CC BY
3Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева), 2001, т. XLV, № 4
УДК 547
Методология «сборки» полифункциональных соединений из простых предшественников на основе контролируемой последовательности трех AdE реакций. Общность, механизм, стереохимия
В. А. Смит, М. И. Лазарева, Р. Кэйпл
ВИЛЬЯМ АРТУРОВИЧ СМИТ — доктор химических наук, профессор, ведущий научный сотрудник Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН). Область научных интересов: органический синтез (стратегия и методология), электрофильное присоединение, тан-демные превращения.
МАРГАРИТА ИВАНОВНА ЛАЗАРЕВА — кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИОХ РАН. Область научных интересов: серосодержащие соединения в органическом синтезе, гомолитические реакции.
РОНАЛЬД КЕЙПЛ — кандидат химических наук, профессор Университета штата Миннесота, Дулут (США). Область научных интересов: методы органического синтеза, стабилизированные катионоидные интермедиаты, каркасные соединения.
119991 Москва, Ленинский просп., 47, ИОХ РАН, тел. (095) 938-35-29, E-mail [email protected]
Постановка проблемы
В последнее десятилетие особое внимание в стратегии органического синтеза уделяется разработке методологии подходов, основанных на принципе проведения последовательности реакций в одном реакционном сосуде (опе-роt reactions). Такие согласованные превращения позволяют создавать сразу несколько новых углерод-углеродных связей, что обеспечивает возможность быстрой сборки сложных структур и, естественно, резко сокращает число стадий полного синтеза. Подробное изложение общих принципов этой методологии, а также примеры ее использования в синтезе можно найти в серии недавних обзоров и монографических публикаций [1— 8].
Можно выделить два крайних случая последовательностей таких молекулярных превращений: тип 1, в котором все стадии проходят как внутримолекулярные реакции, и тип 2, в котором реализуется последовательность межмолекулярных реакций.
Для реализации последовательности типа 1 («domino reactions») применим весь или почти весь арсенал методов создания углерод-углеродных связей, включая карбанионные, карбкати-онные и радикальные реакции присоединения,
перициклические реакции, а также превращения, катализируемые комплексами переходных металлов. Для синтеза по этому пути характерны высокая регио- и стереоселективность суммарного превращения. Эффективность этого подхода продемонстрируем на примере синтеза прогестерона по схеме внутримолекулярной катионной циклизации полиенов (первый пример на схеме 1) [9]. Существенным ограничением синтетической полезности подобного рода синтезов является сложность и многостадийность получения требуемого полифункционального субстрата. Например, показанная в синтезе прогестерона последовательность трех согласованных внутримолекулярных реакций электрофильного присоединения AdE проходит как одностадийное превращение, но само получение полиенового субстрата для этой циклизации требует более десятка синтетических операций. Последовательности типа 2 (иногда их называют «тандемными превращениями») представляют собой сборку в полном смысле слова сложной структуры из простых предшественников (см. второй пример на схеме 1 [10]).
Естественно, что в общем случае последовательности типа 2 реализуемы лишь при том
Тип1. Последовательность внутримолекулярных AdE реакций
OH
| J CF3COOH
Ч/ —3 ►
O-,
O=< ]
O
"AdE-I"
Ч/
"AdE-II"
"AdE-III
П рогестерон
71%
Тип 2. Последовательность межмолекулярных AdN реакций
R22CuLi R1^=CH
_O_
Me
Me
R1
H
Me
-OCuLi
CuLi
AI-I
AI-II
(АИ — карбанионный интермедиат)
условии, что в результате каждого реакционного акта образуется стабильный интермедиат, служащий субстратом для реагента, добавляемого извне на следующей стадии. Именно стабильность кар-банионных интермедиатов разной природы (например, АИ-1, II на схеме 1) и обусловливает возможность широкого применения реакции Михаэля как ключевой стадии в последовательностях этого типа [1—4, 8, 10, 11]. Действительно, известно несколько десятков типов соединений, которые могут играть роль непредельного субстрата (акцептора в реакции Михаэля) в этой последовательности и очень широки границы вариаций стартового нуклеофила и завершающего электрофила, которые могут использоваться как независимо варьируемые партнеры в многокомпонентном сочетании в последовательностях межмолекулярных реакций нуклеофильного присоединения Лбы, аналогичных показанной на схеме 1 [8, 11].
Как ни удивительно, но в обширной литературе [1-8, 11], посвященной обсуждению различных аспектов реализации тандемных превращений, трудно найти даже намек на возможность осуществления последовательности на основе альтернативной по полярности реакции, т.е. на использовании ЛбЕ как элементарных стадий в тандемном многокомпонентном сочетании, несмотря на казалось бы бесспорную синтетическую перспективность такого подхода. Напротив, последовательность внутримолекулярных ЛбЕ стадий, приводящая к образованию нескольких С—С связей,
широко применяется как эффективный путь в синтезе полициклических соединений [9, 12 , 13].
Очевидно, что при разработке путей использования ЛбЕ реакции как базовой стадии в контролируемой последовательности межмолекулярных превращений типа 2 необходимо в первую очередь выявить возможность стабилизации промежуточно образующихся катионоидных интермедиатов. В серии предыдущих работ нашей исследовательской группы были изучены различные подходы к решению этой проблемы и впервые показано, что для ряда ЛбЕ реакций возможно проведение их как последовательности кинетически независимых стадий присоединения электрофила и нуклеофила с промежуточным образованием стабилизированных катионоидных интермедиатов (КИ) [14]. При этом стабилизация катионоидного интермедиата может обеспечиваться либо за счет участия реагента (образование мостикового интермедиата, эписульфоний-иона — ЭСИ), либо за счет участия фрагмента типа комплекса переходного металла, входящего в состав субстрата (варианты А и В, схема 2). Общность и ограничения обоих вариантов и синтетически интересные возможности их использования как нового подхода реализации трехкомпонентного сочетания с независимой вариацией компонент изложены в [14].
Полученные ранее данные позволили нам предположить, что можно осуществить и более длинные последовательности стадий контролируемых ЛбЕ реакций при условии, что удастся
O
+
R
H
E
O
2
R
R
E
А^ реакция как последовательность двух кинетически раздельных стадий
E+ У"
У"
Nue
ext
E
Стабильный КИ
E
Вариант А: КИ = эписульфоний-ион (ЭСИ)
V
/ч.
ArSCl, кислота Льюиса
Стадия 1 Е+ = Аг8+
/ У" >Лг
\
-SAr
Стадия 2
КИ=ЭСИ Nu: ОЯ, MeзSi"'эфиры енолов, аллилсиланы
Вариант В: КИ = катион, содержащий р,-алкиндикобальтгексакарбонильный фрагмент
Я
Я Я3
I Я4
Со2(СО}6
--Я4
Стадия 1 Я2
1 Nu
Стадия 2
-Я4
Я^Г Со2(СО)б Nu: ОЯ, Me3Si"Эфиры енолов
У": не- нуклеофильный анион
обеспечить стабилизацию катионоидных интерме-диатов и на этих стадиях.
В предлагаемой статье изложены результаты исследований, подтвердившие правомерность этого предположения и обнаружившие совершенно новые возможности осуществления многокомпонентного сочетания.
Разработка общего метода четырехкомпонентного сочетания
Общий принцип подхода к осуществлению многокомпонентного сочетания с помощью последовательности кинетически независимых межмолекулярных AdE реакций показан на схеме 3. Там же приведен и первый реализованный нами пример, убедивший нас в возможности практической осуществимости показанного принципа для случая AdE реакций, инициируемых присоединением серосодержащего электрофила и протекающих с промежуточным образованием стабилизированных катионоидных интермедиатов типа циклических солей сульфония [15].
Действительно, было найдено, что стабилизированный катионоидный интермедиат КИ-1 — эпи-сульфоний-ион (ЭСИ), образующийся либо непосредственно в результате взаимодействия арил-сульфениевого электрофила с молекулой первой алкеновой компоненты, либо (что технически удобнее) через стадию получения ковалентного аддукта — алкен-АгБО! при обработке его кислотой Льюиса, способен реагировать далее как электро-
фил с молекулой следующей алкеновой компоненты (алкен-11), давая при этом следующий катионоидный интермедиат КИ-11. Последний в свою очередь оказался достаточно активным электрофилом, что позволяет вводить его в AdE реакцию с третьей алкеновой компонентой (алкен-111), содержащей легко уходящую в виде катиона группу (в данном случае Ме381+), с получением конечных аддуктов 1—4 [15—17]. Методически описываемое сочетание проводится очень просто — путем последовательного прибавления требуемых реагентов к раствору исходного субстрата, метилвинило-вого эфира в метиленхлориде при пониженных температурах (-70 -20 °С) и тщательном контроле полноты протекания каждой из стадий.
Отметим еще некоторые принципиально важные особенности превращений, представленных на схеме 3. Прежде всего, неожиданным оказалось то, что при введении второго эквивалента винилового эфира (алкен-11) в среду, содержащую катионоид-ный реагент (эписульфоний-ион), не наблюдалась олигомеризация, что, как хорошо известно из многочисленных литературных данных (см., например, [18]), является обычным результатом при взаимодействии различного рода катионоидов с виниловыми эфирами. Именно это обстоятельство заставило нас предположить, что на этой стадии в качестве катионоидного интермедиата (КИ-11) образуется тиофаний-ион (ТФИ). Но этому предположению противоречил тот удивительный факт, что этот интермедиат проявляет явно выраженные свойства С-электрофила в реакциях с рядом алкеновых
+
Е+ У
Е+: ЯСО+; МеХ+ ; 1-Ла+
Последовательность трех кинетически независимых one-pot AdE реакций
AdE-I
SJ
Алкен-I
К И -I
+
Алкен -II
+ Nu-
П родукт
К И -III
Алкен-III
Пример
MeO.
Алкен-I
ArSCl
MeO.,,,Cl
К - та Льюиса
MeO
SAr
>
КИ-II (ЭСИ)
I
Алкен-I I
OMe
OMe
SiMe3
MeON_
çx
Ar
КИ-II (ТФИ )
OMe OMe
MeO.
^^OMe
Ar
КИ-М( ТФИ )
Алкен-III (NuC):
( - SiMe3)
ArS
Me Me
O
/
SiMe3
1a,b (82%, 1 : 1) OMe OMe Me
ArS
O
Me
Ж/*
SiMe3
2a,b (77%, 2 : 1) OMe OMe Me
ArS
OMe
Me
O
SiMe3
Me
ArS
субстратов (алкен-Ш) на завершающей стадии последовательности. Удивительный потому, что, хотя описано множество стабильных солей тиофа-ний-иона самого различного строения, для всех из них отмечалась крайне низкая реакционная способность даже по отношению к таким активным гетероатомным нуклеофилам как ОН- или ОР [19, 20] и не приводилось ни одного примера, указывающего на возможность их использования в качестве электрофилов в реакциях образования С—С
3a,b (85%, 1 : 1) OMe OMe OMe
Me" Me 4a,b (61%, 9 : 1)
связи при взаимодействии с какими-либо С-нуклеофилами (NuC) .
Прежде, чем перейти к принципиально важной проблеме выяснения строения интермедиата (обозначенного на схеме пока условно как ТФИ), нашей первостепенной задачей было решение вопроса о том, возможна ли вообще реализация последова-
* Например, известно, что 1-арил-2,4-диарилтио-фаниевые соли не реагируют при комнатной температуре с такими нуклеофилами, как вода, и подвергаются ацетолизу с раскрытием цикла только при длительном нагревании с АсОН—АсОЫа [19].
+
AdE-II
тельности, представленной на схеме 3, при использовании каких-либо иных, помимо метилвини-лового эфира, субстратов в качестве алкен-1 и алкен- II компонент.
Чтобы ответить на вопрос об общности обнаруженного превращения, нами была изучена возможность его проведения для самых различных вариаций всех компонентов сочетания. Представительная выборка, приведенная на схемах 4 и 5 [15—17, 21, 22], показывает, что в качестве первых двух алкеновых компонент можно использовать разнообразные ациклические и циклические виниловые эфиры, практически в произвольных комбинациях (алкен-1 или алкен-11). Еще более разнооб-
разен набор завершающих С-нуклеофилов (алкен-III компонента), в роли которых могут выступать силиловые эфиры енолов, производные альдегидов и кетонов, содержащих ациклические и циклические, ароматические или алкеновые фрагменты, а также некоторые ациклические и циклические силилкетенацетали, типичные аллилсиланы и станнаны. К этому следует добавить, что на ряде примеров было также показано, что, помимо показанного на схемах 4 и 5 л-толилсульфенилхло-рида, в роли стартового электрофила могут также использоваться другие производные арилсульфе-нилхлорида, такие как л-хлорфенил- или
Схема 4
Четырехкомпонентное сочетание. Общность реакции. Алкен-1 и II = ациклические виниловые эфиры (УБ)
Аг8С1 + УЕ-Т + УЕ-П + №с -► Аддукт |
ОМе ОМе р-то^а ] \ ОМе ОМе 5, 40%, 1 : 1
ОМе ОМе г—, P"TolSCl ^ ^ ОМе ОМе н О 6, 73%, 1 : 1 : 1 : 1
ОМе ОМе р-То^а ^ Ме^^ Ме ОМе ОМе Ме Ме 7, 94%, 1.5 : 1
ОМе ОМе ри P"TOlSCl ^ Ме^ Д^О^ Ме ОМе ОМе рЬ Ме Ме 8, 60%, 1 : 1
ОМе ОМе \—7 Р™ ^ Ме^1 V 1 Ме О ОМе ОМе у Ме Ме 9, 93%, 1 : 1
ОМе ОМе Bu"t ^ ^ A^SiMes Ме ОМе ОМе Ви^ Ме Ме 10, 68%, 1.3 : 1
ОМе ОМе Ме ОМе ОМе Ме Ме 11, 80%, 1 : 1
p-TolSCl
Четырехкомпонентное сочетание. Общность реакции. Алкен-1 или алкен-11 = циклический виниловый эфир ^Е)
ArSCl + VE-I + VE-II + Nu
p-TolSCl
p-TolSCl
p-TolSCl
p-TolSCl
C
О
OMe
J
.SiMe
О
OMe
Me
Me
Q
OMe
OMe
Me
Me
O
SiMe
'3
Me
о
OMe
Me
p-TolSCl | || Me.
SiMe3
Me
OMe
... OMe
d >
SnBu
3
a
OMe
OMe
Bu-t
SiMe
3
p-TolSCl
OMe
OMe
0
SiMe
Аддукт |
aSAr OMe
O
12, 82%, 1 : 1.5
aSAr OMe
O
Me Me
13, 61%, 4 : 1
|^N>SArOMeOMe
O '^S^O
Me Me Me
14, 81%, 7 : 1
SAr
OMe Me
4o ^^ ^O
Me Me 15, 75%, 10 : 1
OMe
>SAr 16, 73%, > 15 : 1
OMe
O
OMe Bu-t
>SAr 17, 76%, > 15 : 1
OMe
мезитилсульфенхлорид, а вместо метилвинилового эфира — трет-бутилвиниловый эфир. В качестве кислоты Льюиса могут служить такие реагенты как TiCl4, SnCl4, МезЭЮТГ, Et2AlCl, Ь10104, AgSbF6 и т.д. Выходы, показанные на схемах, относятся к выделенным аддуктам 5—18, здесь также приведено соотношение образующихся диастереомеров. Оптимизация условий проведения сочетания на данном этапе исследования не проводилась.
Представленные выше результаты позволяют сделать вывод о том, что разработанная нами one-pot последовательность трех межмолекулярных AdE реакций может действительно служить общим
OMe 18, 53%, 2 : 1
методом «сборки» полифункциональных соединений из четырех простых предшественников с образованием трех новых связей (одной С—Б и двух С—С). При этом природа всех партнеров, участвующих в этом сочетании, может меняться совершенно независимо и в достаточно широких пределах .
Недавно в исследованиях нашей группы была также показана возможность использования арилалкенов как алкен-1 компоненты, а также ц-дикобальтгексакарбонильных комплексов сопряженных енинов как алкен-1 или алкен-11 компонент (неопубликованные данные).
Уместно еще раз подчеркнуть, что до наших исследований лишь последовательность внутримолекулярных АdE стадий, могла служить надежным инструментом в синтезе, и не существовало общих методов контролируемого проведения последовательности более чем двух межмолекулярных АdE реакций [14].
Строение интермедиатов, механизм и стереохимия
Одним из результатов описываемого многокомпонентного сочетания является создание двух или более новых хиральных центров в образующихся полифункциональных соединениях. Данные о диа-стереомерном составе аддуктов, приведенные на схемах 4 и 5, свидетельствуют о том, что стерео-химический ход реакции может варьироваться в широких пределах — от почти полной неселективности (см. схему 4) до заметной или даже очень высокой диастереоселективности (см. схему 5). Для того, чтобы попытаться как-то объяснить причину подобной неоднозначности, требовалось прежде всего установить строение ключевых ин-термедиатов сочетания.
Что касается первого катионоидного интерме-диата (КИ-1) — эписульфоний-иона (см. схему 3), то результаты наших предшествующих исследований, а также ряда других групп (см. ссылки, цитированные в обзоре [14]) однозначно свидетельствуют о том, что раскрытие этого циклического интермедиата происходит практически во всех случаях как стереоспецифичный процесс. Отсюда очевидно, что стадией, определяющей конечный
стереохимический результат последовательности реакций, является образование и/или раскрытие второго интермедиата (КИ-11), для которого была предположена структура тиофаниевого иона.
В первую очередь мы обратились к сочетанию, осуществляемому с участием ациклических субстратов в качестве обеих алкеновых компонент. Для этого случая многокомпонентного сочетания, как правило, характерно отсутствие заметной диа-стереоселективности (см. схемы 3 и 4) [15—17]. Для модельной реакции (схема 6) удалось разработать условия проведения сочетания, позволившие впервые выделить интермедиат, образующийся в результате первых двух АdE стадий, — моноциклическую тиофаниевую соль 19 в свободном состоянии в виде гексафторантимоната (т.пл. 88—90 °С с разл.) [21].
Установлено строение этой соли по данным РСА (для кристаллов) и ЯМР спектроскопии (для раствора). Детальный анализ параметров 1Н и 13С спектров четко показал, что соль 19 имеет в растворе ту же стереохимию, что и в кристалле. Мы также установили, что реакция выделенной соли с аллилсиланом (алкен-111, АdE-III стадия) дает тот же результат, как и в случае проведения поп^ор последовательности всех трех AdE стадий и, значит, доказанная для соли 19 тиофаниевая структура может с достоверностью рассматриваться как истинная структура интермедиата КИ-11, образующегося п situ на AdE-II стадии всей последовательности реакций.
Установленный факт образования диастереомер-но чистого интермедиата КИ-И (ТФИ-!, 19) однозначно
Схема 6
Стереохимия и механизм. Неселективность сочетания при использовании двух ациклических алкеновых компонент
One-pot реакция (генерация TO^I in situ):
Me.,Me
p-TolSCl; MeO к - та Льюиса
1
MeO
I
Алкен II
OMe
Алк ен I
STol-p
ЭСИ
К ислота Льюиса: TiCl4, SnCl4, LiClO,
MeO Me Me
ГА
,MR3
OMe OMe
X
p-TolS-,
+ OMe , ^ Mi Me
Tol-p (Adp-IIII
i°lp I "E-* J 7 - 9 (1 : 1Л - L5)
ТФИ -I
К И -II X = CH2, O; M = Si, Sn
MeO^
Выделение соли ТФИ-! в свободном состоянии:
1. p-TolSCl
2.
X
OMe
3. AgSbF6 (AdE-I + AdE-II^
-SiMe3
p-TolS
OMe OMe
Me Me 7a,b, 65%, 1 : 1.5
ТФ И - 1, 19 (Y = SbF6) 66%, т.пл. 88 - 90eC (разл.)
X
свидетельствует о том, что нестереоселективность образования конечных аддуктов 1_—3, 5—11 для реакций сочетания с участием ациклических виниловых эфиров в качестве обеих алкеновых компонент (см. схемы 3 и 4) обусловлена неселективностью раскрытия этого мостикового интермедиата на ДсЕ-Ш стадии. Следовательно, эта стадия не может протекать по типу Бы2 процесса, и для нее наиболее вероятным является механизм типа 5ы1, который предполагает раскрытие мостика с образованием ациклического оксокарбениевого катиона 20 (см. схему 7) [21]. Взаимодействие по-
* Отметим, что ранее для процессов сходного типа, а именно для реакций ацеталей с аллилсиланами, катализируемых кислотами Льюиса, было показано, что наиболее вероятным механизмом является механизм 3М1 типа, предполагающий промежуточное образование оксокарбениевого интермедиата [22, 23].
следнего с нуклеофилом должно протекать неселективно в отсутствие каких-либо дополнительных факторов, способных экранировать подход реагента с какого-либо из альтернативных направлений.
Отметим, что обнаруженная в наших работах беспрецедентная способность тиофаниевых солей, например 19, выступать как электрофилы в реакциях с алкеновыми субстратами, очевидно, обусловлена наличием метоксигруппы у а-уг-леродного атома сульфониевого центра, что и обеспечивает возможность легкого раскрытия цикла и образования активного электрофила — оксо-карбениевого интермедиата 20.
Тот же подход был использован при изучении механизма группы реакций, которые протекали с явно выраженной диастереоселективностыо. На схеме 8 представлена модельная реакция, ре-
Схема 7
Механизм Абв-Ш стадии для реакций ТФИ-! (19) (реакция Эы1-типа)
S+-Tol-p MeO >OMe -
Me
H
ТФ И -I (19)
Tol-p i
MeO^---'S O-Me
Me Л_^
Me Y- H 20
Ок сок арбен и евы й интермедиат
p-TolS
p-TolS
OMe OMe
Me Me
+
OMe OMe
7a
Me Me
7a i 7b = 1 i 1.5
7b
Схема 8
Стереохимия и механизм. Диастереоселективность сочетания при использовании дигидропирана в качестве алкеновой компоненты
О
(VE-I)
One-pot реакция (генерация ТФИ-II in situ):
.OMe
p-TolSCl -►
AdE-I
К - та Льюиса^^ (VE-II)
Me Me
AdE-II
Tol-p
çcb
Me Me Y-
ТФ И -II
„SnBu-
AdE-III
^STol-p
OMe
13a,b
61%, a i b = 4 i 1
O (VE-I)
Выделение соли ТФИ-11 в свободном состоянии:
,ОМе
1. p-TolSCl 2.
Me
(VE-II)
Me
3. AgSbF6
AdE-I + AdE-
II
ТФ И -II, 21 70%, т.пл. 79 - 82еО (разл.) РСА (для кристалла), ЯМР (для раствора)
зультатом которой является образование аддукта 13а^ со значительным преобладанием одного из диастереомеров. В этом случае также удалось получить в свободном состоянии интермедиат ТФИ-11 — бициклическую соль 21 [24, 25]. Строение этой соли было установлено по данным РСА и подтверждено для раствора данными ЯМР спектроскопии.
На схеме 9 приведены реакции соли 21 с ал-лилстаннаном или 2-силоксипропеном (ДсЫИ стадия, алкен-111 компонента), которые приводят к образованию соответствующих аддуктов 13 и 15 с удовлетворительной (для 13) или хорошей (для 15) диастереоселективностью. Казалось бы, полученные результаты дают надежные основания считать, что в обоих случаях раскрытие мостиково-го иона 21 под действием С-нуклеофила протекает по механизму 5л2 типа. Механизм 5л2 автоматически предполагает, что диастереоселективное раскрытие цикла по схеме прямой атаки нуклео-фила по центру С-2 осуществляется с обращением конфигурации. Однако, к нашему удивлению, данные РСА для основного диастереомера 13а (для сульфона, полученного из 13а), показали, что в этом продукте конфигурация по центру С-4 иден-
тична конфигурации по С-2 в соли 21, и, следовательно, образование основного диастереомера 13а протекает с сохранением конфигурации по реакционному центру катионоидного интермедиата 21.
Этот факт однозначно свидетельствует о том, что и в рассматриваемом случае не могло иметь место прямое раскрытие сульфониевого цикла по схеме механизма 5л2. Отсюда, в соответствии с общепринятой логикой, следует вывод о том, что для показанной на схеме 9 реакции 21 с С-нуклеофилом (ДсСе-Ш стадия) также нужно принять 5л1 механизм, предполагающий первоначальное образование оксокарбениевого интермедиата 22, который, очевидно, и является активным электрофилом в реакциях с алкен-111 компонентой [24, 25].
Более сложным оказался вопрос о природе факторов, определяющих стереохимию атаки нук-леофила по оксокарбениевому центру интерме-диата 22. Мы предположили, что наблюдаемую стереоселективность подхода нуклеофила к реакционному центру С-2 можно объяснить, если принять, что возможным альтернативам направления реакции отвечают переходные состояния, имею-
Схема 9
Механизм Абв-Ш стадии для TФИ-II. Диастереоселективное формирование трех хиральных центров (при С-1, С-2 и С-4)
в получаемых аддуктах
^^^впВиз -►
р-То1
Ме
Ме
У
ОМе 21 (РСА)
ТФИ - II
^с =
лаЕ-ш
О
£ Д ^^
р-ТоШМе Ме р-ТоШМе Ме
13а (РСА) 13Ь
61%, а : Ь = 4 :1
О ОМеО
+ 15Ь
р-ТоШМе Ме
15а 75%, а : Ь = 10 :1
Возможный механизм БлЛ-типа:
Ме Н2 Ме Н Ме
21 22
ТФИ -II
-►
(л.1|Пг)
-►
т, Аг +
ЯзЭП^ЗЫ Н 23а
Основной изомер гЯз8п—.—Аг+
ОМе
13а
Ме Н 23Ь
М инорный изомер
13Ь
#
ге атака
#
щие квазибициклическую структуру типа 23а и 23Ь. Рассмотрение молекулярных моделей показало, что первая из этих структур пространственно менее затруднена, что и может объяснять преимуще-ственность атаки с ге-стороны, приводящей к основному изомеру 13а. Конечно, предлагаемая схема механизма может рассматриваться всего лишь как рабочая гипотеза, и для того, чтобы выяснить природу факторов, определяющих стереохимию обсуждаемого превращения, требуется дополнительный экспериментальный материал, прежде всего относящийся к возможной роли природы АгБ-группы и Ыис.
Эти же соображения приложимы к еще более сложному случаю, показанному на схеме 10. Нетрудно видеть, что при сборке аддуктов 14, 24 и 25
из исходных ахиральных «строительных блоков» возникают четыре новых хиральных центра и, следовательно, в принципе можно ожидать образования восьми диастереомеров. Но известный факт стереоспецифичного образования ключевого интермедиата этих реакций — соли 21 позволял сократить число возможных продуктов до четырех. В действительности как показал эксперимент, образуются лишь два диастереомера со значительным преобладанием одного из них [24, 25].
В случае аддукта 24 удалось однозначно установить (по данным РСА) стереохимию обоих диастереомеров 24а и 24Ь. Оказалось, что эти соединения различаются лишь конфигурацией по а-углероду циклопентанонового фрагмента, а их конфигурация по трем остальным центрам иден-
Схема 10
Стереохимия реакций соли 21. Диастереоселективное образование четырех хиральных центров (при С-1, С-2, С-4 и С-5) в получаемых аддуктах
Ме
ОТМБ
ОМе
О ОМе О
Ме
Ме
ОМе 21 (РСА)
ТФ И -II
-►
р
= ОТМБ
(лаЕ-ш ) р
\У -►
+ 12Ь
ОМе
14а (РСА) 81%, а : Ь = 7.3 :1
О ОМе О
О ОМе О
р-То1Б Ме Ме
24а (РСА) 24Ь (РСА)
64%, а : Ь = 6 :1
О ОМе
О
+ (23Ь)
р-То1Б Ме Ме
25а 46%, а : Ь > 10 :1 Возможный механизм 5ы1 типа:
21
Ме
Аг ^ О
Ме
23
Ме
Н
Ме^'
Ме А-О-Ме
Ме3Б^ Ме Н
24а
26а
Основной изомер
+ -1#
Ме А^Г-О-Ме
Ме^. Ме^>'| Н О-
26Ь
М инорный изомер
24Ь
+
#
ге атака
тична установленной ранее для аддукта 13а. В терминах рассмотренного ранее механизма эти данные означают, что в рассматриваемом случае реализуется исключительно ге-атака нуклеофила по оксокарбениевому центру интермедиата 23. При этом, благодаря прохиральности завершающего нуклеофила — силоксициклопентена, возможно образование двух альтернативных переходных состояний, отвечающих двум вариантам ориентации атакующего реагента, показанным в структурах 26а и 26Ь. Как следует из рассмотрения молекулярных моделей, первая из них предпочтительнее по стерическим причинам, что, по-видимому, и объясняет преимущественное образование аддук-та 24а.
Практически полная диастереоселективность по всем трем образующимся хиральным центрам характеризует последовательности реакций, в которых в качестве первого алкенового компонента используются алкоксициклоалкены (схема 11). Действительно, для аддуктов 16, 17, 28, 29 1Н ЯМР анализ не обнаружил образования других диасте-реомеров, кроме показанных на схеме 11 [25]. Для этих реакций не удалось выделить в свободном состоянии соответствующие тиофаниевые интермедиа™. Однако в случае реакции с участием 1-
метоксициклогексена интермедиат этого типа ТФИ-III (Р=Н) в виде соли с перхлорат-анионом 27а был полностью охарактеризован по данным 1Н ЯМР спектров. Сравнение стереохимии этого интермедиата и получаемого из него аддукта 16 (данные РСА) показало, что и в этом случае образование аддукта протекает с сохранением конфигурации по реагирующему центру интермедиата 27а. Следовательно, здесь также приложимы соображения о возможном механизме этой стадии, которые были рассмотрены выше на других примерах.
Конечно, оговорки, высказанные ранее по поводу механизма, представленного на схеме 9, в полной мере относятся к схемам 10 и 11. Следует также отметить, что, хотя механизм 5л1 типа универсально используется в многочисленных исследованиях, посвященных разработке методов сте-реоселективного проведения реакций ацеталей с различными С-нуклеофилами, вопрос о природе факторов, определяющих стереохимический результат превращений этого типа, остается все еще дискуссионным (см., например данные в работах, цитированных в [22, 23]).
Схема 11
1-Метоксициклоалкены в диастереоселективном синтезе
Я
1. р-То1БС1
2. Т1С14 Я
ОМе 3.
ОМе
Н Аг
ОМе 27
ТФ И -III
ОМе
ОМе ОМе 16 (Я = Н), 73%, РСА 28 (Р = МЗи), 60%
Ме
Ме
ОТМБ
ОМе
Я
дБАг Ме Ме
1. р-То1БС1
2. Т1С14
ОМе 3 ^^ОМе _ _
4. %^ОТМБ ОМе ОМе О
оВи-Г 17 76%
Возможный механизм 8^1-типа для соли TФИ-Ш:
О
ОМе ОМе ОМе 29 96%
Ви-Г
Н
Аг
ОМе Н
ОМе У-
г— ——
ОМе
ОМе Н
8пВи3
27 а, У = С1О
Ви38п
Н
Аг + ^^ОМе
I \
ОМе / Н
16
Некоторые итоги
Суммируем кратко основные результаты настоящего этапа работы.
1. Предложена новая методология многокомпонентного сочетания, основанная на контролируемой (тандемной) последовательности трех реакций электрофильного присоединения, результатом которой является сборка полифункциональной молекулы из четырех простых предшественников с образованием двух новых углерод-углеродных связей.
2. Показана общность разработанного сочетания для широкого круга алкоксиалкенов, используемых в качестве алкен-1 и алкен-11 компонент, а также для кремний- или оловосодержащих непредельных производных, завершающих последовательность в роли алкен-111 компоненты.
3. Выявлена роль структурных факторов, контролирующих стерический ход сочетания, и на ряде примеров показана возможность использования разработанной последовательности как метода диасте-реоселективного получения соединений, содержащих до четырех вновь образующихся хиральных центров.
4. Доказана структура катионоидных интерме-диатов, образующихся на ключевой стадии последовательности, и получены фактические данные о стерической направленности завершающей стадии, определяющей стереохимию конечного продукта.
5. Предложен и обоснован механизм этой ключевой стадии реакции и выдвинуты предположения о возможной природе факторов, влияющих на ее направленность.
Если обобщить результаты представленной работы, то главным итогом ее можно считать тот факт, что показана возможность и обозначены перспективы использования реакций электро-фильного присоединения как базовых стадий в контролируемых последовательностях превращений. Этот новый подход по своей сути комплементарен хорошо известному, обратному по полярности подходу, основанному на реакциях нуклео-фильного присоединения и, как и последний, может найти широкое применение в органическом синтезе.
* * *
Работа выполнена в рамках проекта, поддержанного Российским фондом фундаментальных исследований (грант № 98-03-32970а), и российско-американского гранта АФГИР (№ РС-2207).
Выражаем глубокую признательность сотрудникам и студентам нашей группы, от напряженных
усилий которых более всего зависело (и зависит!)
успешное развитие работ по данному проекту. Их
имена, как соавторов наших публикаций, приведены в списке литературы.
ЛИТЕРАТУРА
1. 'Tietze L.F. СИет. Rev., 1996, v. 96, p. 115.
2. 'Tietze L.F., Ве/'fuss U. Angew. СИет., Int. Ed. Епд1.,
1993, v. 32, p. 131.
3. Hudlicky Т. СИет. Rеv., 1996, v. 96, p. 3.
4. Раrsons Р.I., Реnkett С.S., Shell /k.J. Ibid., 1996, v. 96, p. 195.
5. Posner G.H. Ibid., 1986, v. 86, p. 831.
6. Но Т.-L. Тапdеm Rеасtions in Organic Synthesis, N.Y.: Wiley-Interscience, 1992.
7. Wender P.A., Miller B.P. Organic Synthesis: Theory and Applications. Ed. T. Hudlicky. Greenwich: JAP Press, CT, 1993, v. 2, p. 27.
8. Perlmuter P. Cojugate Addition Reactions in Organic Synthesis, Tetrahedron Organic Series. Oxford: Perga-mon, 1992, 373 р.
9. Johnson W.S. Angew. СЬ:ет., Int. Ed. Еngl., 1976, v. 15, p. 9.
10. Knight D.W., Ojhara B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, p. 955.
11. Posner G. Ап Introduction to Synthesis Using Organo-copper Reagents. N.Y.: Wiley, 1980, 139 р.
12. Fish P.V., Johnson W.S. J Org. СЬ:ет. 1994, v. 59, p. 2324.
13. Heathcock С.Н. Angew. СЬ:ет., Int. Еd. Еngl., 1992, v. 31, p. 665.
14. Smit W.A., Smolyakova I.P., Сар1е R. СЬ:ет. Rеv.,
1994, v. 94, p. 2359.
15. Heyford A., Lovdahl M., Lazareva M.I. e. a. Mendeleev Сотти^, 1997, p. 48.
16. Lasareva M.I., Krischenko Y.K., Heyford А. e.a. Tetrahedron Lett., 1998, v. 39, p. 1083.
17. Лазарева М.И., Крыщенко Ю.К., Хейфорд Э., Лов-даль М. и др. Изв. АН. Сер. хим., 1998, с.924.
18. Fisher P. In: The Chernistry of Ethers, Crown Ethers, Hydroxyl Groups and Their Sulfur Analogs. Ed. S. Patai. N.Y.: Wiley, 1980, Supplernent Е. Ch. 17.
19. Бодриков И. В., Чумаков Л. В., Прядилова А.Н. и др. Ж. орг. химии, 1984, т. 20, с. 2257.
20. Dittmer D., Patwardhan B.H. In: The Chernistry of Sulfo-niurn Group. Eds. C. J. M. Stirling, S. Patai. N.Y.: Wiley, 1981, Ch. 13.
21. Lasareva M.I., Krischenko Y.K., Сар1е R., Wakefield D., Heyford A., Smit W.A., Shashkov A.S. Tetrahedron Lett., 1998, v. 39, p. 8789.
22. Sammakia T., Smith R.S. J. Arn. Chern. Soc., 1992, v. 114, p. 10998.
23. Denmark S.E., Almstead N.G. Ibid., 1991, v. 114, p. 10998.
24. Lasareva M.I., Krischenko Y.K., Сар1е R., Young V.G., Jr., Smit W.A. ^^de^v Со1гитшп., 1999, p. 24.
25. Лазарева М.И., Крыщенко Ю.К., Кэйпл P., Смит В.А. и др. Изв. АН. Сер. хим., 2000, с. 82.
