CC BY
205
Ожирение и метаболизм. 2014;(4):33-40 DOI: 10.14341/OMET2014433-40
ригинальные работы
Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста-1 в прогнозе течения ИБС у пациентов с ожирением
Шпагина О.В.*, Бондаренко И.З., Куклина М.Д., Манченко О.В., Колесникова Г.С., Гончаров Н.П.
ФГБУ «Эндокринологический научный Центр» Минздрава России, Москва
(директор - академик РАН И.И. Дедов)
Введение. У пациентов с ожирением коронарный атеросклероз и хроническая недостаточность кровообращения (ХСН) прогрессируют быстрее и имеют более неблагоприятный отдаленный прогноз, чем у лиц с нормальным весом. Цель. Изучить прогностическую значимость гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в оценке сердечно-сосудистого риска у пациентов с избыточным весом и ожирением.
Материалы и методы. В исследование включено 75 мужчин (средний возраст 55,31+6,32 лет) с избыточной массой тела или ожирением 1-й степени (ИМТ 28,69+3,6 кг/м2), не имеющих сахарный диабет. В 1-ю группу вошли 45 пациентов с сохраненной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ), которым была выполнена коронароангиография и подтверждена ишемическая болезнь сердца (ИБС) 2-3 ФК по NYHA (возраст пациентов составил 56,4+6,29 лет, ИМТ 28,69+3,69 кг/м2, АД 124+10,18/ 80+4,59 мм рт. ст.). Во 2-ю группу вошли 30 пациентов (возраст 53,6+6,1, ИМТ 28,68+3,52 кг/м2, АД 128+9/83+6,81 мм рт. ст.), у которых ИБС исключалась с помощью тредмил-теста. В этой группе также определялся индекс коронарного кальция. Всем участникам исследования проводился глюкозотолерантный тест (НТГ), оценивались показатели ЭхоКГ, общего холестерина (ХС), ХСЛНП, ХСЛВП, триглицериды (ТГ), ГР, ИФР-1.
Результаты. Пациенты обеих групп не различались по возрасту, ИМТ, уровню АД. Средний уровень ИФР-1 в 1-й группе не отличался по сравнению со 2-й группой. Однако в 1-й группе чаще наблюдалось превышение референсных значений ИФР-1 по сравнению со 2-й группой (р=0,018). Превышение нормы ИФР-1 ассоциировалось с наличием АГ (р=0,002), ожирением (р=0,033), курением (р=0,049), КДР ЛЖ (р=0,045). Средний уровень ГР у пациентов с ИБС был достоверно ниже (р=0,046). Гормон роста отрицательно коррелировал с индексом коронарного кальция (р=0,005) и диаметром ЛП (р=0,025), положительно — с ФВ ЛЖ (р=0,023) и Е/А (р=0,043). Выводы: 1. У пациентов с ожирением относительный дефицит ГР достоверно чаще ассоциируется с гемодинамически значимым поражением коронарных артерий сердца. 2. Уровень ИФР-1 может быть полезным индивидуальным индикатором в оценке прогноза ИБС и ХСН у пациентов с ожирением.
Ключевые слова: соматотропный гормон, гормон роста, ГР, инсулиноподобный фактор роста 1, ИРФ-1, ожирение, ишемическая болезнь сердца.
Growth hormone and insulin-like growth factor-1 in prognosis coronary artery disease in patients with obesity Shpagina O.V.*, Bondarenko I.Z., Kuklina M.D., Manchenko O.V., Kolesnikova G.S., Goncharov N.P.
Endocrinology Research Centre; Dmitriya Ulyanova St, 11, Moscow, Russia 117036
Introduction. In patients with obesity coronary atherosclerosis and chronic heart failure (CHF) progress rapidly and have a worse long-term prognosis than those with normal weight.
Objective: To investigate the prognostic significance of GH and IGF-1 in the evaluation of cardiovascular risk in patients with obesity. Materials and Methods. The study included 75 men (mean age 55.31+6.32 years), which are overweight or have mild obesity (body mass index (BMI) 28.69+3.6 kg/m2). Group 1 included 45 patients (age 56.4+6.29 years, BMI 28.69+3.69 kg/m2, blood pressure 124+10.18/80+4.59 mm Hg) who underwent coronary angiography. Group 2 included 30 patients (mean age 53.6 + 6.1 years, BMI 28.68+3.52 kg/m2, blood pressure 128+9/83+6.81 ^ mm Hg), CAD who are excluded by treadmill test. The coronary artery calcium score was assessed in group 2. All participants were evaluated impaired cn glucose tolerance (IGT), triglycerides (TG), IGF-1 and GH, LPHD, LPLD, geometry of the heart chambers was assessed by echocardiography. Results. Patients in both groups did not differ in age, BMI, blood pressure. IGF-1 levels were not significantly different among the study groups. High ^ circulating IGF-1 levels were frequently observed in group 1 (p=0.018). A statistically significant association of high IGF-1 observed with obesity X (p=0.033), smoking (p=0.049), hypertension (p=0.002), end-diastolic dimension (p=0.045). GH was lower in group 1 compared with group 2 q (p=0.046). Serum levels ofGH are positively associated with EF (p=0.023) and E/A (p=0.043) and negatively associated with left atrial wall thickness (p=0.025) and coronary artery calcium score (p=0.005). Conclusion: 1. IGF-1 may be a useful indicator to assess the prognosis ofCAD and CHF in patients with obesity. 2. Relative GH deficiency was more ^ often associated with severe CAD in patients with obesity.
LQ <
S
Keywords: growth hormone, GH, insulin-like growth factor 1, IGF-1, obesity, coronary artery disease.
I
LU CL
*Автор для nepenucKu/Correspondence author — [email protected] S
DOI: 10.14341/0MET2014433-40
§
DOI: 10.14341/OMET2014433-40
34
о см
S
с;
0
из £
LU
S
LU
S
1 LU CL
Возрастной дефицит гормона роста (ГР) у взрослых людей ассоциирован с множеством структурных и метаболических нарушений, наиболее известными и важными из которых являются снижение мышечной массы тела и минеральной плотности костной ткани. Характерно также формирование абдоминального ожирения и изменение липидного профиля с повышением уровня чрезвычайно атерогенных липопротеидов низкой и очень низкой плотности.
ГР является одним из основных регуляторов процессов метаболизма, оказывая как прямой эффект на различные ткани и органы, так и опосредованный, с помощью периферического «посредника» — инсу-линоподобного фактора роста-1 (ИРФ-1). Последний представляет собой пептидный гормон, который по строению напоминает инсулин и активно участвует в анаболических реакциях в соединительной ткани, мышцах и сердце. До 80% циркулирующего ИРФ-1 связано с ИРФ-связывающим протеином — ИРФСП-3. Основное количество ИРФ-1 синтезируется в клетках печени под действием ГР. Однако существуют и другие виды клеток, вырабатывающие ИРФ-1 и имеющие к нему рецепторы, в частности кардиомиоциты, глад-комышечные клетки и эндотелиоциты. Количество рецепторов к ИРФ-1 в эндотелии сосудов больше, чем рецепторов к инсулину.
Сходство в строении инсулина и ИРФ-1 указывает на возможность похожих функций. Влияние инсулина на процессы ремоделирования в сердечно-сосудистой системе, вероятно, происходит или посредством прямого действия на рецепторы ИРФ-1 в эндотелиоци-тах, или опосредованно, за счет стимуляции синтеза ИРФ-1. Но, в отличие от инсулина, который не образуется в тканях сердечно-сосудистой системы, локальная секреция ИРФ-1 в кардиомиоцитах происходит за счет синтеза в самих этих клетках посредством аутокрин-ного или паракринного механизмов. Эти механизмы не вполне ясны. В исследованиях in vitro введение ИРФ-1 трансгенным мышам вызывало пролиферацию гладкомышечных клеток и ингибирование апоптоза, что вызывало статабилизацию атеросклеротической бляшки. Появились данные, что ИРФ-1 снижает пролиферацию гладкомышечных клеток в интактном эндотелии, но стимулирует в поврежденном. Более того, ИРФ-1 участвует в синтезе монооксида азота (NO) в клетках эндотелия, вызывая дополнительную вазо-дилатацию артерий. При этом происходит снижение концентрации свободных жирных кислот (СЖК) и повышение чувствительности к собственному инсулину. В свою очередь, высокий уровень инсулина снижает выработку ИРФ-1 в печени и других тканях в качестве компенсаторного механизма, который реализуется через снижение синтеза белков-переносчиков этого гормона — ИРФСП. Таким образом, представляется вероятным, что многие атеросклеротические и про-лиферативные изменения в артериях происходят через «посредничество» ИРФ-1.
Участие ИРФ-1 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний впервые замечено при изучении причин смерти больных с заболеваниями гипофиза. Эпидемиологические исследования показали,
что при длительном дефиците ИРФ-1 у больных с со-матотропной недостаточностью сердечно-сосудистая смертность в 2 раза выше, чем в общей популяции [1]. В небольших пилотных исследованиях с участием пациентов, имеющих врожденный дефицит ГР по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) толщина стенки левого желудочка (ЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП) постепенно регрессировали уже в молодом возрасте, что приводило к снижению общей массы миокарда ЛЖ и развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН). Длительная гиперсекреция ИРФ-1, наблюдаемая у больных с акромегалией, лежит в основе формирования концентрической гипертрофии миокарда и увеличения общей массы сердца. По закону Лапласа постепенно снижаются сократительные возможности сердечной мышцы и развивается дилатация всех камер сердца, что также неизбежно приводит к ХСН. Кроме того, у пациентов с гиперсекрецией ГР в 4—5 раз чаще развивается АГ и дислипидемия в сравнении с общей популяцией, что ускоряет развитие сердечно-сосудистых заболеваний.
В последнее десятилетие появились исследования, посвященные изучению роли ГР и ИРФ-1 в развитии коронарного атеросклероза у больных без заболеваний гипофиза. Первое клиническое исследование с участием 218 человек, в котором выявлено достоверное снижение уровня ИРФ-1 у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, проведено в 1997 г. [2]. Обратно пропорциональная связь ИРФ-1 с риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений, включая сердечно-сосудистую смертность, а также мозговым инсультом обнаружена и в других, более поздних исследованиях [3]. Низкий уровень ИРФ-1 коррелирует с длиной интервала QT независимо от ЧСС, что свидетельствует о его влиянии на процессы реполяризации в миокарде и вероятность развития жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма [4]. Но есть и прямо противоположные данные: у лиц с высоким уровнем ИФР-1 достоверно чаще развивается ИБС [5].
В 2010 г. японскими учеными опубликованы результаты генетической экспертизы исследования «случай-контроль» с участием 320 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и 307 здоровых добровольцев: были найдены участки генов ИРФ-1, которые достоверно различались в группах [6]. В этом исследовании продемонстрировано, что специфические нуклеотидные последовательности гена ИРФ-1 могут быть использованы как генетические маркеры высокого риска развития инфаркта миокарда.
До 2015 г. запланировано многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению эффективности и безопасности применения препарата ИРФ-1 в качестве патогенетической терапии у пациентов с ИБС, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) и экстренное стентирование коронарных артерий — RESUS-AMI (A Randomised Trial Evaluating the Safety and Efficacy of a Single Low Dose of Intracoronary Insulin-like Growth Factor-1 Following Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Acute Myocardial Infarction). Пациентам с ИБС после проведения реваскуляризирующего эндоваскуляр-
Б01: 10.14341/ОМЕТ2014433-40
Увеличение массы миокарда
Увеличение периферического сопротивления
ГР
Увеличение толщины стенок миокарда
Восстановление уровня экспрессии Ca2+-АТФазы в саркоплазматическом ретикулуме миокарда
Ингибирование противовоспалительных маркеров и маркеров повреждения и тромбообразования (фактор некроза опухоли, интерлейкин, Р-селектин)
Увеличение сократимости сердечной мышцы
Рис. 1. Действие гормона роста на сердце.
ного лечения интракоронарно однократно вводятся препараты рекомбинантного человеческого ИРФ-1 (меказермин) в различных дозах или плацебо. Цель исследования — оценить эффективность введения ИФР-1 в предупреждении развития ХСН у тяжелых «коронарных» пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) и подъемом сегмента БТ [7].
Возрастное развитие эндогенного дефицита ГР и снижение концентрации ИРФ-1 может играть ключевую роль в развитии дисбаланса между гормональными и метаболическими нарушениями, что ведет к инициации процессов атеросклероза. Предположение основывается на том, что у пациентов с хроническим нарушением секреции ГР более высокая сердечнососудистая заболеваемость и смертность от карди-альных причин [8]. В ряде пилотных исследований доказано, что введение экзогенного ГР у пациентов с тяжелыми стадиями ХСН (в том числе у пациентов с дилатационной кардиомиопатией) может улучшить структурные изменения миокарда и уменьшить функциональный класс ХСН [9]. В Европе и США последние 10—15 лет ГР успешно применяется для коррекции терминальной стадии ХСН у пациентов с синдромом иммунодефицита. Появились единичные данные, что резистентность к ГР ассоциируется с изменением толщины комплекса «интима-медиа» сосудистой стенки при ожирении [10].
Снижение пика секреции ГР, связанное со старением, приводит к снижению сывороточного уровня ИРФ-1. На эти механизмы оказывают влияние половые гормоны и ожирение, а также изменение секреции гипоталамических нейропептидов и нейро-трансмиттеров, повышение секреции соматостатина. Нарушается проведение внутриклеточного сигнала, и поэтому дефицит ГР не может быть компенсирован, несмотря на то, что снижение соотношения ГР/ИРФ-1 сопровождается повышением количества их рецепторов в кардиомиоцитах. Таким образом, дефицит ГР/ИРФ-1 приводит к развитию физиологических возрастных изменений сердечно-сосудистой системы, таких как снижение количества кардиомиоцитов,
фиброз и накопление коллагена, снижение синтеза белков, в том числе сократительных актина и миозина [11] (рис. 1).
В 2012 г. в США, в Бостоне закончено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого было определить эффекты ГР на строение тела и маркеры сердечно-сосудистого риска у женщин с абдоминальным ожирением. 79 женщин в предмено-паузе в течение 6 месяцев получали терапию ГР в дозе 1,7±0,1 мг/день. Стандартное отклонение от среднего (повышение) ИРФ-1 составило от -1,7+0,08 до -0,1+0,3 (БББ). Результаты показали, что терапия ГР снижала количество общего абдоминального и висцерального жира, оцененного с помощью МСКТ, при этом повышалась тощаковая масса тела, улучшался ли-пидный профиль: уменьшалась концентрация апоВ и соотношение апоВ/ЛПНП в сравнении с группой плацебо [12]. С другой стороны, в какой мере ожирение, один из основных факторов сердечно-сосудистого риска, влияет на общую и коронарную смертность у пациентов с ИБС, проанализировано в системном обзоре 40 исследований с включением 250 000 пациентов [13]. Общее время наблюдения составило 3,8 лет. Обнаружено, что лица с избыточным весом и ожирением 1-2-й степени имеют более низкий риск как общей, так и сердечно-сосудистой смертности в сравнении с нормальным и низким весом. Играют ли ГР и ИРФ-1 защитную роль в отношении сердца у этих пациентов — не известно.
Цель исследования: изучить прогностическую значимость ГР и ИФР-1 в оценке сердечно-сосудистого риска у пациентов с избыточным весом и ожирением 1-й степени.
Материалы и методы
В исследование включено 75 мужчин (средний возраст 55,31+6,32 лет) с избыточной массой тела или ожирением 1-й степени (ИМТ 28,69+3,6 кг/м2). Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1. В группу 1 вошли 45 человек с сохраненной систолической функцией ЛЖ и подтвержденной
35
о
04
X
с;
0
из £
Щ ^
X щ
X
1 щ
а.
DOI: 10.14341/OMET2014433-40
36
о см
S
с;
0
из £
UJ UJ
S
1
UJ CL
ИБС 2-3-го ФК по NYHA. Всем пациентам группы 1 была проведена коронароангиография (КАГ), выявлены гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий: однососудистое поражение у 13 человек, двух- и трехсосудистое поражение — у 7 и 25 человек соответственно. В группу 2 включено 30 мужчин, у которых ИБС исключалась с помощью тредмил-теста (протокол B.BRUCE). В этой группе также проводилась мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ, Toshiba), определялся индекс коронарного кальция по шкале Agatson. В исследование не включались пациенты с ИМТ>35 кг/м2, СД, жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца, ХСН III (NYHA), хронической болезнью почек 2-3-й стадии. Все больные находились на стационарном лечении в Эндокринологическом научном центре в период 2011—2012 гг. У всех пациентов до включения в исследование было получено информированное согласие.
Всем участникам исследования проводился глю-козотолерантный тест (НТГ), определялись индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ. В сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания, оценивались уровни общего холестерина (ХС), три-глицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), фибриноген. Уровни гормонов в сыворотке крови определяли им-муноферментным методом: ИФР-1 — наборами, анализатор liaison, ГР (однократно измеренный базальный уровень) — наборами Diasorin. Уровень ИРФ-1 классифицировался как низкий, нормальный и повышенный в соответствии с нормой, соответствующей возрасту и полу. Геометрия сердца оценивалась трансторакально с помощью ультразвуковой цифровой системы Philips AE33. Измерения проводились согласно рекомендациям Американской ассоциации ЭхоКГ. Масса миокарда левого желудочка оценивалась в М-режиме по формуле R. Devereux (1986): ММЛЖ (г) = 0,8 х х [1,04 х (ТМЖП + ТЗСЛЖ + КДР)3 - (КДР)3] + 0,6, где ТМЖП (мм) - толщина МЖП, ТЗСЛЖ (мм) - толщина задней стенки ЛЖ, КДР (мм) — конечный диа-столический размер ЛЖ.
Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) определяли по формуле: ИММЛЖ (г/м2) = ММЛЖ/площадь поверхности тела (BSA). Для расчета площади поверхности тела (BSA) использовали формулу Дюбуа: BSA (м2) = = 0,007184 х вес 0,425 х рост 0,725, где вес в кг, рост в см.
Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ SPSS Statistics 20. Результаты представлены в виде средних значений ± ± стандартное отклонение исследуемых показателей в группе, медиан, 25 и 75 процентилей. Сравнение количественных признаков проводилось с помощью критериев Манна-Уитни, Стьюдента, Вилкоксона, сравнение качественных признаков - с помощью критерия Манна-Уитни. Значимость различий между группами для качественных показателей оценивали с помощью критерия х2-квадрат. Для изучения взаимосвязи количественных признаков применялся непараметрический метод Спирмена. Гомогенность дисперсий была проверена в тесте Левена. Статистическую зна-
Таблица 1
Клиническая характеристика исследуемых пациентов групп 1 и 2
Показатели Группа 1 (N=45) Группа 2 (N=30) Р
Возраст, лет 56,4±6,29 53,6±6,1 0,064
ИМТ, кг/м2 28,69±3,69 28,68±3,52 0,998
С АД, мм рт. ст. 124±10,18/ 80±4,59 128±9/ 83±6,81 0,081/ 0,136
ОТ/ОБ 0,98±0,09 1±0,06 0,493
Ожирение 1 ст., % 37,2 38,5 0,917
Избыточная масса тела, % 44,2 53,8 0,436
ОТ, см 102±14,6 103±13,3 0,841
НТГ, % 48,3 35 0,356
АГ, % 76,5 63,2 0,302
Длительность АГ, лет 6,16±6,57 5,63±6,7 0,59
Курение,% 67,6 45,5 0,095
Фибриноген 3,96±0,95 3,08±0,8 0,003
Таблица 2 Показатели биохимического анализа крови в группах 1 и 2
Показатели Группа 1 (N=45) Группа 2 (N=30) Р
ХС общий, ммоль/л 4,71±1,36 6,10±1,15 0,000
ХС ЛНП, ммоль/л 2,91±1,09 3,64±0,97 0,010
ХСЛВП, ммоль/л 0,98±0,24 1,31±0,60 0,020
ТГ, ммоль/л 1,86±1,11 2,17±1,78 0,822
Креатинин, мкмоль/л 87,85±11,85 89,62±14,06 0,638
Таблица 3 Эхокардиографические показатели групп больных с ИБС и без ИБС
Показатели Группа 1 Группа 2 Р
Масса миокарда ЛЖ 247±29,97 196,8±37,9 0,003
Индекс массы миокарда ЛЖ 127±43,29 96,4±21,43 0,011
Объем ЛП 70,6±18,64 60,1±13,8 0,018
Диаметр ЛП 42,5±4,39 40,81±3,1 0,091
КДО 110,1±30,3 92,3±21,1 0,008
КСО 49,23±18,9 38,2±9,34 0,003
ФВ ЛЖ 56,2±6,55 59,7±3,85 0,017
Е/А 1,09±0,59 1,17±0,25 0,056
Таблица 4 Уровень ГР и ИРФ-1 у пациентов с ИБС и без ИБС
Показатели Группа 1 Группа 2 Р
ГР, нг/мл 0,128±0,143 0,156±0,104 0,046
ИРФ-1, нг/мл 222,31±67,74 198,39±57,76 0,103
чимость определяли с помощью двустороннего сравнения, достоверными считали показатели при р<0,05, при 0,05<р<0,1 говорили о наличии тенденции.
Результаты
Пациенты обеих групп (табл. 1) были сопоставимы по возрасту и достоверно не различались по традиционным факторам риска развития ИБС: ИМТ, ОТ/ОБ, степень АГ и длительность ее течения, нарушение толерантности к глюкозе, процентное соотношение курящих и не курящих.
В биохимических анализах наблюдались достоверные различия по уровням общего ХС, ХСЛНП, ХСЛВП, фибриногена. Концентрации ТГ, креатинина были одинаковыми (табл. 2).
По данным ЭхоКГ (табл. 3) в группе 1 по сравнению с группой 2 больше объем ЛП (р=0,01), масса миокарда ЛЖ и индекс массы миокарда ЛЖ (р=0,003 и 0,01 соответственно), более выражена гипертрофия МЖП (р=0,016). У пациентов с ИБС достоверно отличались
DOI: 10.14341/OMET2014433-40
p<0,05
ИБС без ИБС
| Нормальный уровень | | Повышенный уровень
ИФР
Рис. 2. Распространенность повышенного значения ИРФ-1 у пациентов с ИБС и без ИБС.
и другие показатели патологического ремоделирования сердечной мышцы - КДО (р=0,008) и КСО (р=0,003), а также соотношение пиковой скорости Е/А (р=0,05) по сравнению с пациентами без ИБС. В исследование включались пациенты с ИБС и сохраненной систолической функцией ЛЖ, тем не менее ФВ ЛЖ у них была достоверно ниже (р=0,017).
Уровни ИРФ-1 в группах 1 и 2 не различались между собой. Уровень ГР у пациентов с ИБС был достоверно ниже (р=0,046) (табл. 4).
Однако в 1-й группе чаще наблюдалось превышение референсных значений ИРФ-1 — у 46,7% человек по сравнению со 2-й группой — у 16,1% (рис. 2).
Данные корреляционного анализа свидетельствуют о положительной связи между концентрацией ИРФ-1 и уровнем ТГ (р=0,001, R=0,426). У пациентов, не принимающих статины, наблюдалась отрицательная связь с ХСЛВП (р=0,002, R=-0,435). Установлено, что терапия ингибиторами АПФ положительно связана с ИРФ-1 (р=0,05), что, вероятно, вносит вклад в повышение ИРФ-1.
При сравнении пациентов с нормальным и повышенным уровнем ИРФ-1 найдены достоверные отличия по следующим показателям: наличие АГ, ожирение, курение, КДР ЛЖ, длительность приема статинов, применение ингибиторов АПФ. Так как исследование поперечное одномоментное, которое не позволяет установить причинно-следственную связь, можно сделать вывод, что данные факторы связаны с повышением ИРФ-1 (табл. 5).
В группе пациентов с нормальными значениями ИРФ-1 найдены отрицательные корреляции с показа-
Рис. 3. Взаимосвязь коронарного кальция и ИРФ-1.
Таблица 5 Сравнение больных с нормальными и повышенными уровнями ИРФ-1
Показатели Нормальный уровень ИРФ-1 (N=50) Повышенный уровень ИРФ-1 (N=26) Р
АГ, % 61,8 90,5 0,020
Ожирение, % 28,3 54,2 0,033
Курение, % 50,0 75,0 0,049
КДР, ??? 49,1 50,4 0,045
Длительность приема статинов, лет 0,3 1,5 0,005
Рис. 4. Взаимосвязь гормона роста с диаметром левого предсердия.
телями Эхо: МЖП (р=0,03, R=-0,330), ЗСЛЖ (р=0,023, R=-0,345), ИММЛЖ (р=0,037, R=-0,458).
Во 2-й группе больных, где повышенный уровень ИРФ-1 наблюдался только у 16,1% пациентов, индекс коронарного кальция отрицательно коррелировал с ИРФ-1 (р=0,017, R=-0,572) (рис. 3). Данная корреляция сохранялась при анализе отдельно группы с нормальными значениями ИРФ-1 (р=0,041, R=-0,515), доказывая положительное влияние нормального уровня ИРФ-1 на сердечно-сосудистую систему.
Гормон роста отрицательно коррелировал с индексом коронарного кальция (р=0,005, R=-0,849), имеет тенденцию к корреляции с диаметром ЛП (р=0,066, R=-0,306, рис. 4), положительно — с показателями Е/А (р=0,015, R=0,47, рис. 5) и сократительной функции ЛЖ — ФВ ЛЖ (р=0,023, R=0,365, рис. 6) и не связан с индексом массы тела (р=0,690, R=0,066).
Данные корреляционного анализа показали отсутствие связи между НТГ и ожирением (p=0,840, R=0,023 ), так же как и с показателями — ГР и ИРФ-1 (р=0,818, R=0,045 и р=0,803, R=0,04 соответственно). Наблюдалась положительная связь между НТГ и индексом коронарного кальция (р=0,01, R=0,746).
Таким образом, исходно изучаемые группы больных с подтвержденной ИБС и без ИБС при сравнении по традиционным факторам риска отличались только
37
о см
S
с;
0
из £
Щ Щ
S
1 щ
CL
DOI: 10.14341/OMET2014433-40
о
СМ
S
с;
0
из £
UJ Щ
S
1
UJ CL
p - 0,015
1,75 О
1,50 ОО о
< 1,25- оо
[Л ОО
1,00 о^ -"О ООО
0,75- о о о
,0 ,5 1,0 ГР 1,5 2,0
Рис. 5. Взаимосвязь гормона роста с ЕА.
706560-g 5550- С £ >о 38о p - 0,023 О -—
С Го 3
4540- 8 о о
,0 ,5 1,0 ГР 1,5 2,0
38
Рис. 6. Взаимосвязь гормона роста с ФВ.
по уровню фибриногена. В то же время между ними были найдены отличия по уровню базального ГР и превышению референсных значений ИРФ-1. Базальный уровень ГР не зависел от наличия ожирения и избыточной массы тела. Превышение нормальных значений ИРФ-1 чаще наблюдается у пациентов с наличием ожирения 1-й степени по сравнению с лицами без ожирения или имеющих избыточный вес. Выявлены корреляции ГР и ИРФ-1 с показателями ЭхоКГ, а также ИРФ-1 с индексом коронарного кальция, триглицери-дами и ЛПВП, что доказывает участие этих показателей в развитии процессов атеросклероза и ремоделирова-ния сердечно-сосудистой системы.
Обсуждение
Связь ИРФ-1 с сердечно-сосудистыми заболеваниями в качестве независимого фактора риска, по данным литературы, остается неубедительной: повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается как при избытке, так и при дефиците ГР и ИРФ-1. В ряде поперечных и проспективных исследований показана положительная связь между ИРФ-1 и атеросклерозом. В других — низкий уровень ИРФ-1 является предиктором ИБС и смертности, подтверждая положительные эффекты ИРФ-1: антиапоптический, антиоксидантный и способность стабилизировать ате-
росклеротическую бляшку. В крупных проспективных когортных исследованиях эти выводы подтверждены не были.
В изучаемой нами группе пациентов сниженный уровень ИРФ-1 обнаружен не был, повышенный уровень ИРФ-1 наблюдался чаще в группе больных с ИБС. Похожие данные были обнаружены в других исследованиях [14, 5], что, возможно, отражает эффект ИРФ-1 на атерогенез в интиме сосудов. В исследование Kawachi S. включалась похожая группа больных — только мужчины без ИБС, средний возраст которых составил 51 год [14]. Целью этого исследования было оценить взаимосвязь ИРФ-1 с ранним показателем атеросклероза — толщиной интима-медиа. Повышенный ИРФ-1 соответствовал высокому риску ИБС. Авторы объяснили это тем, что включались мужчины без клинически выраженных сердечно-сосудистых заболеваний. Ранее в исследовании Janssen J. было показано, что сниженный уровень свободного ИРФ-1 жестко коррелировал с наличием ИБС [2]. В данное исследование были включены мужчины и женщины, 55—80 лет, с наличием и отсутствием ИБС, в том числе с СД. Другими учеными Juul A. и соавт. показано, что низкий уровень ИРФ-1 и высокий ИРФСП-3 являются предикторами высокого риска ИБС в исследовании случай-контроль, которое было проведено в рамках крупного проспективного эпидемиологического исследования [3]. В то же время в последней работе различия в уровнях ИРФ-1 и ИРФСП-3 в группах контроля и ИБС статистически не различались, пациенты различались по возрасту, полу, исходному сердечно-сосудистому статусу и сопутствующей патологии (в том числе в большинство исследований были включены пациенты с СД, который является причиной снижения сывороточного уровня ИРФ-1). Пациенты были несопоставимы и по другим факторам, влияющим на уровень ИРФ-1, — курение, ожирение и т.д.
Отличия в результатах можно объяснить и ограничениями в методах определения ИРФ-1. В большинстве исследований для определения биологической активности ИРФ использовался общий ИРФ-1. Этим методом можно дать только приблизительную оценку активности гормона, так как на биологически активный ИРФ-1 приходится менее 1% от общего количества, в то время как только активный ИРФ-1 способен легко проходить через эндотелий и связываться со своим рецептором. ИРФСП в дополнение к своей функции в качестве белка-переносчика влияет на биоактивность гормона, что не отражается в изменении общей концентрации ИРФ. В настоящее время существует способ более точного определения биоактивности ИРФ, основанный на способности ИРФ активировать аутофосфорилирование рецептора. С использованием этого метода было проведено исследование, в котором оценивалась связь между продолжительностью жизни и биоактивностью ИРФ-1 у пожилых мужчин в Нидерландах. Результаты показали наибольшую продолжительность жизни у пациентов с высокими значениями биоактивного ИРФ-1 как в общей популяции, так и в подгруппе пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом [15].
DOI: 10.14341/OMET2014433-40
В нашем исследовании найдена положительная связь между ИМТ и ИРФ-1, в то время как базальная секреция СТГ у лиц с ожирением и нормальным весом не отличалась. Эпидемиологические исследования показывают связь абдоминального ожирения и атеросклероза. Известно также, что снижение секреции ГР является одним из важных гормональных последствий ожирения [16]. Несоответствие сниженного ГР нормальному уровню ИРФ-1 при ожирении объясняется повышением активности рецепторов ГР в печени. На уровень ИРФ, кроме ГР, оказывают влияние многие факторы, в том числе физическая активность, инсули-норезистентность, курение, наличие ряда хронических заболеваний.
Выявлена положительная связь ИРФ-1 с артериальной гипертензией как в группе ИБС, так и в группе здоровых. Роль ИРФ-1 в развитии АГ была отмечена у больных акромегалией, у которых ее распространенность выше, чем в общей популяции и составляет в среднем от 30 до 60% (Molitch, 1992; Colao, 2000; Ezzat, 1994). Причина повышения АД, предположительно, включает задержку натрия, ремоделирование сосудов за счет пролиферации медии под влиянием ИРФ-1, а также активацию ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы. Ранее было установлено, что ангиотензин II является сильным ингибитором локальной продукции ИРФ-1 [17]. Действительно, лечение ингибиторами АПФ, часто применяемое у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, вызывает умеренное повышение ИРФ-1, что было доказано в исследованиях Chisalita S. [18]. Таким образом, терапия иАПФ должна учитываться как фактор, влияющий на уровень ИРФ-1. В нашем исследовании выявлена положительная слабая корреляция уровня ИРФ-1 с приемом препаратов иАПФ.
Повышение ИРФ-1 положительно ассоциировалось с выраженностью дислипидемии, а также с концентрацией ТГ. У пациентов, не принимающих статины, выявлена отрицательная связь с уровнем ЛПВП. Похожие результаты приводил Ruotolo G. на примере группы мужчин, перенесших ИМ [19], а также Schneider H. с включением 6773 человек, взятых из поперечного эпидемиологического исследования по оценке сердечно-сосудистого риска — DETECT [5]. Отрицательная связь ИРФ-1 и ЛПВП выявлена в крупном исследовании с участием 1000 человек, где изучалась связь ИРФ-1 и ЛПВП у здоровых лиц без СД [20]. В последнем исследовании было доказано, что связь ИРФ-1 и ЛПВП является независимой от других известных факторов, влияющих на уровень ЛПВП: пол, ожирение, общий холестерин, ТГ и уровень глюкозы в крови.
Полученные результаты свидетельствуют о существовании многочисленных сложных взаимодействий между ИРФ-1 и патогенезом ИБС. Известно, что миокард и эндотелий сосудов экспрессируют рецепторы как для ГР, так и для ИРФ-1, что позволяет
предположить прямое действие ИРФ-1 и ГР на сердечно-сосудистую систему. ИРФ-1 является основным, но не единственным посредником ГР. Например, ГР стимулирует протоонкоген (c-myc) в различных тканях, а также фактор роста тромбоцитов в сердце, обладающий выраженным кардиопротективным действием. Их роль мало изучена.
При изучении базальной секреции ГР в нашем исследовании найдена достоверная связь с наличием ИБС, а также с показателями ремоделирования миокарда: насосной функцией левого желудочка — ФВ, степенью поражения клапанов сердца атеросклеро-тического генеза — Е/А, а также с маркером раннего атеросклероза — индексом коронарного кальция, что позволяет предположить неслучайный характер их взаимоотношения. По данным литературы, при выраженном ожирении имеется снижение пика секреции ГР, соответствующее критериям дефицита ГР, выявленное с помощью стимулирующих тестов. Различий в базальной секреции ГР у пациентов с ожирением 1-й степени и с нормальным весом в нашем исследовании не обнаружено.
Выводы
1. Дефицит ГР усугубляет патологическое ремодели-рование сердечной мышцы у пациентов с высоким функциональным классом ИБС.
2. У пациентов с ожирением относительный дефицит ГР достоверно чаще ассоциируется с гемодинами-чески значимым поражением коронарных артерий сердца.
3. У пациентов без ИБС индекс коронарного кальция отрицательно коррелирует с низким уровнем ИРФ-1.
4. У пациентов без ИБС нарушение толерантности к глюкозе достоверно чаще ассоциируется с ростом индекса коронарного кальция.
5. Лекарственные препараты, блокирующие ренин-ан-гиотензиновую систему (ингибиторы АПФ), повышают уровень ИРФ-1.
6. Уровень ИФР-1 может быть полезным индивидуальным индикатором в оценке прогноза ИБС и ХСН у пациентов с ожирением.
7. Избыточная масса тела и ожирение 1-й степени не ассоциируются с риском развития ИБС.
8. Вероятность развития острого коронарного синдрома не коррелирует с уровнем ГР и ИРФ-1.
Заключение
Все больше накапливается данных, что на развитие и течение ИБС, скорее всего, влияют многие факторы, в том числе гормональные и метаболические. По данным литературы и нашим данным, ГР и ИРФ-1 могут рассматриваться как серьезные индивидуальные индикаторы риска и прогноза ИБС, а также служить помощниками в оптимизации ее лечения у конкретного пациента.
39
о см
S
с;
0
из £
UJ UJ
S X
UJ CL
DOI: 10.14341/OMET2014433-40 Литература
1. Rosen T, Bengtsson, B.-Ä. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. The Lancet 1990;336(8710):285-288. PMID: 1973979. doi: 10.1016/0140-6736(90)91812-0.
2. Janssen, J. A. M. J. L, Stolk RP, Pols HAP, Grobbee DE, Lamberts SWJ. Serum Total IGF-I, Free IGF-I, and IGFBP-1 Levels in an Elderly Population : Relation to Cardiovascular Risk Factors and Disease. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1998;18(2):277-282. doi: 10.1161/01.ATV.18.2.277.
3. Juul A, Scheike T, Davidsen M, Gyllenborg J, Jorgensen T. Low serum insulinlike growth factor I is associated with increased risk of ischemic heart disease: a population-based case-control study. Circulation 2002;106(8):939-944. PMID: 12186797. doi: 10.1161/01.CIR.0000027563.44593.CC.
4. Ittermann T, van Noord C, Friedrich N, Dörr M, Felix SB, Nauck M, et al. The association between insulin-like growth factor-I and cardiac repolarization. Growth Hormone & IGF Research 2012;22(1):1-5. PMID: 22154520. doi: 10.1016/j.ghir.2011.11.001.
5. Schneider HJ, Klotsche J, Saller B, Bohler S, Sievers C, Pittrow D, et al. Associations of age-dependent IGF-I SDS with cardiovascular diseases and risk conditions: cross-sectional study in 6773 primary care patients. Eur J Endocrinol 2008;158(2):153-161. PMID: 18230821. doi: 10.1530/EJE-07-0600.
6. Aoi N, Nakayama T, Soma M, Kosuge K, Haketa A, Sato M, et al. Association of the insulin-like growth factor1 gene with myocardial infarction in Japanese subjects. Hereditas 2010;147(5):215-224. PMID: 21039458. doi: 10.1111/j.1601-5223.2010.02174.x.
7. gov. Clinicaltrials. Evaluation of the Safety and Efficacy of Using Insulin-like Growth Factor-1 in Patients With a Heart Attack (RESUS-AMi). 2013.
8. Maison P, Griffin S, Nicoue-Beglah M, Haddad N, Balkau B, Chanson P. Impact of Growth Hormone (GH) Treatment on Cardiovascular Risk Factors in GH-Deficient Adults: A Metaanalysis of Blinded, Randomized, Placebo-Controlled Trials. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;89(5):2192-2199. doi: 10.1210/jc.2003-030840.
9. Cuneo RC, Salomon F, McGauley GA, Sönksen PH. The growth hormone deficiency syndrome in adults. Clin Endocrinol 1992;37(5):387-397. PMID: 1486686. doi: 10.1111/j.1365-2265.1992.tb02347.x.
10. Makimura H, Stanley T, Mun D, Chen C, Wei J, Connelly JM, et al. Reduced Growth Hormone Secretion Is Associated with Increased Carotid Intima-Media Thickness in 0besity. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2009;94(12):5131-5138. doi: 10.1210/jc.2009-1295.
11. Huxley HE. The crossbridge mechanism of muscular contraction and its implications. J Exp Biol 1985;115:17-30. PMID: 3897443.
12. Bredella MA, Lin E, Brick DJ, Gerweck AV, Harrington LM, Torriani M, et al. Effects of GH in women with abdominal adiposity: a 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled trial. European Journal of Endocrinology 2012;166(4):601-611. PMID: 22275471. doi: 10.1530/EJE-11-1068.
13. Romero-Corral A, Montori VM, Somers VK, Korinek J, Thomas RJ, Allison TG, et al. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort studies. The Lancet 2006;368(9536):666-678. PMID: 16920472. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69251-9.
14. Kawachi, S.-i. Circulating Insulin-Like Growth Factor-1 and Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3 Are Associated With Early Carotid Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2005;25(3):617-621. PMID: 15625284. doi: 10.1161/01.ATV.0000154486.03017.35.
15. Brugts MP, Beld, A.W. van den, Hofland LJ, Wansem, K. van der, Koetsveld, P.M. van, Frystyk J, et al. Low Circulating Insulin-Like Growth Factor I Bioactivity in Elderly Men Is Associated with Increased Mortality. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2008;93(7):2515-2522. PMID: 18413430. doi: 10.1210/jc.2007-1633.
16. Beck P, Koumans JH, Winterling CA. Studies of Insulin and Growth Hormone Secretion in Human Obesity. J Lab Clin Med. 1964;64:654-667. PMID: 14233154.
17. Gustafsson T, Andersson P, Chen Y, Magnusson JO, Arnqvist HJ. Interaction of angiotensin II and the insulin-like growth factor system in vascular smooth muscle cells. Am J Physiol 1999;277(2):499-507. PMID: 10444474.
18. Chisalita SI, Dahlstrom U, Arnqvist HJ. Increased IGF1 levels in relation to heart failure and cardiovascular mortality in an elderly population: impact of ACE inhibitors. European Society of Enocrinology 2013.
19. Ruotolo G, Bavenholm P, Brismar K, Efendic S, Ericsson C, de Faire U, et al. Serum insulin-like growth factor-I level is independently associated with coronary artery disease progression in young male survivors of myocardial infarction: beneficial effects of bezafibrate treatment. Journal of the American College of Cardiology 2000;35(3):647-654. PMID: 10716467. doi: 10.1016/S0735-1097(99)00591-4.
20. Fischer F, Schulte H, Mohan S, Tataru M, Kohler E, Assmann G, et al. Associations of insulin-like growth factors, insulin-like growth factor binding proteins and acid-labile subunit with coronary heart disease. Clin Endocrinol 2004;61(5):595-602. PMID: 15521962. doi: 10.1111/j.1365-2265.2004.02136.x.
40
Шпагина Ольга Викторовна Бондаренко Ирина Зиятовна Куклина Мария Дмитриевна
Манченко Оксана Владимировна
Колесникова Галина Сергеевна Гончаров Николай Петрович
аспирант, ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России E-mail: [email protected]
д.м.н, гл.н.с. ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России E-mail: [email protected]
к.м.н., врач Эхо-КГ, ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России
E-mail: [email protected]
к.м.н., врач КТ, ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России E-mail: [email protected]
д.б.н, гл.н.с. ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России д.м.н, профессор, гл.н.с. ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России
о см
S
с;
0
из £
UJ UJ
S
1
UJ CL
