МД моделирование процессов ассоциации в водных растворах систем «лекарственное соединение – коформер» Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

МД моделирование процессов ассоциации в водных растворах систем «лекарственное соединение - коформер»

М.В. Венер1, Д.Е. Махров 2

1- Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН, Ленинский просп.,31,119991, г.

Москва

2- Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Миусская площадь 9, 125047,

г. Москва

mikhail.vener@gmail. сот

Сокристаллизация является стандартным методом модификации физико-химических свойств активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Широкое распространение получили двухкомпонентные кристаллы «АФИ - коформер», где коформер - это хорошо растворимая в воде органическая молекула, безвредная для организма человека. В качестве коформера часто используются дикарбоновые кислоты, в частности, фумаро вая и малеиновая [1 ]. Методы молекулярной динамики (МД) широко применяются для описания процесса растворения сокристаллов «АФИ - коформер» на атомно -молекулярном уровне [2]. Однако, практически отсутствуют работы, моделирующие ранние стадии процесса сокристаллизации, то есть ассоциации систем «АФИ - коформер» в водных растворах. В данной работе проводилось изучение процессов ассоциации систем «АФИ - коформер» и «АФИ - коформер - Н2О» в водных растворах методом МД с классическими силовыми полями [3]. В качестве АФИ были выбраны 2-аминопиридин (2АшРуг) и 2 -аминоникотиновая кислота (2Аш№с), а в качестве коформера -малеиновая кислота (М1е) [4], рис. 1.

Рис. 1 Строение гетеродимеров [2АшРуг + М1е] и [2Аш№с + М1е]. Прерывистая линия обозначает расстояние между атомами углерода групп Н2]Ч-С-КН и СО2-, Я(Н2^С-КН... СО2).

Рис.2 Расстояние Я между АФИ и малеат-ионом, полученное в результате МД расчета ячеек {АФИ+малеат-ион+1000 Н2О} в ^РГ-ансамбле (длина траектории 100 нс, шаг - 2 фс).

В ходе работы удалось найти параметры силового поля, которые удовлетворительно описывают сильную внутримолекулярную Н -связь в малеат -ионе, а также образование гетеродимеров [молекула АФИ + малеат-анион] в водном растворе.

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 19-73-10005. Параметры силовых полей для малеат-иона и цвиттер-ионов АФИ были получены к.ф.-м.н. Алексеем В. Одиноковым (Samsung Electronics, Москва).

[1] S. S. Bharate, Carboxylic Acid Counterions in FDA-Approved Pharmaceutical Salts, Pharm. Res., 38, 1307-1326, (2021).

[2] J. Cadden, W. T. Klooster, S. J. Coles, S. Aitipamula Cocrystal Formulations: Evaluation of the Impact of Excipients on Dissolution by Molecular Simulation and Experimental Approaches, Cryst. Growth Des., 21, 1006-1018, (2021).

[3] D. van der Spoel, E. Lindahl, D. Hess, et al, GROMACS: fast, flexible, and free. J. Comput. Chem. 2005, 26, 1701-1718.

[4] A. O. Surov, N. A.VVisilev, A.V. Churakov, O. D.Parashchuk, S. V. Artobolevskii, O. A. Alatortsev, D.E. Makhrov, M. V. VeniTwo faces of water in the formation and stabilization of multicomponent crystals of zwitterionic drug-like compounds, Symmetry 2021, 13, 425.