CC BY
17Место агонистов имидазолиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: результаты исследования MERSY в России
И.Е.Чазова, В.Б.Мычка, Л.Г. Ратова от лица исследовательской группы* *О.Н.Арефьева, Т.Ю.Атаманова, Л.В.Балеева, Г.Н.Варварина, Э.Г.Волкова, С.В.Воробьев, З.М.Галеева, А.С.Галявич, Ф.Х.Дзгоева, Н.А.Егорова, С.Д.Жук, В.Б.Закирова, И.А.Золкина, Т.М.Карандасова, А.Д.Кац, К.М.Киракосян, Н.А.Ковалева, Н.А.Козиолова, К.А.Комшилова, Е.А.Кудряшов, С.Г.Кудряшова, С.А.Кутузова, О.П.Лейких, К.М.Мамырбаева, А.Р.Минсафина, М.В.Мироненко, Н.В.Мурашко, В.Е.Нижник, Т.В.Одегова, Н.И.Остроушко, Т.А.Петрушенкова, И.А.Писарева, И.Г.Починка, Л.В.Савельева, Д.В.Сиротенко, Д.В.Сосиновская, О.В.Стеганцева, О.П.Страх, И.В.Суровцева, М.В.Суровцева, Ж.И.Тихонович, А.М.Фендрикова, Н.В.Флегонтова, О.М.Хайруллина, Р.А.Хохлов, Е.Е.Царева, С.А.Черенкевич, Р.М.Шакирова, О.В.Шанько, В.И.Шутова, Л.И.Шутова, Е.Л.Шухардина
Резюме
Цель: продемонстрировать долгосрочную безопасность и эффективность Моксонидина, назначаемого с целью снижения артериального давления (АД) пациентам с артериальной гипертензией (АГ) и метаболическим синдромом (МС). Материалы и методы: в исследование включено 274 пациента с АГ и МС (26% мужчин и 74% женщин). Результаты: на терапии моксонидином у всех больных клиническое АД снизилось на 29/15±14/10 мм рт.ст. (р<0,001). По данным клинического АД целевой уровень на терапии моксонидином достигнут у 49% больных. В биохимическом анализе крови общий холестерин уменьшился на 1,1 ммоль/л, глюкоза на 1,1 ммоль/л. Заключение: Моксонидин оказывал антигипертензивным эффект, улучшал состояние углеводного и липидного обмена. Ключевые слова: артериальная гипертензия, агонисты имидазолиновых рецепторов
Place of imidazoline receptor agonist in treatment of arterial hypertension: results of MERSY study in Russia
I.E. Chazova, V.B. Mychka, L.G. Ratova, MERSY investigators FSI Russian cardiology scientific and production complex, Moscow
Summary
Aim: To evaluate long-term efficacy and tolerance moxonidin in patients with arterial hypertension (AH) and a metabolic syndrome (MS). Material and methods: 274 patients with AH and MS are included in clinical study (26 % of men and 74 % of women). Results: on moxonidin therapy clinical blood pressure decreased by 29/15±14/10 mm hg (р <0,001). The target BP was reached in 49% patients. In biochemical blood analysis decreased general cholesterol by 1,1 mmol/l and glucose by 1,1 mmol/l. Conclusion: Moxonidin showed antihypertensive effect, improved of carbohydrate and lipid exchange. Key words: arterial hypertension, imidazoline receptor agonist
Контактная информация
Чазова Ирина Евгеньевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела системных гипертензий ИКК им. АЛ.
Мясникова ФГУ РКНПК Минзравсоцразвития. Контактный телефон: 414-63-05. Виктория Борисовна Мычка - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела системных гипертензий ИКК
им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минзравсоцразвития. Людмила Геннадиевна Ратова - кандидат медицинских наук, сотрудник отдела системных гипертензий ИКК им. А.Л. Мясникова. Контактный телефон: 414-61-86, e-mail:[email protected].
В течение последнего времени возросла актуальность проблемы метаболического синдрома (МС), распространенность которого у европейцев составляет 20-25% [1]. МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсули-немией, которые вызывают нарушение углеводного, липидного, пуринового обмена и развитие артериальной гипертензии (АС). Наличие МС в 3-6 раз повышает риск развития сахарного диабета (СД) типа 2 и АГ, ассоциируется с большей частотой встречаемости поражения органов-мишеней, увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Основой лечения пациента с МС являются немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания и повышение физической активности, т.е. формирование здорового образа жизни. Медикаментозная терапия направлена на нормализацию артериального давления (АД), устранение абдоминального ожирения, инсулинорези-стентности, гипергликемии, дислипиде-мии. Недавно закончилось обсервационное исследование МЕЯБУ (Эффективность
снижения артериального давления под действием моксонидина в группе пациентов с АГ и МС у пациентов с АГ и МС.
Третье поколение симпатолитиков -агонисты имидазолиновых рецепторов 1-го типа (АИР) моксонидин и рилменидин синтезированы относительно недавно. Имидазолиновые рецепторы 1-го типа были обнаружены в вентролатеральной зоне продолговатого мозга, которая является ключевым центром регуляции потока симпатических импульсов из центральной нервной системы и, следовательно, центром поддержания АД. Избирательность моксонидина по отношению к имидазоли-новым рецепторам примерно в 70 раз превосходит его избирательность по отношению к а2-адренорецепторам, в то время как рилменидин менее селективен. Побочные эффекты, присущие симпатолитикам, такие как сухость во рту и седативные реакции, у АИР особенно у моксонидина, выражены минимально. Это обусловлено отсутствием взаимодействия препарата с о^-ад-ренорецепторами, расположенными вне вентролатеральной зоны продолговатого мозга и в слюнных железах.
Моксонидин как в нашей стране, так и за рубежом является наиболее популяр-
ным представителем АИР, что обусловлено особенностями его действия. Прием пищи не влияет на биодоступность и фар-макокинетику моксонидина [1]. Он не накапливается в плазме крови при длительном приеме [2]. Несмотря на то что период полувыведения моксонидина из плазмы относительно короткий (около 2 ч), АД эффективно контролируется в течение суток при однократном приеме [3]. Моксонидин хорошо сочетается с другими лекарственными средствами, включая другие антигипертензивные препараты, сердечные гликозиды, пероральные саха-роснижающие препараты, но может усиливать действие седативных и снотворных препаратов [4]. Важной особенностью действия моксонидина является уменьшение инсулинорезистентности [5-7]. Механизм двойного терапевтического действия моксонидина заключается в стимуляции трех типов имидазолино-вых рецепторов. Через модуляцию 1-го типа имидазолиновых рецепторов осуществляется снижение симпатического тонуса и коррекция АД, стимуляция 2-го типа имидазолиновых рецепторов мок-сонидином приводит к нормализации обмена моноаминов (прежде всего норад-
кардиология 23
реналина). Активация 3-го типа имидазо-линовых рецепторов приводит к автофо-сфорилированию субстрата белка инсу-линового рецептора (IRS-1), и регуляции выделения инсулина |3-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению инсулинорезистентности и улучшению утилизации глюкозы на периферии. Также имидазолиновые рецепторы вовлечены в процессы регуляции аппетита и регуляции массы тела, что было показано на экспериментальных моделях и нашло свое подтверждение в клинических исследованиях. Поэтому назначение моксо-нидина в комбинированной терапии для адекватного контроля АД показано пациентам с МС или СД типа 2 [8, 9].
Основная цель исследования -продемонстрировать долгосрочную безопасность и эффективность моксониди-на, назначаемого для снижения АД пациентам с АГ и МС (в общей группе пациентов и в заранее определенной подгруппе пациенток в постменопаузе).
Дополнительная цель - оценить влияние долгосрочного лечения моксо-нидином на имеющиеся лабораторные параметры, связанные с МС (в общей группе пациентов и в заранее определенной подгруппе пациенток в постменопаузе).
Дизайн исследования - международное, многоцентровое, открытое, обсервационное проспективное. Продолжительность наблюдения составила 6 мес. Врачей, участвующих в этом исследовании, просили собрать данные на всех пациентов с АГ и МС, которым назначался моксонидин (Физиотенз, «Сол-вей Фарма») в дозе 0,2-0,4 мг 1 раз в день. Регистрировались результаты тестов, которые выполняются в рамках стандартной программы лечения пациентов. В исследовании принимали участие пациенты с впервые диагностированной АГ или пациенты, не достигшие целевого уровня АД на фоне немедикаментозной и/или антигипертензивной терапии или не переносящие назначенные им антигипер-тензивные препараты.
Критерии включения АГ любой степени тяжести [8], МС (IDF 2005 г.) [10].
Критерии исключения в соответствии с инструкцией по применению препарата повышенная чувствительность к компонентам препарата, синдром слабости синусового узла, выраженная бради-кардия, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Все пациенты совершили за 6 мес 3 визита: 1-й (исходный) визит, 2-й (промежуточный) - через 1-3 мес и 3-й (заключительный) - через б мес лечения моксо-нидином. Во время всех визитов оценивали систолическое (САД) и диастоличе-ское (ДАД) АД измеренное в положении сидя, частоту сердечных сокращений (ЧСС), массу тела, окружность талии и бедер, проводимое лечение, наличие нежелательных явлений (НЯ). Лабораторные параметры - содержание в крови натощак глюкозы, триглицеридов, холестерина (ХС), ХС липопротеинов высокой
(ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), кре-атинина - оценивали только при наличии данных. При преждевременном завершении участия в исследовании оценивали причину отмены моксонидина.
Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SAS, предусматривающего возможность параметрического и непараметрического анализа. Различия считали достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде M±std.
Материалы и методы
В России в исследование были включены 274 пациента, 267 из которых полностью соответствовали условиям протокола (26% мужчин и 74% женщин). Среди женщин 82% были в менопаузе. Исходно клиническое АД (АДкл) составило 161±15/97±8 мм рт. ст., ЧСС 78±9 уд/мин, масса тела 99,0±17 кг, рост 166±9 см, индекс массы тела (ИМТ) 35,9±5 г/м2 и окружность талии 118,7±13 см. Глюкоза в крови натощак 6,8±2 ммоль/л, общий ХС 6,2±1 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,3±0,4 ммоль/л, ХС ЛПНП 4,1±1,4 ммоль/л, триг-
лицервды 2,3±1 ммоль/л, креатинин 90±8 мкмоль/л. Курили 13% больных. Ранее лечились по поводу АГ 92% пациентов. Поражение органов-мишеней и ассоциированные клинические состояния выявлялись практически у всех пациентов (рис. 1).
На момент включения в исследование не получали антигипертензивную терапию 16% пациентов, монотерапия была назначена - 24% и комбинированная ан-тигипертензивная терапия - 60% пациентов. Лечившиеся больные принимали диуретики (72%), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента - ИАПФ (31%), блокаторы рецепторов ангиотензина II (29%), р-блокаторы (27%), антагонисты кальция (14%), а-блокаторы (40%), препараты центрального действия (3%) и др. (14%) в виде моно- и комбинированной терапии. Монотерапия чаще назначалась пациентам моложе 50 лет, а комбинированная - лицам старше 60 лет (рис. 2).
Результаты
Основной причиной назначения моксонидина в исследовании MERSY явилась
- Ваш успех в контроле АД у тучных пациентов13
(^Физиотенз
В отличие от других классов:
"X. действует патогенетически
снижает избыточный вес13, регулирует аппетит3
улучшает чувствительность тканей к инсулину4"5
GOI X/AV 119334. г. Москва, ул. Вавилова, 24. этаж5.
^ м LV' 4 ' Тел.: (495) 411 -69-11, факс: (495) 411 -69-10
PHARMA Е-mall: Info®solV8y-pharma.ru ' ПпП1¥1п Http://www. Solvay-pharma.ru
à оптимальная дозировка • 0,4 мг в сутки
Рис. 1. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.
%
Гипертрофия левого желудочка
СД
1 51,7
Ишемическая болезнь сердца
1 33,1
Атеросклероз
121
Острое нарушение мозгового кровообращения
1 12,1
Хроническая сердечная недостаточность
17,7
Диабетическая нефропатия
17,3
Острый инфаркт миокарда П 6,6 Хроническая почечная недостаточность ] 0,7......
10
20
30
40
50
60
75,4
70
Рис. 2. Моно- и комбинированная терапия в разном возрасте.
49,2
15,4
jzl
5,3
<40 лет 40-49 лет 50-59 лет
□ - монотерапия □ - комбинированная
Рис. 3. Изменение дозы Физиотенза.
- 47,8
66,3
32,9
0,4
33,3
0,4
0,4
1-й визит □ - 0,2 мг □ - 0,4 мг
0
%
43
15
0
60-69 лет
>69 лет
%
2-й визит
3-й визит
- 0,8 мг
недостаточная эффективность проводимой антигипертензив-ной терапии у 82% пациентов. При впервые выявленной АГ сразу назначили моксонидин 14% больных. У 1% недостижение целевого уровня АД сочеталось с плохой переносимостью лечения, и у 3% больных отмечены другие причины для назначения моксонидина.
У пациентов с АГ и МС, которые полностью завершили участие в исследовании, назначение моксонидина в виде моно- и комбинированной терапии ко 2-му визиту привело к достоверному снижению АДкл до 141±14/87±9 мм рт. ст. (ДЛД0-2 -20±13/-10±9 мм рт. ст.; р<0,001). Пульсовое АД (ПАД) снизилось с 64±13 до 54±10 мм рт. ст. (ДПАД0-2-10±11 мм рт. ст.; р<0,01). ЧСС уменьшилась до 72±7 уд/мин (ДЧСС0-2 -6±8 уд/мин), однако ее изменение не было достоверным в силу большой вариабельности динамики внутри группы. АД <140/90 мм рт. ст. (130/85 мм рт. ст. при наличии СД типа 2) достигли 25% больных.
Последующее наблюдение продемонстрировало дополнительное снижение АД. Таким образом, за 6 мес моно- и комбинированного лечения моксонидином удалось добиться снижения с 161±15/97±8 до 132±11/82±7 мм рт. ст. (ДАД0-3=-29±14/-15±10 мм рт. ст.; р<0,001) и ПАД с 64±13 до 50±9 мм рт. ст. (ДПАД0-3 -14±12 мм рт.ст.; р<0,01). ЧСС достоверно не изменилась и составила 70±6 уд/мин (ДЧСС0-3 -8±9 уд/мин). Целевого уровня АД достигли 49% больных, которые продолжили лечение.
Средняя доза моксонидина исходно составляла 0,3 мг/сут, во время 2-го и финального визитов - 0,33 мг/сут. Увеличение дозы моксонидина произошло из-за того, что исходно врачи одинаково часто назначали моксонидин в дозе 0,2 и 0,4 мг/сут. Во время 2-го визита дозу моксонидина части пациентов увеличи-
ли, и большинство больных стали принимать препарат по 0,4 мг в сутки (рис. 3). Антигипертензивная терапия также изменилась за 6 мес наблюдения. Монотерапию моксонидином получали 20% больных. Остальные принимали 2 антигипертензивных препарата и более, включая моксонидин.
За время наблюдения в целом по группе масса тела уменьшилась на 3,6 кг, окружность талии на 3,4 см. В биохимическом анализе крови достоверно снизились величина глюкозы натощак с 6,8 до 5,7 ммоль/л; общий ХС - с 6,2 до 5,1 ммоль/л; а ХС ЛПВП повысился с 1,15 до 1,31 ммоль/л. Изменения ХС ЛПНП с 4,0 до 3,2 ммоль/л, триглицеридов с 2,3 до 1,7 ммоль/л и креатинина не достигли достоверности. Улучшение показателей углеводного и липидного обмена в исследовании MERSY может быть связано как с немедикаментозными методами лечения, так и с применением моксонидина, который способен уменьшать инсули-норезистентность.
НЯ в виде отеков отмечено только у 1 пациента и потребовало отмены лечения. Результаты лечения моксонидином в виде моно- и комбинированной терапии врачи оценили как отличные у 35% пациентов, хорошие - у 56% и удовлетворительные -у 9% больных. Большинство пациентов также были довольны результатами лечения. Больные оценивали их как отличные в 33% случаев, хорошие - в 58% и удовлетворительные - в 9%.
Очевидно, результаты этого исследования имеют важное значение для определения места моксонидина в алгоритме лечения пациентов АГ и МС. Не вызывают сомнения его высокие эффективность и безопасность при лечении этих пациентов. Назначение моксонидина в составе комбинированной терапии больных АГ с МС, нарушением толерантности к глюкозе, СД позволяет увеличить вероятность достижения целевого уровня АД, уменьшить инсулинорезистентность и положительно повлиять на состояние углеводного и липидного обмена, тем самым способствуя снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Выводы
В исследовании MERSY моксонидин продемонстрировал высокую эффективность и безопасность у больных АГ и МС.
Лечение моксонидином в виде моно- и комбинированной терапии позволило добиться достижения целевого уровня АД у 49% больных.
На фоне лечения моксонидином наблюдались уменьшение массы тела и окружности талии.
За 6 мес терапии моксонидином улучшились показатели ли-пидного и углеводного обмена.
Лечение моксонидином в виде моно- и комбинированной терапии характеризуется хорошей переносимостью и низкой частотой развития НЯ, связанных с приемом препарата.
Литература
1. Wimann HJ, Rudolph M. Clinicalphrmacokinetics of moxonidine. J Car-diovasc Pharmacol 1992; 20:37-41.
2. Trenk D, Wagner F, Jahnchen E et al. Pharmacokinetics of moxonidine after single and repeated daily doses in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 1987; 27:988-93.
3. Theodor RA, Weimann HJ, Weber W et al. Influence of food on the oral bioavailability of moxonidine. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1992; 17 (1): 61-6
4. PrichardBNC. In.: van Zwieten PA (ed.) The I1-imidazolin receptor agonist moxonidine. 2nd ed. London: Roy SocMed 1996; 31-47.
5. Ernsberger P, Ishizuka T, Liu S et al. Mechanisms of antihyperglycemic effects of moxonidine in the obese spontaneously hypertensive Koletsky rat (SHROB).JPharmac Exp Therap 1999; 288:139-476. Freidman JE, Ishizuka T, Liu S. Anti-hyperglycemic activity of moxoni-dine: metabolic and molecular effects in obese spontaneously hypertensive rats. Blood pressure 1998; 7 (3): S 32-97. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resstant hypertensives. J Hypertens Suppl 1999; 17 (3): S29-S35.
8. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации. Кардиоваск. тер. и проф. Прил. 2.2008; 7 (6).
9. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации.Кардиоваск. тер. и проф. Прил. 2.2007; 6 (6).
10. The IDF concensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Availeble from: http://www.idf.org
