CC BY
86
Генетические различия в2-адренорецепторов и их клиническое значение
Т.Н. Молостова
Давно известна роль наследственности не только в развитии бронхиальной астмы и хронической обструктив-ной болезни легких, но и в формировании индивидуального ответа на действие лекарственных препаратов при лечении этих заболеваний. Однако понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным лишь с появлением фармакогенетики и развитием методов молекулярной биологии. Генетическая вариабельность |32-адренорецепторов обусловливает большой процент случаев измененного ответа на лекарственные препараты, как благоприятного, так и нежелательного. Выявление маркеров полиморфизма генов у пациентов позволит прогнозировать фармакологический ответ и сделать терапию более эффективной и безопасной, что, несомненно, имеет большое клиническое значение.
Ключевые слова: бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, Р2-адренорецепторы, фар-ма ко генетика, полиморфизм генов.
Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - хронические воспалительные заболевания дыхательных путей, которые развиваются в результате взаимодействия между генетической предрасположенностью человека и различными факторами окружающей среды [1]. Наиболее широко используемыми препаратами для лечения БА и ХОБЛ являются ингаляционные короткодействующие и длительнодействующие агонисты Р2-адренорецепторов (КДБА и ДДБА) [2, 3].
Очевидно, что генетические факторы играют важную роль в наблюдаемой изменчивости терапевтических ответов на действие лекарственных препаратов. Под генетическим контролем находятся фармакокинетические и фармакодинами-ческие процессы, протекающие с участием различных белков организма человека (рецепторов, ионных каналов, ферментов, молекул-переносчиков и т.д.). Наследуемые изменения (мутации) в генах, кодирующих эти белки, передаваясь из поколения в поколение, распространяются в популяции в виде аллельных вариантов одного и того же гена, создавая генетический полиморфизм. Полиморфизм генов может служить причиной различий в фармакологическом ответе на действие лекарственного препарата [4]. Фар-
Татьяна Николаевна Молостова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории клинической фармакологии ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, врач клинический фармаколог ГБУЗ "Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева" Департамента здравоохранения города Москвы.
Контактная информация: [email protected]
макогенетика исследует роль полиморфизма генов в ответах на фармакологические методы лечения. Фармакогенетические исследования позволяют идентифицировать пациентов, у которых будет хороший терапевтический ответ на действие лекарственного препарата, у которых не будет ответа на терапию и у которых имеется высокий риск развития неблагоприятных побочных реакций. Это позволит повысить эффективность и безопасность применения лекарственных препаратов [5, 6].
Фармакогенетические исследования терапии БА и ХОБЛ базируются на анализе конечных точек, используемых в клинических исследованиях, и их связи с кандидатными генами (генами с предполагаемым патогенетическим вкладом), изучаемыми в программе "Геном человека" GWAS (Genome-Wide Association Study - "Полногеномный поиск ассоциаций") [7]. Большая часть фармакогенетических исследований основаны на бронходилатационном ответе на прием КДБА в связи с тем, что его легко оценить по изменению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [8].
ß.j-адренорецепторы
Р2-адренорецепторы (ß2-AP) участвуют в регуляции тонуса мышц дыхательных путей, и их агонисты составляют основу современной брон-ходилатационной терапии. Несмотря на то что селективный агонист ß2-AP сальбутамол используется в клинической практике с 1970 г., строение ß2-AP (рис. 1) было открыто сравнительно
недавно - в 2007 г. группой ученых из Стэнфорд-ского университета [9]. Р2-адренорецепторы относятся к группе О-протеинсвязанных рецепторов, и установление их трехмерной молекулярной структуры дало ключ к пониманию различий фармакологического ответа на действие агонистов и изучению их полиморфизма.
Р-адренорецепторы - это парные белковые трансмембранные, состоящие из 7 спиралей рецепторы, которые находятся на клетках всего организма, включая бронхи, кардиомиоциты, гладкую мускулатуру сосудов и др. (таблица). Существует 3 подкласса р-рецепторов: Рх, Р2, Р3. Каждый подкласс хорошо генетически изучен. Рх- и Р2-рецепторы влияют на физиологию сер-
Локализация и соотношение р-АР
Локализация Соотношение
Сердце (миокард) и сосуды в > в2
Почки (юкстагломерулярный аппарат)
Желудочно-кишечный тракт
Глаза
Бронхи в2 > в
Печень, поджелудочная железа в2 > в
Скелетные мышцы в2 > в
Симпатические и парасимпатические нервы в2
Мочевой пузырь, матка, жировые клетки ^ Р3
дечно-сосудистои системы, просвет дыхательных путей вследствие деИствия на них катехо-ламиновых нейротрансмиттеров и гормонов, тем самым изменяя частоту сердечных сокращений, сократимость сердца, тонус сосудов и гладкой мускулатуры бронхов. Хотя Р3-АР найдены в сердце, их роль не ясна. Более обширно они представлены в жировой ткани [10-12].
Р-адренорецепторы являются фармакологической мишенью действия различных лекарственных препаратов. Функционирование рецептора во многом зависит от целостности структуры его аминокислотной последовательности, нарушение которой в результате мутации гена приводит к значительным конформационным и структурным изменениям, влияющим на его работу. Примером генетического полиморфизма фармакологических мишеней может служить полиморфизм генов, кодирующих Р2-АР.
Генетический полиморфизм Р2-ДР
Индивидуальное проявление какого-либо заболевания у каждого человека определяется однонуклеотидным полиморфизмом (ОНП) (изменение одного нуклеотида в структуре ДНК; англ. single nucleotide polymorphism, SNP). Одно нуклеотидные полиморфизмы, возникающие внутри гена, который кодирует множество аминокислот, называются несинонимичными. При таком полиморфизме образуется разница в содержании белка, которая может влиять как на развитие заболеваний, так и на действие лекарственных препаратов [13].
Гаплотип - это набор однонуклеотидных замен, которые имеют тенденцию к общему наследованию. Гаплотипы разбивают большую часть генома на субъединицы полиморфизма, что делает каждого индивидуума уникальным. В последние 20 лет было выявлено множество ОНП и гаплотипов в геноме человека, включая те, которые влияют на семейство генов Р2-АР [13].
Ген, кодирующий Р2-АР, расположен на хромосоме 5q31 и имеет более 49 идентифицированных полиморфизмов, 4 из которых являются несинонимичными (рис. 2) - Gly16Arg (глицин16аргинин), Gly27Glu (глутамин27глу-таминовая кислота), Val34Met (валин34метио-нин) и Thr164Ile (треонин164изолейцин) [14, 15]. Gly16Arg и Gly27Glu находятся на внеклеточном N-окончании рецептора, в то время как Thr164Ile - в 4-м трансмембранном домене, а Val34Met является редкой мутацией в 1-м трансмембранном портальном домене. Пропорция малых полиморфизмов в популяции выглядит следующим образом: Arg16, Glu27, Ile164 - 39, 43 и <5% соответственно [16, 17].
При анализе связи указанных ОНП было выявлено лишь 12 эмпирических комбинаций гап-лотипов из 8192 возможных [15]. Отдельные ОНП в Р2-АР наследуются вместе, не разделяются путем рекомбинации и потери связи. Четыре гаплотипа встречаются часто, 8 - редко (менее 1% случаев у лиц белой расы, менее 5% - у лиц других рас) [18].
Наиболее хорошо изученным из ОНП является Gly16Arg, когда в аминокислотной последовательности рецептора в 16-м положении аргинин заменяется на глицин [13, 14]. В исследованиях in vitro было выявлено, что у носителей мутации Gly16 в сравнении с Arg16 отмечается более выраженное снижение количества Р2-АР в бронхах в ответ на стимуляцию Р2-агонистом (эффект "down-регуляции" - агонистзависимая деградация Р2-АР) [19, 20]. По этой причине у гомозигот с полиморфизмом Gly16Arg в 5 раз чаще, а у ге-терозигот в 2 раза чаще отсутствует бронхолити-ческий эффект при применении КДБА по сравнению с лицами, не имеющими этой мутации [21]. Распространенность гомозигот с указанной мутацией высока и достигает в европейской популяции 40%, поэтому терапия бронхообструк-тивного синдрома у таких пациентов становится серьезной проблемой. Препаратами выбора в подобных случаях должны быть ДДБА (салме-терол, формотерол), на бронхолитический эффект которых носительство мутации гена Р2-АР Arg16Gly не влияет [13].
Клиническое значение полиморфизма Р2-АР при БА
Примерно у 70-80% больных БА имеют место различные ответы на действие противоастмати-ческих лекарственных препаратов [5]. У 5-10% больных БА отмечаются неконтролируемые симптомы заболевания и частые рецидивы обострений, несмотря на терапию высокими дозами ингаляционных или пероральных глюкокорти-костероидов [22, 23].
На лечение популяции пациентов с более тяжелой, рефрактерной к лечению БА требуются большие финансовые затраты, чем на лечение пациентов с легкой контролируемой или интер-миттирующей БА [24]. Более важным аспектом является развитие нежелательных побочных реакций, особенно тяжелых жизнеугрожающих реакций, связанных с использованием Р2-агонис-тов [25, 26]. 2
В фармакогенетических исследованиях применения Р2-АР у детей и взрослых, страдающих БА, у гомозигот по Arg16 имел место более выраженный бронходилатационный ответ на действие однократной дозы КДБА альбутерола в
остром бронходилатационном тесте, чем у гомозигот по 01у16 [27-29]. Однако при длительном и регулярном применении КДБА в двух независимых клинических исследованиях у гомозигот по А^16 отмечалось снижение максимальной скорости выдоха (МСВ) в отличие от гомозигот по 01у16 [21, 30].
Еще в одном генотип-стратифицированном перекрестном исследовании гомозиготы по 01у16 и А^16 были рандомизированы в группы, получавшие регулярное лечение альбутеролом или плацебо. У гомозигот по 01у16 наблюдалось повышение МСВ при регулярном использовании альбутерола. У гомозигот по А^16 не было изменений МСВ при регулярном применении альбу-терола, но отмечалось увеличение МСВ при применении альбутерола в режиме "по потребности" [7] . Кроме того, у гомозигот по 01у16 регулярное использование альбутерола способствовало снижению выраженности симптомов БА и уменьшению потребности в КДБА, в то время как у гомозигот по А^16 наблюдалось ухудшение этих показателей. У гомозигот по А^16 развиваются серьезные нежелательные побочные эффекты при регулярном лечении КДБА, в связи с чем не рекомендуется назначение КДБА на регулярной основе всем больным БА.
Поскольку для контроля БА рекомендуется применение ДДБА в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), важное терапевтическое значение имеют результаты фармакогенетических исследований, связанных с действием ДДБА. В фармакогенетических исследованиях не было выявлено потенциального снижения эффективности ДДБА у гомозигот по А^16 [21, 31-34]. Интересен тот факт, что у гомозигот по 01у16 ДДБА оказывали более длительный протективный эффект при метахолин-индуцированной бронхоконстрикции, чем у гомозигот по А^16 [34]. Еще в одном исследовании у гомозигот по А^16 при добавлении к терапии ИГКС монтелукаста или ДДБА лучший контроль симптомов БА отмечался при добавлении монтелукаста. Исследователи предположили, что положение гена 01у16А^ в хромосоме может влиять на действие и других препаратов для лечения БА, а не только Р2-агонистов [35].
В отличие от наиболее распространенного варианта 01у16А^, ответственного за незначительные побочные эффекты, более редкие генетические варианты приводят к серьезным нежелательным реакциям при лечении ДДБА. Одним из них является ТИг16411е - редкий вариант в 4-м трансмембранном домене Р2-АР, значительно ухудшающий связывание салмете-рола с рецептором. Этот аллель ассоциировался
с повышением риска обструкции дыхательных путей и снижением легочной функции в исследовании, включавшем примерно 60 000 больных БА. Вариант ТИг16411е был обнаружен только у афроамериканцев и связан с плохим контролем симптомов БА и тяжелыми обострениями, потребовавшими госпитализации и возникшими в результате лечения ДДБА [36-38]. Обнаружение этого редкого генетического варианта позволит выделить группу риска - пациентов, у которых могут развиться серьезные нежелательные побочные эффекты при лечении ДДБА.
Еще один редкий полиморфизм гена Р2-АР -ЛБСУ9 с вариантом кодирования 11е772Ме1 -связан с увеличением ОФВ1 в бронходилатаци-онном тесте с альбутеролом на фоне базисной терапии ИГКС у детей [39]. Полиморфизмы аргиназы 1 и 2 (АИО1 и АИО2) могут нарушать расслабление гладкой мускулатуры бронхов при лечении Р2-агонистами. АИО1 и АИО2 метаболи-зируют L-аргинин, который является естественным субстратом для синтазы оксида азота, что приводит к образованию эндогенного бронходи-лататора оксида азота [40].
В исследованиях "Геном человека" были подтверждены 3 кандидатных гена, влияющих на бронходилатационный ответ, - ЛБСУ9, ЯНИЁ и ЛИ01 [41].
Обнаружение полиморфизма гена Р2-АР может служить потенциальным биомаркером для более персонализированного, основанного на рекомендациях лечения небольшой подгруппы пациентов с измененной чувствительностью к комбинированной терапии ДДБА и ИГКС [42].
В отечественном исследовании у здоровых лиц и больных БА (г. Томска и Томской области) изучали влияние полиморфизма аминокислотной последовательности Р2-АР на течение БА, степень бронхиальной гиперреактивности и лабильность бронхов. Было установлено 6 ОНП гена Р2-АР (46А/О, 79С/О, 1000/А, 235О/А, 252О/А, 396С/Т), 4 из которых (46А/О, 79С/О, 1000/А, 235О/А) могут приводить к изменению аминокислотной последовательности Р2-АР и оказывать влияние на функциональные показатели при атопической БА. Аллель 46О гена Р2-АР ассоциирован с тяжелой атопической БА, увеличением частоты дневных и ночных симптомов заболевания, усилением бронхиальной гиперреактивности и лабильности бронхов, а аллель 79О связан с противоположными патогенетическими эффектами. Гаплотип 46О/79С гена Р2-АР ассоциирован с более тяжелым течением заболевания, с усилением бронхиальной гиперреактивности и лабильности бронхов, с повышенной частотой дневных и ночных симптомов. Наследование
46А/79С-гаплотипа гена Р2-АР у больных атопической БА ассоциировано с легкой формой заболевания и оказывает протективное влияние на развитие бронхиальной гиперреактивности [43].
Клиническое значение полиморфизма Р2-АР при ХОБЛ
Бронходилататоры длительного действия, такие как ДДБА и длительнодействующие антихо-линергические препараты (ДДАХП), относятся к наиболее эффективным и широко используемым препаратам долгосрочной терапии ХОБЛ [3]. Их эффект оценивался в различных фармакогене-тических исследованиях полиморфизма Р2-АР. В фармакогенетическом исследовании при применении ДДБА салметерола и ИГКС флутика-зона в течение 12 нед у корейской когорты больных ХОБЛ было отмечено улучшение функции легких независимо от генотипа Р2-АР. Полиморфизм О1у16А^ также не был связан с изменениями функции легких или частотой обострений в ответ на применение ДДБА в двух крупных независимых исследованиях, проведенных в США, в которых выбранные случайным образом больные ХОБЛ принимали ДДБА формотерол с ИГКС будесонидом или без него. Как и в фармакогене-тических исследованиях при БА, полиморфизм Р2-АР не приводил к нежелательным терапевтическим реакциям в ответ на терапию ДДБА при ХОБЛ [44, 45].
М3-холинорецептор фосфорилирует Р2-АР и Оэ-субъединицу, в результате чего происходит десенситизация Р2-АР [46]. Внутриклеточная перекрестная передача сигналов между двумя рецепторами, связанными с О-белками, регулируемая мускариновыми рецепторами и Р2-АР, лежит в основе изучения полиморфизмов Р2-АР у больных ХОБЛ, применяющих терапию ДДАХП. Было выявлено, что у гомозигот по А^16 имели место более выраженные улучшения ОФВ1 и контролируемости симптомов при лечении тио-тропием, чем у гетерозигот по О1у16А^ и гомозигот по О1у16 [47].
В рандомизированном исследовании, включавшем больных ХОБЛ, которые получали терапию салметеролом или тиотропием в течение 1 года, салметерол оказался более эффективным в предотвращении обострений ХОБЛ у гомозигот по А^16, чем у пациентов с остальными генотипами О1у16А^ [48, 49].
Клиническое значение полиморфизма Р2-АР при заболеваниях се рдечно-сосудистой системы
При наличии 11е164 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) наблюдает-
ся более выраженное влияние агониста Р2-АР тербуталина на повышение частоты сердечных сокращений и укорочение времени электромеханической систолы, что приводит к снижению выживаемости [50]. Переносимость физических нагрузок у пациентов с компенсированной ЗСН и полиморфизмом А^16/01и27 была лучше, чем у пациентов с 01у16/01п27 [51]. Снижение толерантности к физическим нагрузкам всегда предшествует декомпенсации ЗСН. Пациенты с 11е164 обладают меньшей толерантностью, чем пациенты с ТИг164, и у них наблюдается значительное снижение 1-летней выживаемости в сравнении с носителями ТИг164 [52].
Полиморфизм А^16 отмечается у детей, чьи родители страдают артериальной гипертонией, что, вероятно, связано с разницей в чувствительности к соли [53]. А^1601у/01у2701и связан с высоким систолическим давлением [54]. У пациентов с гипертонической болезнью и алле-лем 01и27 наблюдался повышенный риск развития гипертрофии желудочков сердца [55]. Однако наличие 01и27 приводит к лучшему ответу на действие р-адреноблокаторов.
Аллель 01и27 связан с меньшим риском развития коронарного синдрома у пациентов старшего возраста [56]. 01у16 и 01и27 ассоциированы с улучшением показателей смертности у пациентов после инфаркта миокарда, которые получают терапию р-адреноблокаторами [57]. Пациенты, гомозиготные по 01п27, входят в группу повышенного риска по внезапной смерти, в то время как 01у16Арг не связан с этим риском. Гаплотип Р2-АР А^16/01п27/11е164 ассоциирован со снижением риска развития инфаркта миокарда, хотя подобный эффект не наблюдается при наличии изолированных А^16 и 01п27. Результаты проведенных исследований являются спорными и иногда противоречивыми. Зависит ли исход острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти от полиморфизма Р2-АР, еще предстоит выяснить [58].
Заключение
Генетические различия Р2-АР играют роль не только в возникновении, течении и развитии осложнений различных заболеваний, но и в эффективности и безопасности проводимой терапии. Выявление генетических полиморфизмов Р2-АР как маркеров заболеваний помогает установить связи с развитием той или иной патологии в популяции на уровне молекулярных и клеточных механизмов. Представляются важными интерпретация клинического влияния полиморфизма в генах и изучение одного и того же вида поли-
морфизма в разных клинических ситуациях, поскольку Р2-АР участвуют в работе дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем организма.
Дальнейшие фармакогенетические исследования позволят проводить анализ пользы и риска назначаемой терапии для пациента и персонализировать терапевтический подход к индивидуализированному лечению БА и ХОБЛ с целью достижения максимального эффекта от лекарственных препаратов и предотвращения развития нежелательных побочных реакций.
Список литературы
1. Ortega V.E., Bleecker E.R. Genetics in asthma and COPD. Murray & Nadel's textbook of respiratory medicine. In: Broad-dus V.C., Mason R.J., editors. 6th edition. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2016. р.3-30, 134-148, 150-167.
2. 2017 GINA report. Global strategy for asthma management and prevention. http://www.ginasthma.org Acessed August, 7, 2017.
3. GOLD 2017. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. http://goldcopd.org/gold-2017-glob-al-strategy-diagnosis-management-prevention-copd Acessed August, 7, 2017.
4. Клиническая фармакология. Учебник для вузов. Под ред. Кукеса В.Г. 4-е издание, перераб. и доп. М.: Гэотар-Медиа 2009; 1056с.
5. Drazen J.M., Silverman E.K., Lee T.H. Heterogeneity of therapeutic responses in asthma. Br Med Bull 2000; 56(4): 1054-1070.
6. Kalow W., Tang B.K., Endrenyi L. Hypothesis: comparisons of inter and intra-individual variations can substitute for twin studies in drug research. Pharmacogenetics 1998; 8(4): 283-289.
7. Israel E., Chinchilli V.M., Ford J.G., Boushey H.A., Cherni-ack R., Craig T.J., Deykin A., Fagan J.K., Fahy J.V., Fish J., Kraft M., Kunselman S.J., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr., Liggett S.B., Martin R.J., Mitra N., Peters S.P., Silverman E., Sorkness C.A., Szefler S.J., Wechsler M.E., Weiss S.T., Drazen J.M.; National Heart, Lung, and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004; 364(9444): 1505-1512.
8. Palmer L.J., Celedón J.C., Chapman H.A., Speizer F.E., Weiss S.T., Silverman E.K. Genome-wide linkage analysis of bronchodilator responsiveness and post-bronchodilator spiro-metric phenotypes in chronic obstructive pulmonary disease. Hum Mol Genet 2003; 12(10): 1199-1210.
9. Rasmussen S.G., Choi H.J., Rosenbaum D.M., Kobilka T.S., Thian F.S., Edwards P.C., Burghammer M., Ratnala V.R., Sanishvili R., Fischetti R.F., Schertler G.F., Weis W.I., Ko-bilka B.K. Crystal structure of the human ^-adrenergic G-pro-tein-coupled receptor. Nature 2007; 450(7168): 383-387.
10. Cherezov V., Rosenbaum D.M., Hanson M.A., Rasmussen S.G., Thian F.S., Kobilka T.S., Choi H.J., Kuhn P., Weis W.I., Kobilka B.K., Stevens R.C. High resolution crystal structure of an engineered human ^-adrenergic G protein-coupled receptor. Science 2007; 318(5854): 1258-1265.
11. Namath A., Chen C., Agrawal R., Patterson A.J. в and в2 Adr-energic receptor polymorphisms: their impact on cardiovascular physiology, disease states, and response to therapeutic agents. J Crit Care 2007; 26(1): 2-9.
12. Barnes P.J., Basbaum C.B. Mapping of adrenergic receptors in the trachea by autoradiography. Exp Lung Res 1983; 5(3): 183-192.
13. Ortega V.E., Hawkins G.A., Peters S.P., Bleecker E.R. Pharmacogenetics of the beta 2-adrenergic receptor gene. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27(4): 665-684; vii.
14. Hawkins G.A., Tantisira K., Meyers D.A., Ampleford E.J., Moore W.C., Klanderman B., Liggett S.B., Peters S.P., Weiss S.T., Bleecker E.R. Sequence, haplotype, and association analysis of ADRbeta2 in a multiethnic asthma casecontrol study. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174(10): 1101-1109.
15. Drysdale C.M., McGraw D.W., Stack C.B., Stephens J.C., Jud-son R.S., Nandabalan K., Arnold K., Ruano G., Liggett S.B. Complex promoter and coding region beta 2-adrenergic receptor haplotypes alter receptor expression and predict in vivo responsiveness. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97(19): 10483-10488.
16. Small K., Mcgraw D., Liggett S. Pharmacology and physiology of human adrenergic receptor polymorphisms. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003; 43: 381-411.
17. Brodde O.E., Leineweber K. Beta2-adrenoceptor gene polymorphisms. Pharmacogenet Genomics 2005; 15(5): 267-275.
18. Zaugg M., Schaub M. Genetic modulation of adrenergic activity in the heart and vasculature: implications for perioperative medicine. Anesthesiology 2005; 102(2): 429-446.
19. Green S.A., Turki J., Bejarano P., Hall I.P., Liggett S.B. Influence of beta 2-adrenergic receptor genotypes on signal transduction in human airway smooth muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol 1995; 13(1): 25-33.
20. Green S.A., Turki J., Innis M., Liggett S.B. Amino-terminal polymorphisms of the human beta 2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties. Biochemistry 1994; 33(32): 9414-9419.
21. Taylor D.R., Drazen J.M., Herbison G.P., Yandava C.N., Han-cox R.J., Town G.I. Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence of beta(2) adrenoreceptor polymorphism. Thorax 2000; 55(9): 762-767.
22. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(6): 2341-2351.
23. Chan M.T., Leung D.Y., Szefler S.J., Spahn J.D. Diffi-cult-to-control asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 101(5): 594-601.
24. Serra-Batlles J., Plaza V., Morejon E., Comella A., Brugues J. Costs of asthma according to the degree of severity. Eur Respir J 1998; 12(6): 1322-1326.
25. Salpeter S.R., Buckley N.S., Ormiston T.M., Salpeter E.E. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006; 144(12): 904-912.
26. Nelson H.S., Weiss S.T., Bleecker E.R., Yancey S.W., Dorin-sky P.M.; SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacother-apy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129(1): 15-26.
27. Martinez F.D., Graves P.E., Baldini M., Solomon S., Erick-son R. Association between genetic polymorphisms of the beta2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing. J Clin Invest 1997; 100(12): 3184-3188.
28. Silverman E.K., Kwiatkowski D.J., Sylvia J.S., Lazarus R., Drazen J.M., Lange C., Laird N.M., Weiss S.T. Family-based association analysis of beta2-adrenergic receptor polymorphisms in the childhood asthma management program. J Allergy Clin Immunol 2003; 112(5): 870-876.
29. Lima J.J., Thomason D.B., Mohamed M.H., Eberle L.V., Self T.H., Johnson J.A. Impact of genetic polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor on albuterol bronchodila-tor pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther 1999; 65(5): 519-525.
30. Israel E., Drazen J.M., Liggett S.B., Boushey H.A., Cherni-ack R.M., Chinchilli V.M., Cooper D.M., Fahy J.V., Fish J.E., Ford J.G., Kraft M., Kunselman S., Lazarus S.C., Leman-ske R.F., Martin R.J., McLean D.E., Peters S.P., Silver-man E.K., Sorkness C.A., Szefler S.J., Weiss S.T., Yanda-
va C.N. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(1): 75-80.
31. Bleecker E.R., Nelson H.S., Kraft M., Corren J., Meyers D.A., Yancey S.W., Anderson W.H., Emmett A.H., Ortega H.G. Be-ta2-receptor polymorphisms in patients receiving salmeterol with or without fluticasone propionate. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181(7): 676-687.
32. Bleecker E.R., Postma D.S., Lawrance R.M., Meyers D.A., Ambrose H.J., Goldman M. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to longacting beta2-agonist therapy: a pharma-cogenetic analysis of two randomised studies. Lancet 2007; 370(9605): 2118-2125.
33. Bleecker E.R., Yancey S.W., Baitinger L.A., Edwards L.D., Klotsman M., Anderson W.H., Dorinsky P.M. Salmeterol response is not affected by beta2-adrenergic receptor genotype in subjects with persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 118(4): 809-816.
34. Wechsler M.E., Kunselman S.J., Chinchilli V.M., Bleecker E., Boushey H.A., Calhoun W.J., Ameredes B.T., Castro M., Craig T.J., Denlinger L., Fahy J.V., Jarjour N., Kazani S., Kim S., Kraft M., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr., Marke-zich A., Martin R.J., Permaul P., Peters S.P., Ramsdell J., Sorkness C.A., Sutherland E.R., Szefler S.J., Walter M.J., Wasserman S.I., Israel E.; National Heart, Lung and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. Effect of beta2-adrenergic receptor polymorphism on response to longacting beta2 agonist in asthma (LARGE trial): a genotype-stratified, randomised, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009; 374(9703): 1754-1764.
35. Lipworth B.J., Basu K., Donald H.P., Tavendale R., Macgregor D.F., Ogston S.A., Palmer C.N., Mukhopadhyay S. Tailored second-line therapy in asthmatic children with the Arg(16) genotype. Clin Sci (Lond) 2013; 124(8): 521-528.
36. Green S.A., Cole G., Jacinto M., Innis M., Liggett S.B. A polymorphism of the human beta 2-adrenergic receptor within the fourth transmembrane domain alters ligand binding and functional properties of the receptor. J Biol Chem 1993; 268(31): 23116-23121.
37. Green S.A., Rathz D.A., Schuster A.J., Liggett S.B. The Ile164 beta(2)-adrenoceptor polymorphism alters salmeterol exosite binding and conventional agonist coupling to G(s). Eur J Pharmacol 2001; 421(3): 141-147.
38. Thomsen M., Nordestgaard B.G., Sethi A.A., Tybjrerg-Han-sen A., Dahl M. ß2-adrenergic receptor polymorphisms, asthma and COPD: two large population-based studies. Eur Respir J 2012; 39(3): 558-566.
39. Tantisira K.G., Small K.M., Litonjua A.A., Weiss S.T., Liggett S.B. Molecular properties and pharmacogenetics of a polymorphism of adenylyl cyclase type 9 in asthma: interaction between beta-agonist and corticosteroid pathways. Hum Mol Genet 2005; 14(12): 1671-1677.
40. Vonk J.M., Postma D.S., Maarsingh H., Bruinenberg M., Kop-pelman G.H., Meurs H. Arginase 1 and arginase 2 variations associate with asthma, asthma severity and beta2 agonist and steroid response. Pharmacogenet Genomics 2010; 20(3): 179-186.
41. Himes B.E., Jiang X., Hu R., Wu A.C., Lasky-Su J.A., Klanderman B.J., Ziniti J., Senter-Sylvia J., Lima J.J., Ir-vin C.G., Peters S.P., Meyers D.A., Bleecker E.R., Kubo M., Tamari M., Nakamura Y., Szefler S.J., Lemanske R.F. Jr., Zeiger R.S., Strunk R.C., Martinez F.D., Hanrahan J.P., Kop-pelman G.H., Postma D.S., Nieuwenhuis M.A., Vonk J.M., Panettieri R.A. Jr., Markezich A., Israel E., Carey V.J., Tantisira K.G., Litonjua A.A., Lu Q., Weiss S.T. Genome-wide association analysis in asthma subjects identifies SPATS2L as a novel bronchodilator response gene. PLoS Genet 2012; 8(7): e1002824.
42. Ortega V.E., Hawkins G.A., Moore W.C., Hastie A.T., Ample-ford E.J., Busse W.W., Castro M., Chardon D., Erzurum S.C., Israel E., Montealegre F., Wenzel S.E., Peters S.P., Mey-
ers D.A., Bleecker E.R. Effect of rare variants in ADRB2 on risk of severe exacerbations and symptom control during lon-gacting ß agonist treatment in a multiethnic asthma population: a genetic study. Lancet Respir Med 2014; 2(3): 204-213.
43. Васьковский Н.В. Полиморфизмы гена ß2^peHopeu,enropa и их роль в нарушении функции легких при атопической бронхиальной астме: Дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2006.
44. Kim W.J., Oh Y.M., Sung J., Kim T.H., Huh J.W., Jung H., Lee J.H., Kim E.K., Lee J.H., Lee S.M., Lee S., Lim S.Y., Shin T.R., Yoon H.I., Kwon S.Y., Lee S.D. Lung function response to 12-week treatment with combined inhalation of long-acting beta2 agonist and glucocorticoid according to ADRB2 polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lung 2008; 186(6): 381-386.
45. Bleecker E.R., Meyers D.A., Bailey W.C., Sims A.M., Bu-jac S.R., Goldman M., Martin U.J. ADRB2 polymorphisms and budesonide/formoterol responses in COPD. Chest 2012; 142(2): 320-328.
46. Budd D.C., Challiss R.A., Young K.W., Tobin A.B. Cross talk between m3-muscarinic and beta(2)-adrenergic receptors at the level of receptor phosphorylation and desensitization. Mol Pharmacol 1999; 56(4): 813-823.
47. Umeda N., Yoshikawa T., Kanazawa H., Hirata K., Fujimo-to S. Association of beta2-adrenoreceptor genotypes with bronchodilatory effect of tiotropium in COPD. Respirology 2008; 13(3): 346-352.
48. Vogelmeier C., Hederer B., Glaab T., Schmidt H., Rut-ten-van Mölken M.P., Beeh K.M., Rabe K.F., Fabbri L.M.; POET-COPD Investigators. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 364(12): 1093-1103.
49. Rabe K.F., Fabbri L.M., Israel E., Kögler H., Riemann K., Schmidt H., Glaab T., Vogelmeier C.F. Effect of ADRB2 polymorphisms on the efficacy of salmeterol and tiotropium in preventing COPD exacerbations: a prespecified substudy of the POET-COPD trial. Lancet Respir Med 2014; 2(1): 44-53.
50. Brodde O.E., Büscher R., Tellkamp R., Radke J., Dhein S., Insel P.A. Blunted cardiac responses to receptor activation in subjects with Thr164Ile beta(2)-adrenoceptors. Circulation 2001; 103(8): 1048-1050.
51. Wagoner L.E., Craft L.L., Singh B., Suresh D.P., Zengel P.W., McGuire N., Abraham W.T., Chenier T.C., Dorn G.W. 2nd, Liggett S.B. Polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor determine exercise capacity in patients with heart failure. Circ Res 2000; 86(8): 834-840.
52. Liggett S.B., Wagoner L.E., Craft L.L., Hornung R.W., Hoit B.D., Mcintosh T.C., Walsh R.A. The Ile164 beta2-adre-nergic receptor polymorphism adversely affects the outcome of congestive heart failure. J Clin Invest 1998; 102(8): 1534-1539.
53. Timmermann B., Mo R., Luft E.C., Gerdts E., Busjahn A., Omvik P., Li G.H., Schuster H., Wienker T.F., Hoehe M.R., Lund-Johansen P. Beta-2 adrenoreceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hyper tension: The Bergen Blood Pressure Study. Kidney Int 1998; 53(6): 1455-1460.
54. Wallerstedt S.M., Eriksson A.L., Ohlsson C., Hedner T. Haplo-type association analysis of the polymorphisms Arg16Gly and Gln27Glu of the adrenergic beta2 receptor in a Swedish hypertensive population. J Hum Hypertens 2005; 19(9): 705-708.
55. Laccarino G., Lanni F., Cipolletta E., Trimarco V., Izzo R., Iovino G.L., De Luca N., Trimarco B. The Glu27 allele of the beta2 adrenergic receptor increases the risk of cardiac hypertrophy in hypertension. J Hypertens 2004; 22(11): 2117-2122.
56. Heckbert S.R., Hindorff L.A., Edwards K.L., Psaty B.M., Lumley T., Siscovick D.S., Tang Z., Durda J.P., Kronmal R.A., Tracy R.P. Beta2-adrenergic receptor polymorphisms and risk of incident cardiovascular events in the elderly. Circulation 2003; 107(15): 2021-2024.
57. Lanfear D.E., Jones P.G., Marsh S., Cresci S., McLeod H.L., Spertus J.A. Beta2-adrenergic receptor genotype and survival among patients receiving beta-blocker therapy after an acute coronary syndrome. JAMA 2005; 294(12): 1526-1533.
58. Sotoodehnia N., Siscovick D.S., Vatta M., Psaty B.M., Tracy R.P., Towbin J.A., Lemaitre R.N., Rea T.D., Durda J.P., Chang J.M., Lumley T.S., Kuller L.H., Burke G.L., Heckbert S.R. Beta2-adrenergic receptor genetic variants and risk of sudden cardiac death. Circulation 2006; 113(15): 1842-1848.
Genetic Variability of -adrenoceptors and its Clinical Importance
T.N. Molostova
Genetic factors play an important role not only in the development of asthma and chronic obstructive pulmonary disease, but also in individual response to drugs for the treatment of the diseases. However the effects of genetic factors on the efficacy and safety of pharmacotherapy became clear only with the appearance of pharmacogenetics and the development of molecular biology. Genetic variability of P2-adrenoceptors accounts for a high percentage of altered responses to drugs, both favorable and adverse. Identification of markers of gene polymorphism will allow predicting pharmacological response and making the therapy more effective and safe.
Key words: asthma, chronic obstructive pulmonary disease, P2-adrenoreceptors, pharmacogenetics, gene polymorphism.
