CC BY
27
П. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ1, Н. П. ЛИСИЦЫНА2, Х. П. ТАХЧИДИ3
АКТИВНОСТЬ КОМПОЗИЦИИ ФТОРСОДЕРЖАЩЕГО ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛА РУ-1275 С ВИЗИТОНОМ-ПЭГ ПРИ ТЕРМИНАЛЬНОЙ АНЕСТЕЗИИ
кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета,
г. Краснодар, ул. Седина, 4;
2Краснодарский филиал ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова Росздрава»,
г. Краснодар, ул. Красных Партизан, 6;
3ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова Росздрава», г. Москва, Бескудниковский бульвар, 59а. E-mail: [email protected]
Показано, что в условиях поверхностного метода обезболивания роговицы глаза кролика сочетания фторсодержащего производного имидазобензимидазола РУ-1275 с визитоном-ПЭГ по местно-анестезирующей активности, глубине и длительности обезболивающего эффекта значительно превосходят РУ-1275, приготовленное на физиологическом растворе; не оказывают раздражающего действия на роговицу и конъюнктиву.
Сочетания РУ-1275 с визитоном-ПЭГ при содержании в них РУ-1275 в концентрациях 0,00625-0,05% проявляют дозозависимое местно-анестезирующее действие и сохраняют стабильность (прозрачность растворов).
Ключевые слова: поверхностная анестезия, композиция РУ-1275 + визитон-ПЭГ.
P. A. GALENKO-YAROSHEVSKY1, N. P. LISITSINA2, CH. P. TAHCHIDI3
ACTIVITY OF COMPOSITIONS OF FLUOR CONTAINING DERIVATIVE IMIDAZOBENZIMIDAZOLE RU-1275 WITH VIZITON PEG IN THE METHOD OF TERMINAL ANESTHESIA
department of Pharmacology of Kuban State Medical University,
Krasnodar, st. Sedina, 4;
2Krasnodar branch of FGU «ISTC» Eye Microsurgery «named after Acad. S. Fedorov of Roszdrav»,
Krasnodar, st. Krasnykh Partizan, 6;
3FGU «ISTC» Eye Microsurgery «named after Acad. S. Fedorov of Roszdrav»,
Moscow, Beskudnikovsky Boulevard, 59а. E-mail: [email protected]
It was shown that in terms of topical anesthesia of rabbits eye cornea combinations of fluor containing derivative of imidazobenzimidazole RU-1275 with Viziton-PEG on local anesthetic activity, the depth and duration of anesthetic effect is significantly superior to RU-1275, dissolved in physiologic salt solution; do not cause an irritating effect on conjunctiva and cornea.
Combinations of RU-1275 with Viziton-PEG with the content of RU-1275 in the concentration of 0,00625-0,05% show a dose dependent local anesthetic effect and maintain stable solution.
Key words: topical anesthesia, composition of RU-1275 + viziton-PEG.
Известно, что ближайший аналог фторированного производного имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-1275 (лабораторный шифр) соединение РУ-1117 (не содержит в своей структуре атома фтора) в сочетании с вискоэластиком визитоном-ПЭГ, широко используемым в офтальмологической практике в качестве протектора эпителия роговицы, способно оказывать более выраженное местно-обезболивающее действие при терминальной (поверхностной) анестезии, чем это же соединение, приготовленное на физиологическом растворе [3, 4].
Недавно показано, что РУ-1275 по местноанестезирующей активности и широте терапевтического действия в условиях поверхностного метода обезболивания существенно превосходит РУ-1117 [1].
Цель работы - выявить возможное повышение местно-обезболивающей активности соединения РУ-1275 путем сочетания его с визитоном-ПЭГ при терминальной анестезии.
Материалы и методы
Эксперименты выполнены на 55 белых нелинейных мышах-самцах и 42 кроликах (84 глаза) обоего пола массой 0,019-0,028 и 2,5-3,5 кг соответственно.
В основу проведенных исследований положены Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ [5, 9].
Опыты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г.).
Местно-обезболивающее действие сочетаний РУ-1275 + визитон-ПЭГ (В-ПЭГ) и РУ-1275 + физиологический раствор (ФР) при поверхностной анестезии изучали в экспериментах на роговице глаза кролика по методу Ренье-Валета [5, 7], при этом определяли
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (106) 2009 УДК 615.216.2
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (106) 2009
Сравнительная активность (по индексам Ренье и Валета) сочетаний РУ-1275 + В-ПЭГ и РУ-1275 + ФР при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаза кролика
Концентрация1 РУ-1275, % Индексы Ренье2 Индексы Валета относительно РУ-1275 + ФР
РУ-1275 + В-ПЭГ РУ-1275 + ФР
0,0031 93,0 ± 6,4 (78,0 - 108,0) - -
0,0062 538,0 ± 34,5 (462,7 - 613,3) 182,0 ± 19,2 (138,1 - 225,9) 1,5 [0,004]
0,0125 1164,0 ± 45,1 (1057,4 - 1270,6) 294,0 ± 20,7 (245,1 - 342,9) 2,5 [0,005]
0,025 1300,0 573,0 ± 38,4 (482,1 - 663,9) 2,1 [0,012]
0,05 1300,0 865,0 ± 39,8 (770,9 - 959,1) 1,5 [0,033]
0,1 1300,0 1004,0 ± 42,4 (903,7 - 1104,3) 1,3 [0,076]
1 Приготовлено на В-ПЭГ и ФР.
2 Представлены средние арифметические, вычисленные из 8 опытов, со стандартной ошибкой средней.
Примечание: в скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05;
квадратных - ЭАК для РУ-1275 при сочетании его с В-ПЭГ.
Таблица 2
Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] сочетаний РУ-1275 + В-ПЭГ и РУ-1275 + ФР при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаза кролика
Сочетание Местно-анестезирующая активность Токсичность 0,05%-ного раствора при подкожном введении мышам Терапевтический индекс
эк50\ % Относитель- ная ЛД50, мг/кг Относитель- ная Абсолютный Относитель- ный
РУ-1275 + В-ПЭГ 0,007 (0,006 - 0,008) 4,4 74,4 (69,6 - 79,6) 0,9 10628,6 5,0
РУ-1275 + ФР 0,031 (0,027 - 0,035) 1,0 65,8 (61,5 - 70,1) 1,0 2122,6 1,0
1 При расчете ЭК50 сочетания РУ-1275 + В-ПЭГ взяты индексы Ренье при концентрациях РУ-1275, соответствующих 0,0031, 0,0062, 0,0125 и 0,025%, а при расчете ЭК50 РУ-1275 + ФР - 0,0062, 0,0125, 0,025, 0,05 и 0,1%.
Примечание: в скобках - доверительные границы при р = 0,05.
пороговые (ПАК) и эквивалентные анестетические концентрации (ЭАК), индексы Ренье и Валета; параллельно исследовали возможное раздражающее действие по Бе^юаг [10]. Кроме того, при изучении активности РУ-1275 в принятых условиях опыта учитывали временные (в мин) интервалы обезболивания: наступление анестезии (НА), начало (НПА) и окончание полной анестезии (ОПА), общую продолжительность обезболивания (ОПО).
Острую токсичность избранных сочетаний исследовали (определяли среднюю летальную дозу (ЛД50) по РУ-1275) в опытах на мышах при подкожном введении [6].
Вещество РУ-1275 растворяли в В-ПЭГ (производитель ООО научно-экспериментальное производство МНТК «Микрохирургия глаза», г. Москва, ТУ-9393-00829039336-2005, регистрационное удостоверение Рос-здравнадзора - ФС 01031475/1140-05) и ФР.
Сравнительная характеристика временных параметров действия сочетаний РУ-1275 + В-ПЭГ и РУ-1275 + ФР при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаза кролика
Сочетание Концентрация РУ-1275, % Начало анестезии, мин Начало полной анестезии, мин Окончание полной анестезии, мин Общая продолжительность обезболивания, мин
РУ-1275 + В-ПЭГ 0,0062 5,0 8,0 22,4 ± 0,7 (20,8 - 24,0) 35,2 ± 1,3* (32,1 - 38,3)
РУ-1275 + ФР 0,0062 5,0 - - 18,6 ± 0,7 (17,0 - 20,0)
РУ-1275 + В-ПЭГ 0,0125 3,0 5,0 52,4 ± 1,3 (49,3 - 55,5) 78,5 ± 2,0* (73,8 - 83,2)
РУ-1275 + ФР 0,0125 3,0 - - 39,1 ± 1,3 (36,0 - 42,2)
РУ-1275 + В-ПЭГ 0,025 2,0 3,0 65,3 ± 2,0* (60,6 - 70,0) 98,4 ± 2,0* (93,7 - 103,1)
РУ-1275 + ФР 0,025 2,0 3,0 25,0 ± 0,7 (23,4 - 26,6) 56,1 ± 1,3 (53,0 - 59,2)
РУ-1275 + В-ПЭГ 0,05 2,0 3,0 115,6 ± 2,0* (110,9 - 120,3) 144,2 ± 2,6* (137,9 - 150,5)
РУ-1275 + ФР 0,05 2,0 3,0 42,2 ± 1,3 (39,1 - 45,3) 65,3 ± 2,0 (60,6 - 70,0)
РУ-1275 + В-ПЭГ 0,1 2,0 3,0 110,6 ± 2,0* (105,9 - 115,3) 135,7 ± 2,6* (129,4 - 142,0)
РУ-1275 + ФР 0,1 2,0 3,0 45,5 ± 1,3 (42,4 - 48,6) 75,8 ± 2,0 (71,1 - 80,5)
* р < 0,001.
Примечание: в скобках - доверительные границы при р = 0,05.
Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М. Л. Беленькому [2] и с помощью таблиц Н. Н. Самойлова [8]. Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме [определение ЛД50, средних эффективных концентраций (ЭК50) и терапевтических индексов (ЛД50/ЭК50) или широты терапевтического действия (ШТД)], осуществляли по методам В. Б. Прозоровского [6] и М. Л. Беленького [2].
Результаты исследования
Проведенные эксперименты показали, что ПАК РУ-1275 для композиции его с В-ПЭГ является 0,0031%, а для сочетания его с ФР - 0,0062%, при этом индексы Ренье соответственно равны 93,0 и 182,0. Начальной концентрацией РУ-1275, индуцирующей полный обезболивающий эффект, при котором индекс Ренье составляет 1300,0, для сочетания его с В-ПЭГ является 0,025%. Сочетание РУ-1275 + ФР, в котором РУ-1275 использовано в 0,1%-ной концентрации, превосходящей в 4 раза таковую предыдущего сочетания, не вызывает полной анестезии; индекс Ренье равен 1004,0. Индексы Ренье для РУ-1275 + В-ПЭГ, взятого (по РУ-1275) в 0,0062, 0,0125, 0,05 и 0,1%-ной концентрациях, составляют 538,0, 1164,0,
1300,0 и 1300,0, тогда как для РУ-1275 + ФР, использованного (по РУ-1275) в 0,0125, 0,025 и 0,05%-ном
растворах, - 294,0, 573,0 и 865,0 соответственно. Индексы Валета для первого сочетания относительно второго, в котором РУ-1275 использовано в 0,0062, 0,0125, 0,025, 0,05 и 0,1%-ной концентрациях, равны 1,5, 2,5, 2,1, 1,5 и 1,3; ЭАК составляют 0,004, 0,005, 0,012, 0,033 и 0,076% соответственно (табл. 1).
Определение ЭК50 и ШТД показало, что для РУ-1275 + В-ПЭГ они равны 0,007% и 10628,6, а для РУ-1275 + ФР - 0,031% и 2122,6, т. е. первое сочетание по активности и ШТД в 4,4 и 5,0 раза соответственно превосходит второе (табл. 2).
Следует отметить, что РУ-1275, приготовленное как на В-ПЭГ, так и на ФР, ни в одной из исследованных концентраций не вызывает раздражения конъюнктивы и роговицы.
При анализе этапов местно-обезболивающего действия исследованных сочетаний установлено, что время НА при внесении в конъюнктивальный мешок РУ-1275 + В-ПЭГ, в котором РУ-1275 находится в пороговой концентрации (0,0031%), составляет 5,0 мин. Полная анестезия отсутствует. ОПО равна 8-10 мин.
При повышении концентрации РУ-1275 до 0,0062, 0,0125, 0,025, 0,05 и 0,1% в сочетании его с В-ПЭГ и ФР время НА для обоих сочетаний составляет 5,0 и 5,0,
3,0 и 3,0, 2,0 и 2,0, 2,0 и 2,0, 2,0 и 2,0 мин, т. е. по этому показателю исследованные сочетания сопоставимы (табл. 3).
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (106) 2009
УДК [616.37-002-06-002.3+616.381-002]-089.168 Кубанский научный медицинский вестник № 1 (106) 2009
В концентрациях, составляющих 0,0625 и 0,0125%, РУ-1275 в композиции с В-ПЭГ вызывает НПА спустя
8,0 и 5,0 мин соответственно, тогда как в сочетании с ФР не индуцирует НПА; ОПА при использовании РУ-1275 + В-ПЭГ равно 22,4 и 52,4 мин соответственно.
В случаях применения РУ-1275 + В-ПЭГ и РУ-1275 + ФР, в которых РУ-1275 использовался в 0,025, 0,05 и 0,1%-ной концентрациях, ОПА наступает через 65,3 и 25,0, 115,6 и 42,2, 110,6 и 45,6 мин, т. е. по этому показателю в принятых условиях эксперимента первое сочетание в 2,6, 2,7 и 2,4 раза соответственно превосходит второе. ОПО под влиянием РУ-1275 + В-ПЭГ и РУ-1275 + ФР, в которых РУ-1275 использовано в 0,0062, 0,0125, 0,025, 0,05 и 0,1%-ной концентрациях, составляет 35,2 и 18,6, 78,5 и 39,1, 98,4 и 56,1, 144,2 и 65,3, 135,7 и 75,8 мин, т. е. в этих случаях первое сочетание в 1,9, 2,0, 1,8, 2,2 и 1,8 раза соответственно более значимо, чем второе.
Важно отметить, что РУ-1275 + В-ПЭГ при применении РУ-1275 в 0,05 и 0,1%-ной концентрациях по времени ОПА и ОПО практически сопоставимы, т. е. в данном случае при переходе от одной концентрации к другой повышения обезболивающего действия не происходит. Кроме того, после приготовления РУ-1275 + В-ПЭГ, в котором РУ-1275 находится в 0,1%-ной концентрации, отмеченное сочетание становится мутным, т. е. теряет стабильность.
Таким образом, в условиях терминального метода обезболивания роговицы глаза кролика сочетания РУ-1275 + В-ПЭГ по местно-анестезирующей активности, глубине и длительности обезболивающего эффекта значительно превосходят РУ-1275 + ФР; не оказывают раздражающего действия на роговицу и конъюнктиву.
Композиции РУ-1275 + В-ПЭГ при содержании в них РУ-1275 в концентрациях 0,00625-0,05% проявляют прогрессивно нарастающее местно-анестезирующее действие и сохраняют стабильность (прозрачность растворов); РУ-1275 (0,1%) + В-ПЭГ несколько теряет обезболивающую активность и стабильность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимова В. А., Галенко-Ярошевский А. П., Минкин В. И., Толпыгин И. Е., Порханова А. В., Сергеев В. В.,
Варлашкина И. А., Футорянская Т. Н., Тлишева З. Ш., Пе-ливанова М. Х. Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местно-анестезирующим действием: патент РФ № 2312107 от 2007 г.
2. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.
3. Галенко-Ярошевский А. П., Варлашкина И. А., Тахчиди Х. П., Малюгин Б. Э., Сахнов С. Н. Местно-анестезирующие свойства сочетания производного имидазобензимидазола РУ-1117 с визитоном-ПЭГ в условиях поверхностной анестезии роговицы глаза // Кубанский научный медицинский вестник. -2006. - № 12 (93). - С. 31 - 35.
4. Галенко-Ярошевский А. П., Варлашкина И. А., Тахчиди Х. П., Малюгин Б. Э., Новиков С. В., Леонтьева Г. Д., Кобелевский А. В., Порханова А. В., Жуков А. В., Толпыгин И. Е., Минкин В. И., Анисимова В. А. Композиция, проявляющая местно-анестезирующую активность: патент РФ № 2323726 от 2008 г.
5. Игнатов Ю. Д., Червякова И. В., Васильев Ю. Н., Галенко-Ярошевский А. П., Жуков В. Н. Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р. У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина». - 2005. -С. 364-392.
6. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. - 1962. - Т. 25. - № 11. - С. 115-119.
7. Прянишникова Н. Т., Шаров Н. А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л.: Медицина. - 1967. - 239 с.
8. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск, 1970. - 63 с.
9. Хабриев Р. У. (ред.). Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. -2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина». -2005. - 832 с.
10. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. - Forsch. -1966. - Bd. 16, № 5. - Р. 623.
Поступила 24.12.2008
И. В. ГОЛИКОВ, Ю. П. САВЧЕНКО, Е. В. КУЕВДА, А. Ю. ДЖАРИМОК
ДРЕНИРУЮЩИЕ МЕТОДИКИ В ЛЕЧЕНИИ ДЕСТРУКТИВНОГО ПАНКРЕАТИТА И РАСПРОСТРАНЕННОГО ПЕРИТОНИТА
Кафедра общей хирургии Кубанского государственного медицинского университета, г. Краснодар, ул. Седина, 4. Тел. 8 (861) 252-85-26
Проведен анализ лечения 264 больных с панкреонекрозом в стадии гнойных осложнений и распространенным перитонитом с помощью разработанной методики продленной санации брюшной полости полипозиционным методом с использованием восходящего газожидкостного потока.
Показано, что применение данного метода, являющегося вполне безопасным, способствует лучшей санации брюшной полости, активизирует больных в послеоперационном периоде. Это приводит к сокращению сроков лечения, снижает летальность и частоту послеоперационных осложнений в сравнении с традиционным способом лечения.
Ключевые слова: панкреонекроз, перитонит, дренирующие методики.
