß/5

Минин Дмитрий Вячеславович - соискатель кафедры химии и технологии органического синтеза, Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, Москва, Россия; e-mail: [email protected]. Бабаянц Наталья Анатольевна - студентка 4 курса бакалавриата факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов, Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, Москва, Россия.

Романова Юлия Евгеньевна - выпускница кафедры химии и технологии органического синтеза, Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, Москва, Россия.

Попков Сергей Владимирович - к.х.н., заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза, Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, Москва, Россия. ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.

Разработаны два альтернативных метода получения эфиров галогенметиларилоксиуксусных кислот, которые могут использоваться на конечных стадиях синтеза новых агонистов PPARß/ö. Ключевые слова: агонисты PPARß/ö, арилоксиуксусные кислоты, эндуробол, GW501516.

METHODS FOR OBTAINING ESTERS OF HALOMETHYLARYLOXYACETIC ACIDS -INTERMEDIATES IN THE SYNTHESIS OF PPARß/ö AGONISTS

Minin D.V., Babayants N.A., Romanova Yu.E., Popkov S.V.

D. Mendeleev University of Chemical Technology, Moscow, Russian Federation

Two alternative methods have been developed for the production of halomethylaryloxyacetic acid esters, which can be used at the final stages of the synthesis of new PPARß/ö agonists. Keywords: agonists PPARß/ö, aryloxyacetic acids, endurobol, GW501516.

с аминокислотами His449, His232 и Tyr473. Фрагмент 2-метилфенил показал гидрофобные контакты с Ile326, Phe327, Cys285, His323 и His449. При дизайне новых агонистов PPARS/ß, аналогов эндуробола, эта часть молекулы остается без изменений.

Для получения целевых молекул на заключительных стадиях проводят 5-алкилирование производными меркаптанов с

хлорметилсодержащими пятичленными

гетероциклами. Данная работа предлагает другой подход при синтезе новых агонистов PPARS/ß путем получения промежуточных этил 2-(4-(хлорметил)-2-метилфенокси)ацетатов, содержащих вместо сульфгидрильной хлорметильную группу.

Экспериментальная часть

По первому способу путем взаимодействия орто-крезола и этилхлорацетата в присутствии основания -карбоната калия, взятого в 1,5-кратном избытке, был получен этил 2-(о-толилокси)ацетат 1. Реакция проводилась в сухом ацетонитриле в атмосфере аргона при кипячении в течение 14 часов. Далее синтезировали конечный этил 2-(4-(хлорметил)-2-метилфенокси)ацетат 2. Для этого было использовано три метода: конденсация сложного эфира 1 и формальдегида в концентрированной соляной кислоте (метод А); взаимодействие эфира 1 с параформом в соляной кислоте (метод В); взаимодействие эфира 1, формалина и соляной кислоты в среде органического растворителя (петролейный эфир/гексан) (метод С), (рис. 2).

Введение

У животных и человека определены три вида ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) — PPARa, PPAR5/p и PPARy [1]. PPAR ответственны за липидный, глюкозный гомеостаз, а также участвуют в ответе на провоспалительные стимулы. Нарушение

функционирования PPAR приводит к развитию ожирения, диабета 2 типа и различным хроническим воспалительным процессам. Выше перечисленные состояния сопровождаются гипертензией,

гипергликемией и дислипидемией [2]. Одним из наиболее известных активных PPAR 5/р агонистов является препарат эндуробол (2-метил-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5 -илметилтио]фенокси)уксусная кислота) (рис. 1). СН3

CH3 ^f OH

Рис.1 Структурная формула эндуробола

Все известные агонисты PPAR5/p имеют структуру аналогичную эндуроболу, так как данное соединение идеально располагается в центре Y-образной полости рецептора. При расчете с помощью программно-аппаратного комплекса «Алгокомб» было установлено, что полярная группа (остаток уксусной кислоты) образует четыре водородные связи

F

но

сн3

НзС-

о

С1

о

сн3 / 3

о

НС1/СНО

2О (37%) А

сн3

о

1

50-60 °С, 4 И НС1/НО-[-СН2О]п"Н В

о

о

50-60 °С, 4 И

НС1 /СН2О (37%)

С

о сн3 2 С1

20-25 °С, 24 И

Рис.2 Схема синтеза этил 2-(4-(хлорметил)-2-метилфенокси)ацетата (способ 1)

При синтезе по методу А удалось достичь 54% выхода хлорметилкрезоксиацетата 2, однако помимо целевого соединения в конечной смеси, как следует из данных ГЖХ-масс спектрометрии, обнаруживалось большое количество продуктов поликонденсации до 44 % (рис. 3), что существенно снижало выход целевого продукта.

о

О ХН3

Рис. 3 Продукт поликонденсации в реакции хлорметилирования по методу А

По методу В целевое соединение было получено в минимальных количествах, так как основными стали продукты поликонденсации эфира.

Наиболее удобным и предпочтительным оказался метод С, согласно которому синтез проводился при комнатной температуре в среде органического растворителя (при этом синтез в петролейном эфире протекал менее полно, нежели в гексане). Используя этот метод, удалось достичь 53% выхода (часть вещества терялась при выделении, но

нчс он

0 1) СНС13, ЫаОЫ 2) НС1 '

о

чистота его составляла 88%, что значительно выше, чем в случае метода А).

Для хлорметильного эфира 2 получены масс-спектральные характеристики, отсутствующие в базе данных N18X2020. Масс-спектр электронной ионизации этил 2-(4-(хлорметил)-2-

метилфенокси)ацетата 2, содержит радикал-ионы: [М]+ (23), [М-35]+ (100), [М-63]+ (33), [М-121]+ (35).

По второму способу (рис. 4) также из о-крезола в три стадии получали гидроксиметильное производное 5. Путем взаимодействия о-крезола с хлороформом получили 4-гидрокси-3-

метилбензальдегид 3 с выходом 13 %. Далее в результате взаимодействия бензальдегида 3 с этилбромацетатом в атмосфере азота получали формилкрезоксиацетат 4 с выходом 52 %. Затем проводили реакцию восстановления боргидридом натрия в этаноле до гидроксильной группы с выходом 41 %. Полученный таким образом гидроксиметилкрезоксиацетат 5 хорошо хранится длительное время без разложения. По мере необходимости перед реакцией алкилирования гидроксильную группу хлорируют тионилхлоридом в присутствии пиридина с получением этил 2-(4-(хлорметил)-2-метилфенокси)ацетата 2 с выходом 92 %. Данные ЯМР 1Н полученных соединений представлены в таблице 1.

н3с он 0 +

о=' 3

о

н3С о ^о^Сн3

о

,Сн3

Аг

Рис. 4 Схема синтеза этил [4-(хлорметил)-2-метилфенокси] ацетата (способ 2)

К2СОз

+

СН3СЯ 14 п, А

3

н3С о

К2СО3, ТЕВАХ

2

Таблица 1 -1H ЯМР-спектры полученных соединений

Соединение Данные 1Н ЯМР -спектроскопии, (300 MHz, 5, м.д.: J, Гц, в ДМСО

1 1.3 т (3H, J = 7.2, CH3), 2.3 c (3H, CH3), 4.27 к (2Н, J=7.1, CH2), 6.71 д (H, J = 8.3, СНдг), 6.90 т (Н, J = 7.4, СНдг), 7.17-7.11 м (2H, 2СНдг).

2 1.26 т (3H, J=7.3, CH3), 2.25 c (3H, CH3), 4.22 к (2H, J=7.3, CH2), 4.49 c (2H, CH2), 4.60 c (2H, CH2), 6.63 д (Н, J=8.1, СНдг), 7.11 д (H, J=8.1, CHAr), 7.23 c (H, CH^).

3 2.19 c (3H, CH3), 6.97 д (H, J=8.1, CHAr), 7.61 д (Н, J=8.1, CHAr), 7.64 c (H, CHAr), 9.77 c (H, HC=O).

4 1.21 т (3H, J=6.6, CH3), 2.28 c (3H, CH3), 4.18 к (2H, J=7.3, CH2), 4.41 c (2H, CH2), 6.80 д (Н, J=8.1, CHAr), 7.07 д (H, J=8.1, CHAr), 7.13 c (H, CHAr), 9.87 с (Н, СНО).

5 1.22 т (3H, J=6.6, CH3), 2.20 c (3H, CH3), 4.17 к (2H, J=7.3, CH2), 4.40 c (2H, CH2), 4.78 с (2Н, СН2), 6.79 д (Н, J=8.1, CHAг), 7.06 д (H, J=8.1, CHAr), 7.11 c (H, CHAr).

Заключение

По первому способу (метод С) в результате взаимодействия эфира, формалина и соляной кислоты в гексане получают эфиры хлорметиларилоксиуксусных кислот с хорошими выходами, но недостаточной чистотой. Такие хлорметильные эфиры подвержены деструкции и долго не хранятся. По второму способу целесообразно вести синтез до стабильных гидроксиметильных производных, которые необходимо заместительно хлорировать перед дальнейшим использованием и без дополнительной

очистки вводить в следующую стадию синтеза. Полученные эфиры галогенметиларилоксиуксусных кислот являются промежуточными соединениями при синтезе новых агонистов PPAR.

Список литературы

1. Mangelsdorf D.J., Evans R.M. The RXR Heterodimers and Orphan Receptors // Cell. - 1995. -Vol. 83. - P. 841-850.

2. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении // РЖГГК. - 2010. - № 1. - С. 4-13.