CC BY
61doi: 10.17116/terarkh20158712128-133
© Т.А. Мангилева, Н.Х. Гафарова, 2015
Метаболические и гемодинамические эффекты системы гормон роста — инсулиноподобный фактор роста
Т.А. МАНГИДЕБА, Н.Х. ГАФАРОВА
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. Б.И. Вернадского», Республика Крым, Симферополь
Metabolic and hemodynamic effects of the growth hormone system — insulin-like growth factor
T.A. MANHYLOVA, N.H. GAFAROVA
S.I. Georgievsky Medical Academy, V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Republic of Crimea Аннотация
Выраженный врожденный недостаток гормона роста (ГР) приводит к возникновению гипофизарного нанизма (карликовости), а его существенный избыток сопровождается развитием гигантизма или акромегалии. Влияние на рост всего организма или его отдельных частей невозможно без воздействия на метаболические процессы и параметры гемодинамики. В ряде исследований доказано прямое липолитическое действие ГР: адекватная заместительная терапия гипофизарного нанизма сопровождается уменьшением объема жировых отложений. Поскольку концентрация ГР снижена при ожирении, рассматривается возможность его применения для лечения данной патологии.
Ключевые слова: гормон роста, инсулиноподобный фактор роста, артериальная гипертония, сахарный диабет, ожирение.
Significant congenital deficiency of growth factor (GF) results in pituitary nanism (dwarfism) and its substantial excess is accompanied by the development of gigantism or acromegaly. Its impact on the growth of the whole body or its individual parts is impossible without affecting metabolic processes and hemodynamic parameters. A number of investigations have proven that GF has a direct lipolytic effect: adequate replacement therapy for pituitary nanism gives rise to a reduction in fat depots. Since the concentration of GF is lower in obesity, whether it may be used to treat this abnormality is considered.
Key words: growth factor, insulin-like growth factor, hypertension, diabetes mellitus, obesity.
АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
АТФ — аденозинтрифосфат
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ГМК — гладкие мышечные клетки
ГР — гормон роста
ДАД — диастолическое АД
ДЭ — дисфункция эндотелия
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИР — инсулинорезистентность
ИФР — инсулиноподобный фактор роста
ИФР-1 — ИФР 1-го типа
ИФРСБ — белок, связывающий ИФР
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка
МС — метаболический синдром
НТГ — нарушение толерантности к глюкозе
ОХС — общий холестерин
РНК — рибонуклеиновая кислота
САД — систолическое АД
СД — сахарный диабет
СЖК — свободные жирные кислоты
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ХС — холестерин
Гормон роста (ГР). Нормальный рост ребенка регулируется многими гормонами, в том числе ГР, тиреоидными, половыми гормонами и кортизолом [1]. ГР образуется в передней доле гипофиза. Его высвобождению способствуют экспрессируемые гипоталамусом соматолиберин и грелин, сон, физические нагрузки, увеличение секреции андрогенов и гипогликемия. Тормозят секрецию гормона соматостатин, повышенная концентрация ГР, инсулиноподобного фактора роста (ИФР) и свободных жирных кислот (СЖК), гипергликемия, эстрогены и глюкокортикостеро-иды. Большинство эффектов ГР опосредуется ИФР, 80% которого синтезируется в печени.
У взрослых ГР стимулирует рост костей и мышц, увеличивая синтез и тормозя распад белка; уменьшает содержание жира (особенно в области живота), стимулируя липолиз; вызывает повышение уровня глюкозы в плазме крови, увеличивая гликогено-лиз и глюконеогенез в печени; способствует задержке натрия и
Сведения об авторах:
Гафарова Наиле Халитовна — асс. каф. внутренней медицины №1
воды в организме [1, 2]. Выброс гормона в кровь происходит периодически с интервалом 3—5 ч, причем пик секреции наблюдается ночью через 1—2 ч после засыпания. Базовый уровень ГР максимален в раннем детстве, амплитуда пиков секреции — у подростков. С возрастом секреция ГР постепенно снижается: базовый уровень и амплитуда пиков минимальны в старости.
Экспериментальные исследования на мышах показали, что сигналы ГР оказывают большое влияние на процессы старения и долголетие. Животные с дефицитом ГР живут на 50% дольше, тогда как срок жизни трансгенных мышей с повышенной продукцией ГР уменьшается. Уменьшение выработки ГР или его сигналов ведет к повышению устойчивости к стрессам, уменьшению роста и снижению продукции адипонектина [3, 4].
Мышечная масса и физическая выносливость с возрастом уменьшаются, тогда как содержание жира и инсулинорезистент-
Контактная информация:
Мангилева Татьяна Александровна — к.м.н., доц. каф. внутренней медицины №1; тел.: +7(978)707-2440; e-mail: [email protected]
ность (ИР) растут. Это может быть связано со снижением активности оси ГР—ИФР и тестостерона, которые способствуют синтезу белка в мышцах, стимулируют мышечные стволовые клетки и поддерживают их популяцию. Применение тестостерона увеличивает массу нежировой ткани и мышечную силу у здоровых пожилых людей. Изолированное применение ГР не дает такого эффекта, хотя и ослабляет соматические эффекты старения. Применение комбинации ГР и тестостерона дает лучший эффект, чем монотерапия. Однако для рекомендации использования в широкой клинической практике необходимо дальнейшее изучение механизмов старения и клинические испытания препаратов [5].
ГР является частью очень старой регуляторной системы. Если инсулин доминирует в ближайший период до и после приема пищи, то ГР является первостепенным анаболическим гормоном при голодании и стрессе. При хорошем питании он способствует тканевому анаболизму, тогда как при голодании и других катабо-лических стрессах стимулирует высвобождение и окисление СЖК, что ведет к снижению окисления глюкозы и сохранению нежировой массы тела. Наиболее выраженным эффектом ГР является заметное усиление липолиза с высвобождением СЖК, что подтверждается наличием ожирения при дефиците ГР и повышением нежировой массы тела при его избытке. В ближайший период до и после приема пищи эффекты ГР невелики, тогда как при голодании и стрессе они становятся более значительными [6].
ГР является антагонистом печеночных и периферических эффектов инсулина через сопутствующее увеличение притока и потребления СЖК. Способность избыточного количества ГР индуцировать ИР в результате интерференции с сигналами инсулина на уровне IRS-1 PI-3-киназы важна для защиты от гипогликемии, она может участвовать в механизме возникновения стрессового диабета при голодании и воспалении, а также в повышении уровня инсулина в ранние утренние часы. Сверхфизиологические дозы ГР угнетают эффект инсулина, тогда как ИФР оказывает инсулиноподобное действие, не влияя на липолиз и липоге-нез. Болюсное введение ГР способствует существенному уменьшению окислительного метаболизма глюкозы в мышцах как за счет прямого действия гормона, так и за счет усиления окисления жирных кислот в жировой ткани. В отличие от сверхфизиологических доз лечение пациентов с дефицитом соматотропного гормона низкими дозами ГР повышает уровень циркулирующего ИФР и его биодоступность, может улучшить чувствительность к инсулину и задержать прогрессирование сахарного диабета (СД), не влияя на липолиз. В физиологических условиях ИФР повышает чувствительность к инсулину только после еды, когда возрастает биодоступность циркулирующего инсулина [7, 8].
Сразу после приема пищи основным действующим гормоном является инсулин, способствующий накоплению запасов глюкозы и жира в организме; через несколько часов — ГР, активирующий мобилизацию СЖК из депо. В промежутке оба гормона действуют одновременно, способствуя синтезу белка. Хроническому недостатку ГР, уменьшению массы мышечной ткани и продолжительности аэробных нагрузок нередко сопутствуют ИР, абдоминальное ожирение. Заместительная терапия уменьшает количество абдоминального жира, улучшает переносимость нагрузок, но может увеличивать ИР, вероятно, из-за того, что при такой терапии отсутствует угнетение выработки ГР в ранний период после приема пищи, которое в физиологических условиях предотвращает развитие ИР [9].
Рекомбинантный ГР снижает массу тела и уменьшает висцеральную жировую ткань у больных с дефицитом ГР, что улучшает чувствительность к инсулину и прогноз. Лечение больных с абдоминальным ожирением ГР нормализует структуру тела и гомео-стаз липидов. Однако данные о влиянии ГР на метаболизм глюкозы противоречивы. Исследуется возможность сочетанного применения ГР и препаратов, повышающих чувствительность к инсулину [10, 11]. Применение рекомбинантного ГР в комбинации с пиоглитазоном уменьшает его краткосрочные и долгосрочные диабетогенные эффекты [12].
Распространенная комбинация ожирения с низким содержанием ГР порождает вопрос о причинно-следственных отноше-
ниях между ними. Переедание способствует быстрому повышению уровня инсулина и снижению концентрации ГР. Увеличение массы тела наблюдается позже и не сопровождается дальнейшим изменением уровня гормонов, что свидетельствует о первичности изменения концентрации гормонов по отношению к развитию ожирения [13].
Как избыток, так и недостаток ГР неблагоприятно влияют на организм. Недостаток гормона врожденного характера ведет к развитию гипофизарного нанизма (карликовости). Дефицит гормона роста у взрослых пациентов может возникнуть в результате роста опухолей гипоталамуса и гипофиза, развиться после транс-сфеноидальной аденомэктомии или лучевой терапии, быть следствием травмы, инфекции, сосудистой патологии гипоталамо-гипофизарной области или других более редких заболеваний центральной нервной системы [14, 15]. Избыточная секреция ГР чаще возникает в зрелом возрасте в результате развития аденомы гипофиза и приводит к акромегалии. При появлении аденомы в детстве наблюдается гипофизарный гигантизм.
Для акромегалии характерно выраженное увеличение синтеза ГР и ИФР, что сопровождается ростом числа сердечно-сосудистых (ССЗ), метаболических и неврологических заболеваний, увеличением смертности. Как больные акромегалией, так и пациенты с дефицитом ГР предрасположены к развитию ИР и нарушению толерантности к глюкозе (НТГ), что свидетельствует в пользу У-образной формы кривой, отражающей зависимость ИР от содержания ГР [8]. Больные акромегалией при аномальном тесте на НТГ или с ишемической болезнью сердца имеют более высокую концентрацию ГР, чем пациенты с акромегалией без сопутствующей патологии. Сочетание сосудисто-мозговых заболеваний или кардиомиопатии с акромегалией характеризуется более высоким содержанием ИФР 1-го типа (ИФР-1). Имеется положительная ассоциация длительного повышения уровня ГР и ИФР с частотой развития ССЗ, сосудисто-мозговых заболеваний и метаболических нарушений при акромегалии [16].
У больных с дефицитом ГР отмечаются аномальное строение тела, нарушенный липидный состав крови, сниженная чувствительность к инсулину, повышенная сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность. В первые годы лечения ГР наблюдается уменьшение жировой и увеличение мышечной ткани. При этом нежировая масса тела сохраняется стабильной на протяжении длительного времени, тогда как объем жировой ткани постепенно увеличивается, возможно, в результате физиологического процесса старения. На фоне лечения ГР повышается содержание ИФР, снижается концентрация С-реактивного белка, улучшается отношение окружности талии к окружности бедра, нормализуются уровни холестерина (ХС), липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПНП) и качество жизни [17, 18].
Рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как при акромегалии, так и при дефиците ГР может быть связан с повышением артериального давления (АД) при этих заболеваниях. Артериальная гипертония (АГ) регистрируется у 20—70% больных с акромегалией и у 25—30% пациентов с дефицитом ГР, который непосредственно или опосредованно участвует в регуляции АД и влияет на выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [19]. Акромегалия часто ассоциируется с ИР, которая способствует росту АД через стимуляцию активности симпатической части вегетативной нервной системы и абсорбции натрия почками. Повышение симпатического тонуса и нарушения суточных ритмов вегетативной нервной системы играют основную роль в патогенезе АГ, также как антидиуретическое действие ГР и ИФР [20]. На развитие АГ при акромегалии могут влиять изменение эластичности артерий и ночное апноэ. АГ при дефиците ГР можно объяснить дисфункцией эндотелия (ДЭ) и увеличением жесткости сосудов, а также повышением симпатической активности. Рост симпатической активности при обоих заболеваниях свидетельствует в пользу наличия У-образной кривой контроля АД этими гормонами. В нескольких исследованиях выявлена взаимосвязь уровня ИФР и АД в популяции, меньше известно о взаимосвязи ГР и АД [1, 19].
В отсутствие противопоказаний основным методом лечения акромегалии является трансназальная транссфеноидальная аде-номэктомия. При невозможности хирургического лечения на-
значаются длительно действующие аналоги соматостатина изолированно или в комбинации с агонистами дофамина или лучевая терапия [21]. В исследовании А. Со1ао и соавт. [22] лечение акромегалии, приводящее к снижению уровня ГР и ИФР, сопровождалось существенным уменьшением диастолического АД (ДАД), частоты сердечных сокращений и массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). При этом больным с неконтролируемой акромегалией требовалось более интенсивное сопутствующее лечение АГ, чем при адекватном контроле основного заболевания. Снижение как систолического (САД), так и ДАД, сопутствующее уменьшению образования ГР при успешной терапии акромегалии, свидетельствует о взаимосвязи повышенного содержания ГР и АГ у больных с акромегалией [1, 20].
Недостаток ГР также ассоциируется с развитием АГ. У больных с врожденным дефицитом ГР наблюдается увеличение массы жировой ткани, уровня общего ХС (ОХС) и ХС ЛПНП, а также САД наряду со снижением ММЛЖ [19]. Дефицит ГР ассоциируется с нарушением реактивности сосудов и развитием атеросклероза. Применение ГР в этом случае восстанавливает резистентность сосудов и вазодилатацию. В эксперименте наблюдается увеличение содержания мРНК зависимых от АТФ калиевых каналов, активация которых ведет к вазодилатации и снижению АД [23].
ГР оказывает существенное влияние на процессы роста и старения организма, участвуя в регуляции метаболизма жиров, углеводов и белков. Как его недостаток, так и избыток ведут к повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Не вызывает сомнения липолитическое действие ГР, тогда как влияние на углеводный обмен, развитие ИР и АГ неоднозначно. Широкий разброс результатов проведенных исследований может быть связан с пульсативным характером секреции ГР, а также с наличием посредника передачи его сигналов, которым у взрослых является ИФР-1.
ИФР-1. Он является полипептидным гормоном, продуцируемым преимущественно печенью в ответ на стимуляцию ГР. В меньшем объеме образуется в других органах и тканях, где действует ауто- или паракринно. На экспрессию гормона существенное влияние оказывают инсулин, кортизол и характер питания. Функции ГР и ИФР-1 до конца не разделены. ИФР-1 реализует эффекты ГР, а также обладает собственной активностью — анаболической, антиоксидантной, противовоспалительной и цито-протекторной. Он влияет на развитие, рост и дифференциацию клеток, репарацию тканей.
В отличие от ГР уровень ИФР-1 постоянен в течение суток, причем он не зависит от приема пищи. Концентрация ИФР-1 в плазме коррелирует со средним уровнем ГР в течение суток как у здоровых, так и у больных акромегалией. Количество секретиру-емого ИФР-1 зависит от базального уровня ГР и не связано с амплитудой пиков его секреции [24].
В младенчестве ИФР-1 способствует росту, нейро- и симпа-тогенезу, общему развитию; в детстве преимущественно влияет на метаболизм костей, анаболические процессы и пролиферацию; в молодом и среднем возрасте воздействует на метаболизм глюкозы и липидов, обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, является гепато- и кардиопротекто-ром; в старости осуществляет нейропротекцию, защиту митохондрий, снижает апоптоз. Дефицит ИФР-1 наблюдается при синдроме Ларона у детей (врожденной карликовости в результате дефекта гена рецептора соматотропного гормона), циррозе печени у взрослых, ССЗ и заболеваниях нервной системы у пожилых и старых людей, внутриутробной задержке развития плода [25].
Максимальная концентрация ИФР-1 наблюдается в препу-бертатном периоде и ранней молодости, с годами она прогрессивно снижается. У здоровых людей старше 65 лет секреция ИФР-1 уменьшается на 50—70% по сравнению с таковой у молодых. Содержание ИФР-1 зависит не только от возраста, но и от пола. В возрасте 25—34 года концентрация ИФР-1 у женщин выше, чем у мужчин, а в 55—64 года наблюдается обратное соотношение. Концентрация ИФР-1 в крови отрицательно коррелирует с возрастом, индексом массы тела, САД и уровнем ОХС как у мужчин, так и у женщин. Отмечается положительная корреляция содержания ИФР-1 и роста [26].
Компоненты системы ИФР-1, включающей его самого, его рецептор и связывающие белки, регулируются многими факторами, в том числе другими гормонами, цитокинами, липопроте-идами и гемодинамической нагрузкой. В матке и яичниках секреция ИФР-1 регулируется эстрогенами и фолликулостимули-рующим гормоном. Тромбин, фактор некроза опухоли и эстрогены снижают продукцию мРНК ИФР-1 и уровень белка в гладких мышечных клетках (ГМК). Активные формы кислорода и ангио-тензин II дают противоположный эффект. Влияние ЛПНП и тромбоцитарного фактора роста на секрецию ИФР-1 неоднозначно.
ИФР-1 обеспечивает рост тканей, который невозможен без увеличения их питания, а значит, увеличения кровотока. Сосудистые эффекты гормона связаны как с его вазодилатирующим действием, так и с улучшением потребления глюкозы (инсулино-подобное действие), в том числе клетками эндотелия микрососудов. В сосудах ИФР-1 принимает участие в развитии атеросклероза, рестеноза, диабетическом поражении и ангиогенезе [27]. ИФР-1 индуцирует рост эндотелиальных клеток, участвуя в активации фактора роста эндотелия сосудов [28]. В эксперименте введение ИФР-1 сопровождается увеличением плотности сосудов головного мозга, антитела к нему блокируют этот эффект [29].
ИФР-1 на 50% гомологичен проинсулину и обеспечивает до 10% чувствительности к нему. Как инсулин, так и ИФР-1 могут активировать рецепторы друг друга, но обладают существенно меньшей степенью сродства к чужим рецепторам, чем к своим. Уменьшение концентрации ИФР-1 в плазме крови ассоциируется с развитием ИР и метаболического синдрома (МС), которые встречаются реже при более высокой концентрации ИФР-1 и ги-дроксивитамина D (кальцифедиола) [30]. При метаболическом синдроме высокий уровень инсулина способствует снижению продукции ИФР-1 печенью и тканями [25]. Снижение концентрации ИФР-1 наряду с повышением АД существенно влияют на частоту развития сосудистых осложнений при СД [31]. Возможно, это связано с тем, что ИФР-1 стимулирует миграцию и пролиферацию ГМК при гипергликемии в большей степени, чем при эугликемии [32].
ИФР-1 способствует стабилизации атеросклеротических бляшек за счет уменьшения оксидантного стресса, апоптоза, сигналов воспаления и ДЭ [27].Факторы риска развития сердечнососудистых осложнений — повышение содержания ХС ЛПНП, ИР, НТГ, центральное ожирение, курение и АГ, ассоциирующиеся с ДЭ, сопровождаются снижением уровня ИФР-1 [33]. И наоборот, уменьшение концентрации ИФР-1 ассоциируется с повышенным риском развития ишемической болезни сердца, инсульта и сердечной недостаточности [25].
Дефицит ГР и ИФР-1 ухудшает индуцированную током крови зависимую от NO вазодилатацию, повышая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Эксперименты in vitro и in vivo выявили, что ИФР-1 снижает резистентность сосудов частично за счет повышения синтеза NO эндотелием и ГМК, частично в результате ингибирования притока внутриклеточного кальция и стимуляции Na/K-АТФазы. Большая часть его эффектов на сосудистый тонус зависит от работы эндотелиальной NO-синтазы. Дополнительный вклад в вазодилатирующий эффект ИФР-1 и ГР вносят активация калиевых каналов и уменьшение чувствительности ГМК к ионам кальция. Кроме того, ИФР-1 уменьшает индуцированную эндотелином-1 вазоконстрикцию, воздействуя на рецепторы эндотелина в ГМК [34].
ИФР-1 и его рецепторы экспрессируются в миокарде, стенке аорты и эндотелии сосудов. ИФР-1 стимулирует рост кардио-миоцитов и эндотелия сосудов, пролиферацию и миграцию ГМК в стенках сосудов, что способствует повышению АД [35]. ГЛЖ при АГ лишь частично можно объяснить перегрузкой давлением, в ее развитии участвует ИФР-1, который стимулирует гипертрофию кардиомиоцитов. Инсулин тоже может способствовать гипертрофии миокарда за счет стимуляции рецепторов ИФР в результате структурного сходства этих молекул. У нелеченных больных с АГ ММЛЖ коррелирует с индексом массы тела, уровнем инсулина после приема пищи, индексом ИР, содержанием ИФР-1 натощак и после нагрузки глюкозой, а также средним САД и ДАД при суточном мониторировании [36].
Блокада синтеза рецептора ИФР-1 сопровождается снижением плотности рецепторов к ангиотензину II в артериях, что способствует существенному снижению прессорного ответа на ангиотензин II и адреналин. Тем не менее это не меняет АД в покое и толщину комплекса интима—медиа у спонтанно-гипертен-зивных мышей [37].
В многочисленных исследованиях продемонстрирована отрицательная взаимосвязь уровня ИФР-1 и распространенности АГ. Отмечается более частое развитие АГ при уровне ИФР-1, соответствующие нижней границе нормы, чем при его высокой нормальной концентрации [38]. Данное утверждение справедливо и отдельно для женской популяции, в которой содержание ИФР-1 на уровне верхнего терциля ассоциируется с уменьшением риска развития АГ [35]. Фрамингемское исследование подтверждает наличие отрицательной корреляции концентрации ИФР-1 со средним АД, скоростью распространения пульсовой волны и коэффициентом отражения [28]. Снижение концентрации ИФР-1 до нижней границы нормы ассоциируется с АГ и СД у пациентов без сопутствующих заболеваний гипофиза и ССЗ [39]. У больных с СД 1-го типа наблюдается отрицательная обратная связь свободной концентрации ИФР-1 и АД, которая сохраняется после учета возраста, пола и данных анамнеза; менее выражена взаимосвязь белка, связывающего ИФР (ИФРСБ), и АД [34].
В отдельных исследованиях, проведенных в прошлом столетии, взаимосвязь ИФР-1 и АГ не обнаружена или отмечалось его повышение у больных с АГ, когда содержание ИФР-1 коррелировало с выраженностью ГЛЖ [40, 41]. При наблюдении в течение 10 лет за молодыми мужчинами не обнаружено ассоциации между ИФР-1 и уровнем АД, хотя выявлена слабая корреляция ИФРСБ-3 и липидного состава крови [42].
В стволовых клетках миокарда ИФР-1 обеспечивает анти-оксидантный эффект, повышение активности теломеразы, задержку репликативного старения; в миокарде — неоваскуляри-зацию поврежденных регионов. За счет этого он может оказывать целебный эффект на процесс старения сердца и сосудов [34]. У здоровых долгожителей отношение содержания ИФР-1 к ИФРСБ коррелирует с уровнем АД. ИФР-1 сохраняет функцию эндотелия и влияет на баланс ионов кальция и магния, что способствует снижению АД у долгожителей по сравнению со старыми людьми [43].
Рецепторы ИФР-1 имеются во всех тканях, они являются тетрамерами и состоят из двух внеклеточных а-цепей и двух внутриклеточных р-цепей, в которых находится тирозинкиназ-ный домен. Активация последнего стимулирует рост, дифференциацию, миграцию и выживание клеток. Эффект ИФР-1 модулируется связывающими белками (ИФРСБ), активность которых меняется в результате фосфорилирования, протеолиза, полимеризации и ассоциации с клетками или матриксом. Так как ИФР обладает выраженным сродством к ИФРСБ, они используются для транспорта и накопления гормона [27]; 75—90% циркулирующего ИФР-1 находится в связи с ИФРСБ-3, который увеличивает до нескольких часов период полувыведения гормона в циркуляции, регулирует его биодоступность и действие на клеточном уровне. Этот белок сам может воздействовать на рост, метаболизм и процессы апоптоза [25]. ИФРСБ-1, 2, 4 проникают через стенку сосуда и транспортируют гормон в органы [27].
У мужчин среднего возраста отмечается более низкое содержание ИФРСБ-1, чем у женщин. Независимо от пола уменьшение концентрации ИФРСБ-1 сочетается с повышением АД и увеличением риска развития ССЗ [44]. ИФРСБ-1 как маркер чувствительности к инсулину может использоваться для оценки риска развития МС, тогда как отношение ИФР-1/ИФРСБ-3 в этом плане менее информативно [45].
Большинство исследований, проведенных в последнее десятилетие, свидетельствуют о снижении уровня ИФР-1 у лиц с МС или его компонентами и у пациентов с ИБС. Подобное, но более выраженное снижение образования ИФР-1 имеется у больных с дефицитом ГР, при котором заместительная терапия дает явный положительный эффект. Результаты экспериментальных и клинических исследований по применению ИФР-1 в лечении ИБС и МС не столь обнадеживающие [46]. ИФР-1 является митогеном для ГМК, стимулирует их миграцию и уменьшает апоптоз. Поэтому его ингибирование может быть полезным при АГ и на начальных этапах роста атеросклеротических бляшек, но оказывается вредным при наличии нестабильных бляшек [27].
Рекомбинантный ИФР-1 доступен с конца 80-х годов прошлого века. Его широко применяют при врожденном или приобретенном дефиците ГР в качестве заместительной терапии. У детей с выраженным дефицитом ИФР-1 такое лечение увеличивает ежегодный рост с 3 до 8 см [25]. У больных с СД 1-го типа наряду с абсолютным дефицитом инсулина наблюдаются гиперсекреция ГР, снижение ИФР-1 и ИФРСБ-3 в циркуляции наряду с повышением ИФРСБ-1, поэтому рекомбинантный ИФР-1 изолированно или в сочетании с ИФРСБ-3 имеет перспективы в его лечении. Тем не менее в большинстве случаев применение рекомби-нантного ИФР-1 ограничивается заместительной терапией в случае его системной недостаточности. Он редко используется для оптимизации уровня циркулирующего ИФР-1, так как для получения хорошего эффекта необходимо оптимальное сочетание ГР, ИФР-1 и белков, его связывающих, достигнуть которого пока не удается [47].
Назначение ИФР-1 в отсутствие его дефицита предполагает использование его противовоспалительных, антиоксидантных, гепатопротекторных, метаболических (анаболических) эффектов, но сопровождается риском развития побочных реакций, что ограничивает его применение только короткими курсами. Предпочтительно использование низких доз гормона, так как они достаточны для развития лечебного эффекта и не вызывают осложнений, характерных для более высоких доз [48]. Побочные эффекты ИФР-1 быстро исчезают после отмены препарата. К ним относятся тахикардия, головная боль и рвота в результате преходящего повышения АД, липогипертрофия в местах инъекций, гипертрофия миндалин и аденоидов, отек лица, артралгия, миал-гия, астения, ортостатическая гипотония и гипогликемия (за счет активации инсулиновых рецепторов). Хотя концентрация ИФР-1 часто повышена при раке, его назначение в низких дозах не приводит к стимуляции онкогенеза [25]. Увеличение экспрессии ИФР у больных СД 2-го типа наблюдается при приеме пиоглита-зона — активатора РРАЯ-^1 рецепторов, улучшающего чувствительность к инсулину в печени и жировой ткани и снижающего липолиз, в результате чего повышается синтез ГР и как следствие — образование ИФР-1 [49].
ИФР-1 оказывает существенное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы у взрослых. Он стимулирует рост кар-диомиоцитов и ГМК сосудистой стенки, вызывает вазодилата-цию, обладает инсулиноподобными свойствами. ИФР-1 воздействует на развитие заболеваний, при которых важную роль играет патология сердца и сосудов — ИБС, АГ и СД. При СД он уменьшает проявления ИР; при ИБС может способствовать как стабилизации бляшек, так и их росту; при АГ вызывает вазодилатацию, снижая АД и стимулирует рост ГМК и кардиомиоцитов, повышая АД. Из-за наличия широкого спектра разнонаправленных эффектов единственным признанным показанием к использованию ИФР-1 при этих заболеваниях является выраженная ИР. В остальных случаях комбинация позитивного и негативного действия обусловливает необходимость более тщательного изучения системы ИФР-1 для создания препаратов с минимальным количеством побочных эффектов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Koch CH, Chrousos GP. Endocrine hypertension. In: Towie DHP, Merriam JR, eds. Hypertension in growth hormone excess and deficiency. Humana Press; 2013:151-179.
2. Воротникова С.Ю., Пигарова У.А., Дзеранова Л.К. Метаболические эффекты гормона роста. Ожирение и метаболизм. 2011;4:55-59.
3. Bartke A, Westbrook R, Sun L, Ratajczak M. Links between growth hormone and aging. EndokrynolPol. 2013;64:46-52.
4. Brown-Borg HM, Bartke A. GH and IGF-1: roles in energy metabolism of long-living GH-mutant mice. J Gerontol A Biol Sci Med. Sci. 2012;67A:652-660.
5. Giannoulis MG, Martin FC, Nair KS, Umpleby AM, Sonksen P. Hormone replacement therapy and physical function in healthy older men. Time to talk hormones? Endocrine Rev. 2012;33:314-377.
doi:10.1210/er.2012-1002.
6. Moller N, Copeland KC, Nair KS. Growth hormone and protein metabolism. Clin Nutrition. 2009;28:597-603.
7. Yuen KC, Dunger DB. Impact of treatment with recombinant human GH and IGF-1 on visceral adipose tissue and glucose homeostasis in adult. Growth Horm IGF Res. 2006;16:55-61.
8. Yuen KC, Dunger DB. Terapeutic aspects of growth hormone and insulin-like growth factor treatment on visceral fat and insulin sensitivity in adult. Diabetes Obes Metab. 2007;9:11-22.
9. Moller N, Jorgensen O. Effects of growth hormone on glucose, lipid and protein metabolism in human subjects. Endocrine Rev. 2009;3:152-177.
10. Attalah H, Friedlander AL, Hoffman AR. Visceral obesity, impaired glucose tolerance, and growth hormone therapy. Growth Horm IGF Res. 2006;16:62-67.
11. Berryman DI, Glad C, List EO, Johannsson G. The GH/IGF axis in obesity: pathophysiology and therapeutic considerations. Nature Rev Endocrinol. 2013;9:346-356.
12. Attallah H, Friedlander AL, Nino-Murcia M, Hoffman AR. Effects of growth hormone and piolglitazone in viscerally obese adults with impaired glucose tolerance: a fractional clinical trial. PloS Clin Trials. 2007;2:e21.
13. Cornford AS, Barkan AL, Horowitz JF. Rapid suppression of growth hormone concentration by overeating: potential mediator by hyperinsulinemia. JCEM. 2011;96:824-830.
14. Дедов И.И., Петеркова В.А., Нагаева Е.В. Гормон роста в современной клинической практике. Лечащий врач. 2007;2:22-27.
15. Курляндская Р.М., Черпаков А.Б., Романцова Т.И., Мельниченко Г.А. Возможности медикаментозной коррекции недостатка гормона роста у взрослых. Лечащий врач. 2001;9:4-8.
16. Jayasena CN, Comninos AN, Clarke H, Donaldson M, Meeran K, Dhillo WS. The effects of long-term growth hormone and insulin-like growth factor-1 exposure on the development of cardiovascular, cerebrovascular and metabolic co-morbidities in treated patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75:220-225. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04019.x.
17. Elbornsson M, Gotherstrom G, Bos®us I, Bengtsson BA, Johannsson G, Svensson J. Fifteen years of GH replacement improves body composition and cardiovascular risk factors. Eur J Endocrinol. 2013;168:745-753. doi:10.1530/EJE-12-1083.
18. Deepak D, Daousi C, Javadpour M, Clark D, Perry Y, Pinkney J, Macfarlane IA. The influence of growth hormone replacement on peripheral inflammatory and cardiovascular risk markers in adults
with severe growth hormone deficiency. Growth Horm IGF Res. 2010;20:220-225.
doi:10.1016/j.ghir.2010.02.002.
19. Barreto-Filho JA, Alcantara MR, Salvatori R, Barreto MA, Sousa AC, Bastos V, Souza AH, Pereira RM, Clayton PE, Gill MS, Agu-iar-Oliveira MH. Familiar isolated growth hormone deficiency is associated with increased systolic blood pressure, central obesity and dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2018-2023.
20. Bondanelly M, Ambrosio MR, Degli-Uberti EC. Pathogenesis and prevalence of hypertension in acromegaly. Pituitary. 2001;4:239-249.
21. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения акромегалии. Проблемы эндокринологии. 2013;6:4-18.
22. Colao A, Terzolo M, Bondanelli M, Galderisi M, Vitale G, Rei-mondo G, Ambrosio MR, Pivonello R, Lombardi G, Angeli A, degli Uberti EC. GH and IGF-1 control contributes to blood pressure control: results of an observational retrospective multi-centre study in 105 hypertensive acromegalic patients on hypertensive treatment. Clin Endocrinol (Oxf.). 2008;69:613-620.
doi: 10.1111/j. 1365-2265.2008.03258.x.
23. TivestenA, Barlind A, Caidahl K, Klintland N, Cittadini A, Ohls-son C, Isgaard J. Growth hormone-induced blood pressure decrease is associated with increased nRNA levels of the vascular smooth muscle Katp channel. J Endocrinol. 2004;183:195-202.
24. Faje AT, Barkan AL. Basal, but not pulsatile growth hormone secretion determines the ambient circulating levels of insulin-like growth factor-1. JCEM. 2010;95:2486-2491.
25. Puche JE, Castilla-Cortazar E. Human conditions of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) deficiency. J Transl Med. 2012;10:224-235.
26. Landin-Wilhelmsen K, Wilhelmsen L, Lappas G, Rosén T, Lind-stedt G, Lundberg PA, Bengtsson BA. Serum insulin-like growth factor I in a random population sample of men and women: relation to age, sex, smoking habits, coffee consumption and physical activity, blood pressure and concentrations of plasma lipids, fi-brinogen, parathyroid hormone and osteocalcin. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;41:351-357.
27. Delafontaine P, Song Y-H, Li Y. Expression, regulation, and function of IGF-1, IGF-1R, and IGF-1 binding proteins in blood vessels. Arterioscleros, Thrombos Vasc Biol. 2004;24:435-444.
28. Zachariah JP, Xanthakis V, Larson MG, Vita JA, Sullivan LM, Smith HM, Safa R, Peng X, Hamburg N, Levy D, Sawyer DB, Mitchell GF, Vasan RS. Circulating vascular growth factors and central hemodynamic load in the community. Hypertension. 2012;59:773-779.
doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.179242.
29. Lopez-Lopez C, LeRoith D, Torres-Aleman I. Insulin-like growth factor I is required for vessels remodeling in the adult brain. PNAS. 2004;101:9833-9838.
30. Hypponen E, Boucher BJ, Berry D. Power C. 25-hydroxyvitamin D, IGF-1, and metabolic syndrome at 45 years of age: a cross-sectional study in the 1958 British Birth Cohort. Diabetes. 2008;57:298-305.
31. Capoluongo E, Pitocco D, Lulli P. Inverse correlation between serum free IGF-1 and IGFBP-3 levels and blood pressure in patients affected with type I diabetes. Cytokine. 2006;34:303-311.
32. Maile LA, Capps BE, Ling Y, Xi G, Clemmons DR. Hyperglyce-mia alters the responsiveness of smooth muscle cells to insulin-like growth factor-1. Endocrinology. 2007;148:2435-2443.
33. Perticone F, Sciacqua A, Perticone M, Laino I, Miceli S, Care' I, 41. Galiano Leone G, Andreozzi F, Maio R, Sesti G. Low plasma insulin-like growth factor-1 levels are associated with impaired endothelium dependent vasodilatation in a cohort of untreated hy- 42 pertensive Caucasian subjects. Endocrine Res. 2008;93:2806-2810. doi:10.1210/jc.2008-0646.
34. Higashi Y, Sukhanov S, Anwar A, Shai SY, Delafontaine P. Aging, atherosclerosis, and IGF-1. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 43. 2012;67A:626-639.
doi:10.1093/gerona/gls102.
35. Zhang L, Curhan GC, Forman JP. Plasma insulin-like growth factor-1 level and risk of incident hypertension in non-diabetic women. JHypertens. 2011;29:229-235. 44.
doi:10.1097/HJH.0b013e32834103bf.
36. Verdecchia P, Reboldi G, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Telera MP, Santeusanio F, Porcellati C, Brunetti P. Circulating insu- 45 lin and insulin growth factor-1 are independent determinants of
left ventricular mass and geometry in essential hypertension. Circulation. 1999;100:1802-1807.
37. Nguyen TT, Cao N, Short JL, White PJ. Intravenous Insulin-like growth factor-1 receptor antisense treatment reduces angiotensin receptor expression and function in spontaneously hypertensive 46. rats. JPET. 2006;318:1171-1177.
38. Hunt KJ, Lukanova A, Rinaldi S, Lundin E, Norat T, Palmqvist R, Stattin P, Riboli E, Hallmans G, Kaaks R. A potential inverse association between insulin like growth factor-1 and hypertension 47. in cross-sectional study. Ann Epidemiol. 2006;16:563-571.
39. Colao A, Di Somma C, Cascella T, Pivonello R, Vitale G, Grasso
LF, Lombardi G, Savastano S. Relationships between serum 48 IGF-1 levels, blood pressure and glucose tolerance: an observational, exploratory study in 404 subjects. Eur J Endocrinol. 2008;159:389-397. 49.
doi:10.1530/EJE-08-0201.
40. Andronico G, Mangano MT, Nardi E, Mulè G, Piazza G, Cera-sola G. Insulin-like growth factor 1 and sodium-lithium counter-transport in essential hypertension and in hypertensive left ventricular hypertrophy. J Hypertens. 1993;10:1097-1101.
Diez J, Laviades C. Insulin-like growth factor-1 and cardiac mass in essential hypertension: comparative effects of captopril, lisini-pril and quinaprili. J Hypertension. 1994;12:31-36.
Colangelo LA, Liu K, Capstur SM. Insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor binding protein-3, and cardiovascular disease risk factors in young black men and white men: the CARDIA male hormone study. Am J Epidemiol. 2004;160:750-757. Paolisso G, Tagliamonte MR, Rizzo MR, Rotondi M, Gualdiero P, Gambardella A, Barbieri M, Carella C, Giugliano D, Varric-chio M. Mean arterial blood pressure and serum levels of the molar ratio of insulin-like growth factor-1 to its binding protein-3 in healthy centenarians. J Hypertens. 1999;18:67-73. Unden AL, Elofsson S, Brismar K. Gender differences in the relation of insulin-like growth factor binding protein to cardiovascular risk factors: a population-based study. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:94-102.
Yeap BB, Chubb SA, Ho KK, Setoh JW, McCaul KA, Norman PE, Jamrozik K, Flicker L. IGF1 and its binding proteins 3 and 1 are differentially associated with metabolic syndrome in older men. Eur J Endocrinol. 2010;162:249-257.
doi:10.1530/EJE-09-0852.
Akanii AO, Smeth RJ. The insulin-like growth factor system, metabolic syndrome, and cardiovascular disease risk. Metab Syndr Relat Disord. 2012;10:3-13.
doi:10.1089/met.2011.0083.
Garg V. Noninsulin pharmacological management of type I diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab 2011;15(Suppl 1):5-11.
doi:10.4103/2230-8210.83053.
Rosenbloom AL. Mecasermin (recombinant insulin-like growth factor I). Adv Ther. 2009;26:40-54.
Arnetz L, Rajamand Ekberg N, Hoybye C, Brismar K, Alvarsson M. Improved insulin sensitivity during pioglitazone treatment is associated with changes in IGF-1 and cortisol secretion in type 2 diabetes and impaired glucose tolerance. ISRN Endocrinol. 2013;2013:148497. doi:10.1155/2013/148497.
Поступила 22.11.2014
