CC BY
61
Механизмы нарушения контроля бронхиальной астмы при применении р2-агонистов
Васьковский Н.В., Куликов Е.С.
Mechanisms of bronchial asthma control disturbance in using ß2-agonists
Vas'kovsky N. V., Koulikov Ye.S.
Несмотря на исключительно высокую клиническую эффективность р2-агонистов при бронхоспазме, регулярное их применение ассоциировано со снижением уровня контроля бронхиальной астмы и развитием тяжелых и жизнеугрожаю-щих состояний, что связано с повышением бронхиальной гиперреактивности, развитием частичной толерантности, повышенной аллергенной нагрузкой и маскировкой симптомов ухудшения заболевания. Развитие толерантности к р2-агонистам и повышение чувствительности бронхов к бронхоконстрикторным стимулам имеют в своей основе специфические механизмы, включая десенситизациию р2-адренорецептора, увеличение экспрессии фосфолипазы-Cp и до конца не изученные механизмы, связанные с вариантами гена р2-АР.
Ключевые слова: р2-адренорецептор, бронхиальная астма, р2-агонисты, контроль, десенситизация.
Despite exclusively high clinical efficacy of p2-agonists in bronchospasm, their regular using is associated with increased level of bronchial asthma control and the development of severe and life-threatening states which in turn is associated with increasing bronchial hyper-reactivity, development of partial tolerance, increased allergic load and masking of the disease aggravation. Development of tolerance to p2-agonists and increasing sensibility of bronchi to bronchoconstrictive stimuli are based on specific mechanisms including desensitization of p2-adrenoreceptor, increasing expression of Cp phospholipase and mechanisms associated with gene AP variants which are not studied enough.
Key words: p2-adrenoreceptor, bronchial asthma, p2-agonists, control, desensitization.
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
© Васьковский Н.В., Куликов Е.С.
УДК 616.248:615.234
Ингаляционные р2-адреномиметики являются наиболее эффективными бронхолитиками, используемыми в настоящее время, и имеют широкий спектр применения в самых различных клинических ситуациях при лечении бронхиальной астмы (БА). Несмотря на исключительно высокую клиническую эффективность р2-агонистов при бронхоспазме, регулярное их применение ассоциировано со снижением уровня контроля БА, включая ухудшение утренней пиковой скорости выдоха, увеличение бронхиальной гиперреактивности, частоты симптомов заболевания [10, 22]. Ингаляционные р2-адреномиметики до сих пор продолжают оставаться в центре внимания как препараты, потенциально способные влиять на смертность при БА.
Ухудшение контроля БА и развитие тяжелых жиз-неугрожающих состояний при регулярном применении р2-агонистов может быть следствием повышения бронхиальной гиперреактивности, развития частичной толерантности, повышенной аллергенной нагрузки и маскировки симптомов течения БА. Вероятно, эти факторы, определяющие негативное влияние регулярной терапии р2-агонистами на течение астмы, могут быть тесно взаимосвязаны. Однако если повышение аллергенной нагрузки и маскировка признаков снижения контроля астмы являются «естественным» последствием бронходилатирующего действия адреномиметиков, то развитие толерантности к р2-агонистам и повышение чувствительности бронхов к бронхоконстрикторным стимулам могут иметь в
своей основе специфические механизмы, рассмотренные ниже.
Механизм действия р2-агонистов
Действие р2-агонистов заключается в расслаблении гладкомышечных клеток (ГМК) бронхов посредством прямой стимуляции р2-адренорецепторов (р2-АР). р2-Агонистзависимая бронходилатация происходит через последовательную активацию р2-АР, в,-белка и аденилатциклазы. Последняя катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) [25], активирующий протеинкиназу А (ПКА) [27]. Активированная ПКА, в свою очередь, фосфорилирует ряд внутриклеточных белков, что сопровождается снижением концентрации внутриклеточного кальция и расслаблением ГМК бронхов. Ген белка р2-АР расположен в длинном плече хромосомы 5 ^31—32). Он принадлежит к семейству рецепторов, ассоциированных с О-белком, и опосредует действие катехоламинов во многих клетках и тканях организма. р2-АР имеет в своем составе экстрацеллюлярный аминокислотный остаток, 7 трансмембранных доменов, 3 интрацеллюлярные и 3 экстрацеллюлярные петли и интрацеллюлярный карбоксильный конец.
Взаимодействие с р2-агонистом приводит к стабилизации рецептора в определенном конформационном состоянии, что обеспечивает активацию гетеротример-ного в-белка на внутренней поверхности клеточной мембраны. В неактивной форме в-белок находится в виде тримера, состоящего из а-, Р- и у-субъединиц. При взаимодействии агониста с р2-АР происходит стабилизация конформации рецептора и активация в-белка. При этом гуанозиндифосфат (ГДФ) на а-субъединице обменивается на гуанозинтрифосфат (ГТФ), в то время как р- и у-субъединицы диссоциируют от активированной а-субъединицы. Комплекс ва-ГТФ и свободный вр,у-комплекс независимо воздействуют на эффекторы, от которых зависит активность вторичных мессенджеров.
Длительность передачи внутриклеточного сигнала определяется скоростью гидролиза ГТФ и длительностью последующей реассоциации ва-ГДФ и вр,у [28]. Согласно последним данным, 16 генов кодируют ва-субъединицу, 5 генов — вр- и 12 генов кодируют ву-субъединицы [28]. ва-субъединица содержит два домена: домен ГТФазы, в котором происходит гидролиз
ГТФ, и спиральный домен, связывающий ГТФ. Строение спирального домена ва-субъединицы отличается у представителей различных семейств в-белков, и данное различие может являться морфологическим субстратом специфичности рецептора и его избирательного действия через определенные эффекторы. В зависимости от строения Оа-субъединицы в-белки делятся на семейства: в,, 01, Оч [28]. Каждое семейство О-белков связано с определенными внутриклеточными посредниками. Так, при передаче внутриклеточного сигнала через выбелок происходит активация аденилат-циклазы, повышение уровня цАМФ и, как следствие, расслабление ГМК и бронходилатация [25]. Внутриклеточная передача сигнала через в1-белок приводит к угнетению аденилатциклазы, снижению уровня цАМФ и бронхоконстрикции [28]. При физиологических условиях сигнал от р2-АР во внутрь клетки идет исключительно через выбелок. Однако при длительной стимуляции рецептора может происходить ПКА-зависимое фосфо-рилирование р2-АР, что дает последнему возможность соединяться с в1-белком и вызывать снижение уровня внутриклеточного цАМФ [29, 33]. выбелки увеличивают выработку фосфолипазой С инозитол-1,4,5-трифосфата (И3Ф), который открывает кальциевые каналы, что приводит к повышению уровня внутриклеточного кальция и, как следствие, к сокращению ГМК [6].
В пределах ткани легких р2-АР расположены не только на поверхности гладкомышечных клеток дыхательных путей, но и на эпителии, подслизистых железах, сосудах, нервных волокнах, макрофагах, эозино-филах и тучных клетках. Поэтому, кроме расслабления гладких мышц бронхов, р2-агонисты имеют ряд других эффектов: они ингибируют высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов, снижают эффект холинергической нейротрансмиссии и повышают мукоцилиарный клиренс.
Плотность рецептора на поверхности клетки регулируется многими факторами, включающими влияние кортикостероидов и факторов воспаления. Так, корти-костероиды увеличивают экспрессию р2-АР, повышая транскрипцию гена рецептора, в то время как провос-палительные цитокины могут снижать количество рецепторов.
В основе нежелательных эффектов регулярного применения р2-агонистов (развития толерантности и повышения чувствительности бронхов к бронхоконст-
рикторным стимулам) могут лежать: десенситизация Р2-АР, увеличение экспрессии фосфолипазы ^Р и до конца не изученные механизмы, связанные с вариантами гена белка р2-ЛР.
Длительная активация р2-ЛР агонистами приводит к ограничению функции рецептора — десенситиза-ции, что является результатом целого ряда связанных процессов, включающих фосфорилирование рецептора ПКА G-рецепторной киназой (ГРК), переключение передачи внутриклеточного сигнала с Gs- на Gi-белки и снижение экспрессии рецептора на поверхности клетки. Выделяют две формы десенситизации р2-АР: гомологичную и негомологичную. Гомологичная десенситизация является агонистспецифичной, т.е. изменения затрагивают только активированный р2-АР. При негомологичной десенситизации активация одного рецептора приводит к десенситизации других. В негомологичной десенситизации р2-АР основную роль играет ПКА, в то время как ГРК отводится основная роль в гомологичной десенситизации.
Гомологичная десенситизация р2-АР
Одним из механизмов десенситизации р2-АР является фосфорилирование рецептора киназа G-зависи-мых рецепторов (ГРК). При этом ГРК специфически распознает G-опосредованный рецептор, связанный с агонистом [20]. Затем к фосфорилированному комплексу р2-АР с р2-агонистом присоединяется белок р-ар-рестин, вызывающий стерическое ингибирование взаимодействия р2-АР с Gs-белком. Таким образом, р2-АР теряет свою способность передавать сигнал внутрь клетки. Кроме того, Р-аррестин, присоединенный к комплексу р2-агониста с фосфорилированным р2-АР, способствует его взаимодействию с цитозольными компонентами, запускающими эндоцитоз рецептора [3]. Впоследствии р2-АР, подвергшийся эндоцитозу, может разрушаться лизосомальными ферментами [2] либо проходить дефосфорилирование и возвращаться в плазматическую мембрану (процесс ресенситиза-ции). Предполагается, что при регулярном применении
р2-агонистов баланс процессов десенситизации и ресенситизации рецептора смещен в сторону десенси-тизации с последующим лизосомальным разрушением Р2-АР.
Кроме того, уменьшению чувствительности к терапии р2-агонистами вследствие десенситизации и лизо-
сомальной деградации р2-АР может способствовать ин-гибирование транскрипционными факторами (TGF-p1) синтеза новых р2-АР [14].
Особый интерес представляет способность р-ар-рестина облегчать белковое взаимодействие фосфори-лированного р2-АР с двумя типами МАП-киназ [8, 29] с последующей их активацией. МАП-киназы способствуют экспрессии эозинофильных хемотаксических факторов (эотаксина, RANTES), а также некоторых других хемокинов гладкомышечными клетками воздухоносных путей [9]. Провоспалительные хемокины активируют процессы воспаления в слизистой бронхов, увеличивают экспрессию Gi-белка и способствуют переключению передачи внутриклеточного сигнала с Gs-белка на Gi-белок [13], что противодействует расслаблению ГМК бронхов. Кроме того, активация МАП-киназ сопровождается увеличением экспрессии ГРК.
Негомологичная десенситизация р2-АР
В основе р2-АР-зависимого расслабления гладко-мышечных клеток бронхов лежит повышение уровня цАМФ [25] и активация ПКА [27], главный эффект которой заключается в блокировании различных звеньев сигнала сокращения ГМК бронхов. ПКА фос-форилирует киназу легких цепей миозина (КЛЦМ), что снижает сродство КЛЦМ с кальмодулином и вызывает расслабление ГМК. ПКА фосфорилирует рецепторы И3Ф, вызывая снижение чувствительности к И3Ф, и тем самым препятствует мобилизации кальция из внутриклеточного депо [31]. Также ПКА фосфорилирует кальцийзависимые калиевые каналы в гладко-мышечных клетках [12], увеличивает вероятность открытия этих каналов, что вызывает выход калия во внеклеточное пространство и реполяризацию мембраны с последующим расслаблением ГМК.
Иные эффекты наблюдаются при длительной стимуляции рецептора агонистами: ПКА фосфорилирует р2-АР, что снижает взаимодействие рецептора с его эффекторными системами ^-белком) и способствует переключению передачи внутриклеточного сигнала с Gs- на Gi-белок [29, 33]. Переключение сигнала на Gi-белок подавляет активность аденилатциклазы, что приводит к снижению уровня внутриклеточного цАМФ и преобладанию процессов, повышающих уровень внутриклеточного кальция и вызывающих сокращение ГМК.
Необходимо отметить, что рассмотренные механизмы десенситизации р2-АР реализуются независимо друг от друга, поскольку блокирование одного из них не влияет на активность другого. Тот факт, что после отмены полного р2-агониста (фенотерола) нежелательные эффекты его регулярного применения сохраняются длительное время, когда десенситизация р2-АР должна прекратиться, позволяет предположить существование некоторых отличных от десенситизации механизмов нарушения контроля астмы при регулярном использовании р-адреномиметиков [22].
Увеличение экспрессии фосфолипазы-Ср в ответ на терапию р2-агонистами
В недавно опубликованном исследовании было предложено альтернативное десенситизации объяснение негативных последствий регулярного применения р2-агонистов [16]. Удалось установить, что у мышей со сверхэкспрессией р2-АР непрерывная активация этого рецептора ведет к увеличению экспрессии ФЛ-Cp в гладкомышечных клетках дыхательных путей [16]. При этом ФЛ^Р активируется главным образом через вч-опосредованные рецепторы (рецепторы к гистамину, брадикинину, лейкотриенам) и в меньшей степени — р- и у-субъединицами в1-белка, через который реализуют свой эффект рецепторы к ацетилхоли-ну и тромбоксанам. Активированная ФЛ^Р гидроли-зует фосфотидилинозитол-4,5-дифосфат (ФИ2Ф) на два внутриклеточных посредника — ДАГ и И3Ф [6]. Мембраносвязанный ДАГ запускает работу протеин-киназы С (ПК^ [23], активирующей МАП-киназы, которые через промитогенные факторы транскрипции способствуют процессам синтеза в ГМК и пролиферации этих клеток [18], что в итоге может усиливать ответ на бронхоконстрикторные стимулы. Кроме того, ПКС и МАП-киназы могут фосфорилировать и тем самым увеличивать каталитическую активность фос-фолипазы A2 (ФЛА2), которая в присутствии ионов кальция закрепляется на цитоплазматической или ядерной мембране и вызывает высвобождение арахи-доновой кислоты [19]. Арахидоновая кислота с помощью липоксигеназы преобразуется в лейкотриены, способствующие процессам воспаления и констрик-ции бронхов при БА. Другой продукт гидролиза ФИ2Ф — И3Ф — соединяется с соответствующими рецепторами на мембранах эндоплазматического ре-тикулума, за которыми находится избыток кальция
[6], вызывает их активацию и, как следствие, выход кальция в цитозоль и сокращение ГМК.
Таким образом, регулярное использование р2-аго-нистов может приводить к усилению эффекта медиаторов, вызывающих сокращение ГМК (гистамин, лей-котриены, ацетилхолин, тромбоксан), действующих через ФЛ-Cp.
Влияние полиморфизма гена р2-АР
Существуют данные, что полиморфизм гена белка р2-АР может оказывать влияние на течение БА. На данный момент идентифицировано девять однонук-леотидных полиморфизмов этого гена. Наиболее полно описаны и изучены два полиморфизма аминокислотной последовательности в положении 16 (Арг16Гли) и в положении 27 (Глу27Глн).
Было показано, что регулярное использование р2-агонистов сопровождается снижением показателей функции легких у пациентов, гомозиготных по полиморфизму Арг16, в то время как полиморфизм в позиции 27 не сопровождался снижением пиковой скорости выдоха при регулярной стимуляции рецептора р2-агонистами [11]. Кроме того, гомозиготы по полиморфизму Арг16 имели достоверно большую частоту обострений в течение курса лечения сальбутамолом в сравнении с плацебо [26]. Гаплотип Гли16Глн27 ассоциирован с большим количеством эпизодов свистящего дыхания и эпизодов ночного кашля в сравнении с гаплотипом Арг16Глн27 [11]. Аллель Гли16 более чем в два раза увеличивает риск развития ночной астмы и тяжелых форм БА. Также данный генотип ассоциирован с меньшей восприимчивостью р2-АР к эндогенным катехоламинам [21].
Исследования in vitro показали, что полиморфизм Гли16 гена белка р2-АР может определять степень снижения экспрессии р2-АР в ответ на длительную стимуляцию р2-агонистами [4, 5]. Так, полиморфизм гена
р2-АР Гли16 ассоциирован с повышенным угнетением экспрессии р2-АР в сравнении с генотипом Арг16, в то время как генотип Глу27 определяет некоторую устойчивость к угнетению экспрессии в сравнении с генотипом Глн27 [21]. У здоровых волонтеров, гомозиготных по генотипу Гли16, воздействие высоких доз ингаляционных р2-агонистов приводило к угнетению экспрессии и функциональной десенситизации р2-АР на поверхности клеток в сравнении с генотипом Арг16
[30]. У пациентов с астмой, гомозиготных по полиморфизму Гли16, получающих формотерол на регулярной основе, наблюдалось значительно более выраженное снижение плотности р2-АР на поверхности клеток в сравнении с полиморфизмом Арг16 [24]. Кроме того, было показано, что полиморфизм Гли16 ассоциирован со сниженным бронходилатационным эффектом сальбутамола у детей [15], а генотип Глу27 ассоциирован с более низкой бронхиальной гиперреактивностью в тесте с метахолином [1, 7].
Влияние полиморфизма гена белка р2-АР на течение БА может быть также связано с изменением активности некоторых регуляторных пептидов. Так была показана связь полиморфизма Арг16 и полиморфизма 5' лидирующего цистрона гена р2-АР, кодирующего белок, влияющий на трансляцию гена Р2-АР [17].
Заключение
Клинические и эпидемиологические исследования позволили установить, что применение р2-агонистов может быть ассоциировано со снижением контроля заболевания и развитием тяжелых и жизнеугрожаю-щих обострений астмы. Имеющиеся данные позволяют говорить о том, что вероятность развития неблагоприятных исходов выше при применении неселективных и (или) полных агонистов р-адренорецепторов и при использовании высоких доз. Именно с такими препаратами (высокодозовые изопреналин и феноте-рол) была связана высокая смертность от астмы в 60-х и
70-х гг. прошлого века [22]. Большинство негативных клинических эффектов р2-адреномиметиков описано для неселективных и полных агонистов, однако есть все основания предполагать, что эти эффекты являются характерными для всего класса данных лекарственных средств. Не являются исключением и длительно-действующие р2-агонисты. Как было показано, у пациентов, не получавших терапию ингаляционными кортикостероидами, применение длительнодейст-вующих р2-агонистов может сопровождаться увеличением частоты жизнеугрожающих состояний, связанных с астмой [32].
Не следует воспринимать результаты исследований, демонстрирующих негативные эффекты р2-аго-нистов, как повод для отказа от применения этих лекарственных средств. Во-первых, потому что эти
эффекты могут быть блокированы ингаляционными кортикостероидами, которые, благодаря выраженному противовоспалительному эффекту, способны предотвращать развитие обострений астмы и ухудшение бронхиальной гиперреактивности. Кроме того, ингаляционные кортикостероиды, активируя экспрессию гена p2-адренорецептора, препятствуют развитию толерантности к p2-адреномиметикам. Во-вторых, потому что не существует доказательств того, что применение этих препаратов в соответствии с современными рекомендациями (использование р2-агонистов короткого действия только по потребности, а дли-тельнодействующих р2-агонистов — только в сочетании с ингаляционными кортикостероидами) способно нанести вред пациентам.
Литература
1. Dewar J., Wilkinson J., Wheatley A. et al. The glutamine 27 beta2-adrenoceptor polymorphism is associated with elevated IgE levels in asthmatic families // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 100. P. 261—265
2. Gagnon A.W., Kallal L., Benovic J.L. Role of clathrin-mediated endocytosis in agonist-induced down-regulation of the beta2-adrenergic receptor // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 6976—6981.
3. Goodman O.B., Jr, Krupnick J.G., SantiniF. et al. Beta-arrestin acts as a clathrin adaptor in endocytosis of the beta2-adrenergic receptor // Nature. 1996. V. 383 P. 447—450.
4. Green S.A., Turki J., InnisM. et al. Amino-terminal polymorphisms of the human beta 2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties // Biochemistry. 1994. V. 33 (32). P. 9414—9423.
5. Green S.A., Turki J., Vegarno P. et al. Influence of beta 2-adrenergic receptor genotypes on signal transduction in human airways smooth muscle cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995. V. 13. P. 25—33.
6. Hakonarson H., Grunstein M.M. Regulation of second messengers associated with airway smooth muscle contraction and relaxation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. P. S115—S122.
7. Hall I.P., Wheatley A., Wilding P. et al. Association of the Glu-27 beta2 adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects // Lancet. 1995. V. 345. P. 1213-1214.
8. Hall R.A., Lefkowitz R.J. Regulation of G protein-coupled receptor signaling by scaffold proteins // Circ. Res. 2002. V. 91. P. 672—680.
9. Hallsworth M.P., Moir L.M., Lai D., Hirst S.J. Inhibitors of mitogen-activated protein kinases differentially regulate eo-sinophil-activating cytokine release from human airway smooth muscle // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. P. 688—697.
10. Hancox R.J., Sears M.R., Taylor D.R. Polymorphism of the beta2-adrenoceptor and the response to long-term beta2-agonist therapy in asthma // Eur. Respir. J. 1998. V. 11. P. 589—593.
11. Israel E., Drazen J.M., Liggett S.B. et al. The effect of polymorphisms of the ß2-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P. 75—80.
12. Kume H., Hall I.P., Washabau R.J. et al. Beta-adrenergic agonists regulate KCa channels in airway smooth muscle by cAMP-dependent and -independent mechanisms // J. Clin. Invest. 1994. V. 93 (1). P. 371—379.
13.Mak J.C., Hisada T., Salmon M. et al. Glucocorticoids reverse IL-1beta-induced impairment of beta-adrenoceptor-mediated relaxation and up-regulation of G-protein-coupled receptor kinases // Br. J. Pharmacol. 2002. V. 135. P. 987—996.
14.Mak J.C., Rousell J., HaddadE.B., Barnes P.J. Transforming growth factor-beta1 inhibits beta2-adrenoceptor gene transcription // Arch. Pharmacol. 2000. V. 362. P. 520—525.
15.Martinez F.D., Graves P.E., Baldini M. et al. Association between genetic polymorphisms of the beta2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing // J. Clin. Invest. 1997. V. 100. P. 3184— 3188.
16. McGraw D.W., Almoosa K.F., Paul R.J. et al. Antithetic regulation by ß-adrenergic receptors of Gq receptor signaling via phospholipase C underlies the airway ß-agonist paradox // J. Clin. Invest. 2003. V. 112. P. 619—626.
17. McGraw D.W., Forbes S.L., Kramer L.A., Liggett S.B. Polymorphisms of the 5' leader cistron of the human beta 2-adrenergic receptor regulate receptor expression // J. Clin. Invest. 1998. V. 102. P. 1927—1932.
18. Page K., Hershenson M.B. Mitogen-activated signaling and cell cycle regulation in airway smooth muscle // Front. Biosci. 2000. V. 5. P. D258—D267.
19. Pang L., KnoxAJ. PGE2 release by bradykinin in human airway smooth muscle cells: involvement of cyclooxygen-ase-2 induction // Am. J. Physiol. 1997. V. 273. P. L1132— L1140.
20. Penn R.B., Panettieri R.A., Jr, Benovic J.L. Mechanisms of acute desensitization of the ß2AR-adenylyl cyclase pathway in human airway smooth muscle // Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1998. V. 19. P. 338—348.
21. Sang-Hoon Kim, Sun-Young Oh, Heung-Bum Oh et al. Association of beta2-adrenoreceptor polymorphisms with nocturnal cough among atopic subjects but not with atopy and nonspecific bronchial hyperresponsiveness // J. Allergy Clin.
Immunol. 2002. V. 109. P. 630—635.
22. Sears M.R., Taylor D.R., Print C.G. et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma // Lancet. 1990. V. 336. P. 1391—1396.
23. Somlyo A.P., Somlyo A. V. Signal transduction and regulation in smooth muscle // Nature. 1994. V. 372 P. 231—236.
24. Tan K.S., Hall I.P., Dewar J. et al. Beta 2-adrenoceptor polymorphism is associated with susceptibility to bronchodila-tor desensitization in moderately severe stable asthmatics // Lancet. 1997. V. 350. P. 995—999.
25. Taussig R., Zimmermann G. Type-specific regulation of mammalian adenylyl cyclases by G protein pathways // Adv. Second Messenger Phosphoprotein. Res. 1998. V. 32 P. 81—98.
26. Taylor D.R., Drazen J.M., Herbison G.P. et al. Asthma exacerbations during long-term ß-agonist use: influence of ß2-adrenergic receptor polymorphism // Thorax. 2000. V. 55. P. 762—767.
27. Taylor S.S., Buechler J.A., Yonemoto W. cAMP-dependent protein kinase: framework for a diverse family of regulatory enzymes // Annu. Rev. Biochem. 1990. V. 9. P. 971—1005.
28. Theresa M., Cabrera-Vera J. Insights into G protein Structure, Function, and Regulation // Endocrine Reviews. 2003. V. 24 (6). P. 765—781.
29. Tohgo A., Choy E.W., Gesty-Palmer D. et al. The stability of the G protein-coupled receptor-beta-arrestin interaction determines the mechanism and functional consequence of ERK activation // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 6258—6267.
30. Turki J., Green S.A., Newman K.B. et al. Human lung cell beta-adrenergic receptors desensitize in response to in vivo administered beta-agonist // Am. J. Physiol. 1995. V. 269. P. 709—714.
31. Wojcikiewicz R.J., Luo S.G. Phosphorylation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors by cAMP-dependent protein kinase // J. Biol. Chem. 1998. V. 273(10). P. 5670—5677.
32. Wooltorton E. Long-acting ß2-agonists in asthma: safety concerns // Can. Med. Association J. 2005. V. 173. P. 1030—1031.
33. Zhu W.Z., Zheng M., Koch W.J. et al. Dual modulation of cell survival and cell death by beta(2)-adrenergic signaling in adult mouse cardiac myocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 1607—1612.
Поступила в редакцию 13.01.2006 г.
