Местно-анестезирующая активность сочетаний производного имидазобензимидазола РУ-1148 с визитоном-ПЭГ при обезболивании поверхностным методом Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

2. Кузьмин В. Н. // Лечащий врач. - 2002. - № 11. - С. 22-25.

3. Малкова Е. Н., Помогаева А. П., Кравец Е. Б. // Педиатрия. 2002. - № 1. - С. 36-40.

4. Марков О. В., Бахарева И. В., Ганковская Л. В., Идрисова Л. С. // Рос. вестн. акуш. и гин. - 2006. - № 1. - С. 11-15.

5. Тютюнник В. Л., Аракелян А. С. // Рус. мед. журн. - 2004. -Т. 12. - № 13. - С. 800-802.

6. Узлова Т. В., Русанова Н. Н., Миночкин П. И., Николюк Л. Н. Диагностика, профилактика и дифференцированная терапия

внутриутробной инфекции: Учеб.-метод. пособие для врачей и студентов. - Челябинск, 2002.

7. Цхай В. В., Прахин Е. И., Даценко А. В., Ульянова И. О. // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. - 2002. - № 6. -С. 14-17.

8. Шабалов И. П., Цевелева Ю. В. Основы перинатологии. -М., 2002.

Поступила 06.01.2009

Н. П. ЛИСИЦЫНА1, П. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ2, Х. П. ТАХЧИДИ3

МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ СОЧЕТАНИЙ ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛА РУ-1148 С ВИЗИТОНОМ-ПЭГ ПРИ ОБЕЗБОЛИВАНИИ ПОВЕРХНОСТНЫМ МЕТОДОМ

краснодарский филиал ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н.Федорова Росздрава»,

г. Краснодар, ул. Красных Партизан, 6;

2кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета,

г. Краснодар, ул. Седина, 4;

3ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова Росздрава», г. Москва, Бескудниковский бульвар, 59а. E-mail: [email protected]

Показано, что при поверхностном методе анестезии роговицы глаза кролика сочетание производного имидазобензимида-зола РУ-1148 с визитоном-ПЭГ по обезболивающей активности, глубине и длительности анестезирующего эффекта значительно превосходит РУ-1148, приготовленное на физиологическом растворе. Оба сочетания, в которых РУ-1148 содержится в 0,0312, 0,0625, 0,125, 0,5, 1 и 2%-ной концентрациях, не оказывают раздражающего действия на конъюнктиву и роговицу.

Сочетания РУ-1148 с визитоном-ПЭГ при наличии в них РУ-1148 в концентрациях 0,03125-0,5% вызывают дозозависимый анестезирующий эффект и сохраняют стабильность (прозрачность растворов).

Ключевые слова: поверхностная анестезия, композиция РУ-1148 + визитон-ПЭГ.

N. P. LISITSINA1, P. A.GALENKO-YAROSHEVSKY2, Ch. P.TAHCHIDI3

LOCAL ANESTHETIC ACTIVITY OF IMIDAZOBENZIMIDAZOLE DERIVATIVE RU-1148 WITH VIZITON- PEG IN THE METHOD OF TOPICAL ANESTHESIA

1Krasnodar branch of FGU «ISTC» Eye Microsurgery «named after Acad. S. Fedorov of Roszdrav»,

Krasnodar, st. Krasnykh Partizan, 6;

2Department of Pharmacology of Kuban State Medical University,

Krasnodar, st. Sedina, 4;

3FGU «ISTC» Eye Microsurgery «named after Acad. S. Fedorov of Roszdrav»,

Moscow, Beskudnikovsky Boulevard, 59а. E-mail: [email protected]

It was shown, that when using the method of topical anesthesia of rabbits eye cornea combination of imidazobenzimidazole derivative RU-1148 with Viziton-PEG on the activity of pain control, the depth and duration of anesthetic effect has significant supremacy over RU-1148, prepared in the physiologic salt solution. Both combinations, containing RU-1148 in concentrations of

0,0312, 0,0625, 0,125, 0,5, 1 and 2% do not cause an irritating effect on conjunctiva and eye cornea.

Combinations of RU-1148 with Vizioton-PEG containing RU-1148 in concentrations 0,03125-0,5% cause a dose dependent anesthetic effect and maintain stable solution.

Keywords: topical anesyhesia, composition of RU-1148 + Viziton-PEG.

Показано, что производное имидазобензимида-зола РУ-1148 (лабораторный шифр) оказывает выраженное местно-обезболивающее действие в условиях поверхностной (терминальной) анестезии, превосходя по активности и широте терапевтического действия дикаин [1].

В офтальмологической практике при оперативных вмешательствах на роговице глаза нередко одновременно используют различные местные анестетики (дикаин, лидокаин, маркаин) и вискоэластик визитон-ПЭГ (протектор эпителия гелевый), содержащий гидроксипропилме-тилцеллюлозу и имеющий рН, равный 7,2-7,4 [4 - 6, 11].

Кубанский научный медицинский вестник № 2 (107) 2009 УДК 615.216.2

Кубанский научный медицинский вестник № 2 (107) 2009

Таблица 1

Сравнительная активность (по индексам Ренье и Валета) сочетаний РУ-1148 + В-ПЭГ и РУ-1148 + ФР при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаза кролика

Концентрация РУ-11481, % Индексы Ренье2 Индексы Валета

РУ-1148 + В-ПЭГ РУ-1148 + ФР относительно РУ-1148 + ФР

0,03125 104,0±12,6 (74,2-133,8) - -

0,0625 402,0±34,5 186,0±15,9 1,6

(320,5-483,5) (148,4-223,6) [0,0398]

0,125 896,0±37,1 545,0±20,5 1,5

(776,8-1115,2) (496,4-593,6) [0,0834]

0,25 1124,0±27,8 842,0±31,8 1,3

(1058,2-1189,8) (766,7-917,3) [0,1895]

0,5 1300,0 1108,0±35,8 (1023,3-1192,7) 1,2 [0,4247]

1,0 1005,0±30,5 (932,3-1077,7) 1204,0±26,5 (1141,3-1266,7) -

2,0 НИ 1300,0 -

1 Приготовлено на В-ПЭГ и ФР.

2 Представлены средние арифметические, вычисленные из 8 опытов, со стандартной ошибкой средней.

Примечание: в скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05;

квадратных - ЭАК для РУ-1148 при сочетании его с В-ПЭГ. НИ - не исследовалось.

Таблица 2

Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] сочетаний РУ-1148 + В-ПЭГ и РУ-1148 + ФР при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаза кролика

Сочетание Местно-анестезирующая активность Токсичность 0,05%-ного раствора при подкожном введении мышам Терапевтический индекс

ЭК501, % Относительная ЛД50, мг/кг Относительная Абсолютный Относительный

РУ-1148 + В-ПЭГ 0,097 (0,083-0,112) 1,9 55,3 (52,1-58,5) 0,9 570,1 2,1

РУ-1148 + ФР 0,182 (0,142-0,232) 1,0 48,4 (46,2-50,8) 1,0 265,9 1,0

1 При расчете ЭК50 сочетания РУ-1148 + В-ПЭГ взяты индексы Ренье при концентрациях РУ-1248, соответствующих 0,0625, 0,125, 0,25 и 0,5%, а при расчете ЭК50 РУ-1148 + ФР - 0,25, 0,5 и 1%.

Примечание: в скобках - доверительные границы при р = 0,05.

Согласно литературным данным, повышение рН растворов местных анестетиков от 6,0 до 7,4 влечет за собой существенное увеличение их обезболивающей активности. Кроме того, известно, что сочетание местных анестетиков с метилцеллюлозой может пролонгировать их обезболивающее действие [2, 9, 13, 14].

Цель работы - выявить возможные изменения местно-анестезирующей активности соединения

РУ-1148 при сочетании его с вискоэластиком визи-тоном-ПЭГ в условиях терминального обезболивания.

Материалы и методы

В опытах использованы 80 белых нелинейных мышей-самцов и 56 кроликов (112 глаз) обоего пола массой 0,019-0,030 и 2,5-3,2 кг соответственно.

Работа выполнена в соответствии с Методическими указаниями по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ [7, 12].

При проведении экспериментов руководствовались статьей 11 Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ от 19.06.2003 г. № 267).

Терминальную анестезию с использованием сочетаний РУ-1148 + визитон-ПЭГ (В-ПЭГ) и РУ-1148 + физиологический раствор (ФР) изучали в опытах на роговице глаза кролика по методу Ренье-Валета [7, 9], при этом определяли пороговые (ПАК) и эквивалентные анестетические концентрации (ЭАК), индексы Ренье и Валета; параллельно исследовали возможное раздражающее действие по БеИсаг [15]. Кроме того, при изучении активности РУ-1148 в принятых условиях эксперимента

учитывали также следующие временные (в мин) интервалы обезболивания: наступление анестезии (НА), начало (НПА) и окончание полной анестезии (ОПА), общую продолжительность обезболивания (ОПО).

Острую токсичность избранных сочетаний исследовали [определяли среднюю летальную дозу (ЛД50) по РУ-1148] в опытах на мышах при подкожном введении [8].

Вещество РУ-1148 растворяли в В-ПЭГ [производитель ООО «Научно-экспериментальное производство МНТК «Микрохирургия глаза» (г. Москва), ТУ-9393-00829039336-2005, регистрационное удостоверение Рос-здравнадзора - ФС 01031475/1140-05] и ФР.

Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М. Л. Беленькому [3] и с помощью таблиц Н. Н. Самойлова [10]. Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме [определение ЛД50, средних эффективных концентраций (ЭК50) и терапевтических индексов (ЛД50/ ЭК50), или широты терапевтического действия (ШТД)],

Таблица 3

Сравнительная характеристика временных параметров действия сочетаний РУ-1148 + В-ПЭГ и РУ-1148 + ФР при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаза кролика

Сочетание Концентрация РУ-1148, % Начало анестезии, мин Начало полной анестезии, мин Окончание полной анестезии, мин Общая продолжительность обезболивания, мин

РУ-1148 + В-ПЭГ 0,03125 3,0 - - 10,4±0,53 (9,1-11,6)

РУ-1148 + ФР 0,03125 - - - -

РУ-1148 + В-ПЭГ 0,0625 2,0 3,0 15,5±0,66* (13,9-17,1) 27,3±1,33* (24,1-30,4)

РУ-1148 + ФР 0,0625 2,0 3,0 5,8±0,26 (5,2-6,4) 11,6±0,93 (9,4-13,8)

РУ-1148 + В-ПЭГ 0,125 2,0 3,0 45,4±1,32* (42,3-48,5) 62,8±1,86* (58,4-67,2)

РУ-1148 + ФР 0,125 2,0 3,0 26,5±1,1 (24,0-29,0) 34,1±1,60 (30,3-37,9)

РУ-1148 + В-ПЭГ 0,25 2,0 3,0 54,6±1,72* (50,5-58,7) 93,5±2,12* (88,2-98,8)

РУ-1148 + ФР 0,25 2,0 3,0 35,6±1,85 (31,2-40,0) 50,3±2,0 (45,6-55,0)

РУ-1148 + В-ПЭГ 0,5 1 - 2 2 - 3 78,2±1,33* (75,1-81,5) 122,4±2,0* (117,7-127,1)

РУ-1148 + ФР 0,5 1 - 2 2 - 3 44,8±1,72 (40,7-48,9) 65,7±2,12 (60,7-70,7)

РУ-1148 + В-ПЭГ 1,0 1 - 2 2 - 3 47,3±1,46* (43,8-50,7) 75,5±2,9 (68,6-82,4)

РУ-1148 + ФР 1,0 1 - 2 2 - 3 52,6±1,60 (48,8-56,4) 74,2±1,98 (69,5-78,9)

РУ-1148 + ФР 2,0 1 - 2 2 - 3 68,2±1,32 (65,1-71,3) 92,4±2,0 (87,7-97,1)

* р < 0,001.

Примечание: в скобках - доверительные границы при р = 0,05.

93

Кубанский научный медицинский вестник № 2 (107) 2009

Кубанский научный медицинский вестник № 2 (107) 2009

осуществляли по методам В. Б. Прозоровского [8] и М. Л. Беленького [3].

Результаты исследования

Проведенные эксперименты показали, что ПАК соединения РУ-1148, образующего композицию с В-ПЭГ, является 0,03125% (индекс Ренье равен 104,0), а для РУ-1148, приготовленного на ФР, - 0,0625% (индекс Ренье составляет 186,0). Концентрациями РУ-1148 в сочетаниях с В-ПЭГ и ФР, индуцирующими полную (100%-ную) анестезию, индекс Ренье которой равен 1300,0, оказались 0,5 и 2% соответственно.

При использовании композиций РУ-1148 (0,0625, 0,125 и 0,25%) + В-ПЭГ индексы Ренье составляют 402,0, 896,0 и 1124,0, а в случаях применения РУ-1148 (0,125, 0,25, 0,5 и 1%) + ФР - 545,0, 842,0, 1108,0 и 1204,0 соответственно. Важно отметить, что при увеличении концентрации РУ-1148 в сочетании с В-ПЭГ до 1% анестезирующий эффект его (по сравнению с 0,5%-ной концентрацией) снижается, при этом индекс Ренье равен 1005,0. Индексы Валета для композиций РУ-1148 + В-ПЭГ по отношению к сочетаниям РУ-1148 + ФР, в которых РУ-1148 использовано в 0,0625, 0,125, 0,25 и 0,5%-ной концентрациях, составляют 1,6, 1,5, 1,3 и 1,2, при этом ЭАК равны 0,0398, 0,0834, 0,1895 и 0,4247% соответственно (табл. 1).

Расчеты ЭК50 и ШТД показали, что для композиции РУ-1148 + В-ПЭГ они составляют 0,097% и 570,1, тогда как для РУ-1148 + ФР - 0,182% и 265,9, т. е. первая композиция в 1,9 и 2,1 раза соответственно превосходит вторую (табл. 2). Следует отметить, что РУ-1148 ни в одной из исследованных концентраций в сочетании как с В-ПЭГ, так и ФР не оказывает раздражающего действия на роговицу и конъюнктиву. При анализе этапов анестезирующего действия исследованных композиций выявлено, что в ПАК (0,03125%) РУ-1148 при сочетании с В-ПЭГ индуцирует НА через 3,0 мин. Полная анестезия не наблюдается. ОПО равна 10,4 мин.

С повышением концентрации РУ-1148, образующего сочетания с В-ПЭГ и ФР, до 0,0625, 0,125, 0,25 и 0,5% время НА и НПА при внесении этих композиций в конъюнктивальный мешок составляет от 1,0 до 3,0 мин; ОПА и ОПО составляют 15,5 и 27,3, 5,8 и 11,6, 45,4 и 62,8, 26,5 и 34,1, 54,6 и 93,5, 35,6 и 50,3, 78,2 и 122,4, 44,8 и 65,7 мин, т. е. по последним двум показателям РУ-1148 + В-ПЭГ в 2,7 и 2,3, 1,7 и 1,8, 1,5 и 1,8, 1,7 и 1,9 раза соответственно превосходит РУ-1148 + ФР.

Последующее увеличение концентрации РУ-1148 до 1% в сочетаниях с В-ПЭГ и ФР влечет за собой изменение НА и НПА - спустя 1-2 и 2-3 мин; ОПА и ОПО равны 47,3 и 75,5, 52,6 и 74,2 мин соответственно, т. е. по последним двум показателям исследованные сочетания практически сопоставимы. Кроме того, РУ-1148 (1%) + В-ПЭГ теряет прозрачность (мутнеет), что может быть обусловлено нарушением его стабильности. Следует отметить, что повышение концентрации РУ-1148, приготовленного на ФР, до 2% вызывает НА и НПА через 1-2 и 2-3 мин; ОПА и ОПО составляют 68,2 и 92,4 мин соответственно, т. е. по сравнению с предыдущей (1%) концентрацией РУ-1148 эти показатели значимо (р < 0,05) увеличиваются (в 1,3 и 1,2 раза соответственно) (табл. 3).

Таким образом, при терминальном методе анестезии роговицы глаза кролика сочетание РУ-1148 + В-ПЭГ по обезболивающей активности, глубине и длительности анестезирующего эффекта значительно превосходит РУ-1148 + ФР. Обе композиции в исследованных концентрациях РУ-1148 не оказывают

раздражающего действия на конъюнктиву и роговицу. Сочетания РУ-1148 с В-ПЭГ при наличии в них РУ-1148 в концентрациях 0,03125-0,5% вызывают прогрессивно нарастающий анестезирующий эффект и сохраняют стабильность. Обезболивающая активность и прозрачность РУ-1148 (1%) + В-ПЭГ по сравнению с РУ-1148 (0,5%) + В-ПЭГ снижаются.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анисимова В. А, Пономарев В. В., Галенко-Яро-шевский А. П., Дерлугов Л. П. Соли 9-ш-арилоксиалкил-2, 3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающие местноанестезирующим действием: патент РФ № 2233279 от 2004 г.

2. Бараш Пол Дж., Куллен Брюс Ф, Стэлтинг Роберт К. Клиническая анестезиология. Пер. с англ. - М.: Медицинская литература, 2004. - 592 с.

3. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.

4. Галенко-Ярошевский А. П., Варлашкина И. А, Тахчиди Х. П., Малюгин Б. Э., Сахнов С. Н. Повышение обезболивающей активности маркаина путем его сочетания с визитоном-ПЭГ при поверхностной анестезии роговицы глаза // Кубанский научный медицинский вестник, 2006. - № 12 (93). - С. 40-45.

5. Галенко-Ярошевский А. П., Варлашкина И. А, ТахчидиХ. П., Малюгин Б. Э., Сахнов С. Н. Анестезирующее действие сочетания дикаина с визитоном-ПЭГ в условиях поверхностного метода обезболивания роговицы глаза // Кубанский научный медицинский вестник, 2006. - № 12 (93). - С. 45-51.

6. Галенко-Ярошевский А. П., Варлашкина И. А, Фистуненко П. С. Обезболивающая активность лидокаина при сочетании его с визитоном-ПЭГ в условиях поверхностной анестезии // Кубанский научный медицинский вестник, 2006. - № 12 (93). - С. 36-40.

7. Игнатов Ю. Д., Чернякова И. В., Васильев Ю. Н., Гален-ко-Ярошевский А. П., Жуков В. Н. Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р. У. Хаб-риева - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С. 364-392.

8. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. -- 1962. - Т. 25, № 11. - С. 115-119.

9. Прянишникова Н. Т., Шаров Н. А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л.: Медицина, 1967. - 239 с.

10. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск, 1970. - 63 с.

11. Тахчиди Х. П., Сахнов С. Н., Мясникова В. В., Галенко-Ярошевский П. А. (ред.) Анестезия в офтальмологии. Руководство. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 552 с.

12. Хабриев Р. У. (ред.). Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

13. Шустер Я. Я., Микажане В. Д., Пурвиньи И. В. и др. Фармакологические эффекты лекарственных средств // Современные проблемы фармакологии: Материалы III съезда фармакологов СССР. - Киев, 1971. - С. 308-309.

14. Шустер Я. Я., Микажане В. Д., Скутелис А. П. и др. Действие сочетания водорастворимых полимеров и местных анестетиков // Фармакологические аспекты обезболивания: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Л., 1983. - С. 106.

15. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. - Forsch. -1966. - Bd. 16, № 5. - P. 623.

Поступила 16.01.2009