CC BY
91
УДК 612.4.018:612.6.661(4701/25)
МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ МЕЖГОРМОНАЛЬНЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНОЙ И ГИПОФИЗАРНО-ГОНАДНОЙ ОСИ
© 2007 г. Р. В. Кубасов, Е. Д. Кубасова
Институт физиологии природных адаптаций УрО РАН, г. Архангельск
Эндокринная система является важнейшим регуляторным звеном, поддерживающим гомеостаз [3, 6, 7, 20].
Регуляция полового созревания и становления репродуктивной функции представляет собой единую, поликомпонентную, многоуровневую систему [2, 14, 15, 17]. Гормоны щитовидной железы принимают непосредственное участие в этом процессе. Они оказывают значительное влияние на становление и нормальное функционирование половой сферы [11, 16, 19]. Взаимосвязь между гипоталамо-гипофизарно-гонадной и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной осью может осуществляться как на уровне периферических гормонов (тиреоидные и половые), так и на центральном (через гипоталамус, гипофиз), что подтверждено экспериментальными и клиническими исследованиями [1, 5, 9, 19]. Для поддержания высокой активности гонад необходим соответствующий уровень обмена веществ, который может быть достигнут только при наличии в организме необходимой концентрации тиреоидных гормонов. В то же время экспериментально доказано [4], что нормальное функционирование щитовидной железы обеспечивается оптимальным уровнем половых гормонов.
С помощью математического моделирования предпринята попытка проанализировать межгормональные взаимоотношения гипоталамо-гипофизарно-гонадной и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси на различных этапах полового созревания у мальчиков с построением моделей межгормональных взаимоотношений. Полученные модели позволяют прогнозировать эндокринные показатели по уже имеющимся, при этом оценивать вклад каждого из гормонов в формирование уровней других гормонов.
Методика
Обследовано 242 мальчика в возрасте 10—16 лет, родившихся и постоянно проживающих в Архангельской области. Дети были разделены на четыре группы в соответствии со стадией полового развития, которая оценивалась по балловой формуле полового созревания по J. Tanner [18].
В сыворотке крови натощак методом радиоиммунометрического анализа (программное обеспечение «Наркотест», система «Гамма») определяли уровни гормонов гипофиза: тиреотропного (ТТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ), пролактина (Прл); щитовидной железы: общего тироксина (Т4), общего трийодтиронина (Т3); половых стероидов: общего тестостерона (Т), общего прогестерона (Прг), общего эстрадиола (Эстр) коммерческими наборами реактивов Immunotech (Чехия).
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью компьютерного пакета прикладных программ Statistica 5.5
В представленной работе предпринята попытка проанализировать межгормональные взаимоотношения оси «гипофиз - щитовидная железа» и «гипофиз - гонады» на различных этапах полового созревания у проживающих в Архангельской области мальчиков с помощью математического анализа. Построены модели межгормональных взаимосвязей, позволяющие прогнозировать эндокринные показатели по уже имеющимся, при этом оценен вклад каждого из гормонов в формирование уровня других гормонов.
Ключевые слова: эндокринная система, дети, математическое моделирование, Архангельская область.
(StatSoft, USA). Рассчитывались средние значения (М) и стандартные отклонения (SD). Для проверки статистической гипотезы разности средних значений использовался ранговый дисперсионный анализ Kruskal-Wallis (ANOVA). Корреляционный анализ проводился по Spearmen. Множественный регрессионный анализ с построением линейных моделей межгормональных взаимоотношений на разных стадиях полового развития проведен пошаговым методом с учетом наиболее значимых факторов и оценкой
степени их влияния на зависимый показатель. Эффективность модели оценивалась по ее достоверности (уровень значимости р < 0,05) и информативности (коэффициент детерминации г2 > 0,5).
Результаты исследования
Возрастные изменения гормональных показателей у мальчиков
Изменения гормональных показателей по стадиям полового развития представлены в табл. 1.
Изменения гормональных показателей у мальчиков на различных стадиях полового созревания (М ± SD)
Таблица 1
Гормон I стадия (n=25) II стадия (n=33) III стадия (n=25) IV стадия (n=56) Стат. уровень значимости между сравниваемыми группами (р)
ТТГ, мЕд/л 2,02±0,65 2,00±0,73 2,13±0,94 1,89±0,75 Все р>0,05
Общий Т4, нмоль/л 101,14±18,86 98,52±13,07 93,79±9,60 86,44±14,48 I — IV ст.<0,01 II—IV ст.<0,001 Остальные р>0,05
Общий Т3, нмоль/л 1,78±0,34 1,84±0,36 1,75±0,40 1,81±0,31 Все р>0,05
ЛГ, мЕд/л 1,18±1,03 1,39±0,88 1,79±1,23 2,48±1,36 I, «-IV ст.<0,001 Ш-IV ст.<0,01 Остальные р>0,05
ФСГ, мЕд/л 2,18±1,13 2,82±1,42 2,77±1,58 3,69±1,79 I — IV ст.<0,01 «-IV ст.<0,05 Остальные р>0,05
Прл, нг/мл 9,52±4,55 8,28±4,13 8,54±3,83 9,33±4,14 Все р>0,05
Общий Т, нмоль/л 1,62 + 0,77 3,92±2,95 8,32±4,43 15,38±5,81 I — Ш ст.<0,001 П — Ш ст.<0,05 I, II, Ш — Г^ ст.<0,001 Остальные р>0,05
Общий Прг, нмоль/л 0,93±0,50 0,83±0,36 0,81±0,61 1,06±0,49 II,Ш — IV ст.<0,05 Остальные р>0,05
Общий Эстр, нмоль/л 0,14±0,06 0,15±0,07 0,15±0,07 0,14±0,07 Все р>0,05
В системе регуляции «гипофиз — щитовидная железа» значимой динамики уровня тиреотропного гормона в процессе полового созревания не выявлено, в то же время обозначается достоверное снижение концентрации Т4 от I стадии (препубертат) к IV (завершающий этап полового развития), причем наиболее резкие отличия (р < 0,001) выявляются между 1 — 11 и IV стадиями. Уровень Т3 изменяется незначительно.
В системе «гипофиз — гонады» в соответствии со стадиями полового созревания уровни гонадотропных гормонов и половых стероидов закономерно увеличиваются. Определяются общие тенденции их динамики, однако скорость увеличения для каждого гормона неодинакова. Уровень лютеинизирующего гормона от препубертатного периода ко времени появления вторичных половых признаков плавно повышается, к III стадии развития происходит более резкий подъем
(р < 0,05), и к IV концентрация ЛГ становится уже почти в 2 раза выше, чем в первой половине пубертата. Аналогичная динамика определяется для ФСГ, но здесь изменения менее резкие: на I —III стадиях темп увеличения концентрации ФСГ незначительный, затем происходит резкий скачок, и на IV стадии уровень гормона выше (р < 0,05) по сравнению с I и II. Уровень пролактина в начале пубертата снижается в сравнении с препубертатным периодом, а далее вновь увеличивается, однако достоверных различий между уровнями Прл на различных стадиях полового созревания не выявлено.
Изменения концентрации тестостерона аналогичны таковым у гонадотропинов. В сравнении с препубер-татным периодом уровень этого гормона на II стадии полового развития больше, но незначительно (р > 0,05); на III — показатель Т превышает таковой на I—II стадиях в 5 раз, а на IV — более чем в 10 раз.
4б
Концентрация прогестерона на I—III стадиях практически не изменяется, а затем (на IV) повышается. Уровень эстрадиола в процессе полового созревания изменяется незначительно.
Таким образом, у обследованных детей от I к IV стадии полового развития концентрация гонадотропных гормонов и половых стероидов синхронно увеличивается, а тиреоидных гормонов (тироксин) — снижается.
Изменения межгормональных взаимосвязей у
мальчиков на различных стадиях полового созревания
При множественном регрессионном анализе были построены модели межгормональных взаимоотношений для каждой стадии полового развития (табл. 2), в которых каждый изучаемый гормон принимался в качестве прогнозируемого параметра, зависимого от остальных гормонов (факторы, влияющие на прогнозируемый показатель).
Таблица 2
Модели межгормональных взаимоотношений у мальчиков (р < 0,05; К2 > 0,5)
Зависимый Значимая степень влияния гормонов системы Прогнозируемая концентрация зависимого гормона (У)
гормон на зависимый показатель, % для имеющихся значимых факторов модели
I стадия полового развития
ТТГ ФСГ=16,41 Y=1,13ФСГ-4,20
Т4 Т3=21,97; ФСГ=19,52 Прг=16,61; Эстр = 14,90 Y=50,48 + 152,43Эстр+39,29Т3-9,94ФСГ-9,77Прг
Т3 Т4=17,66; ФСГ=14,44 Прг=12,84; Эстр = 12,29 Y=0,64-3,08Эстр+0,01Т4+0,18ФСГ+ 0,34Прг+0,08Т
ФСГ Т3=23,87; Т4=20,13 Прг=16,31; Эстр = 8,99 Y=2,38-1,24Прг+2,31Т3+5,90Эстр-0,05Т4
Прг 4Т = ф 1 Т 3 ,6 оо •— , 9 Y=1,63 + 1,06Т3-0,29ФСГ-0,02Т4
Эстр Т3=15,63; Т4=13,84 ФСГ=10,30; Прг=7,00; Т=6,21 Y=0,17+0,003Т4-0,17Т3+0,03ФСГ+0,02Т+0,05Прг
II стадия полового развития
ТТГ Прг=11,62; Прл=11,31 Т=7,33; Т4=7,24 Y=5,08+0,01Т4-0,07Прл-0,82Прг-0,07Т
Т4 ФСГ = 11,18; ТТГ=10,85 Y=71,98-3,41ФСГ+5,82ТТГ
Т3 Прг=20,96; Прл = 9,79 Т = 8,86; ТТГ=7,64 Y=0,71+0,04Т+0,03Прл+0,71Прг+0,12ТТГ
ФСГ 4Т = 8 оо Y=16,18-0,04Т4
Прл Прг=13,28 ТТГ=10,94; Т3=9,40 Y=9,23-2,37ТТГ+4,33Т3-6,06Прг
Прг Т3 = 19,34; Прл = 13,58 ТТГ=10,82; Т=9,03; Эстр=7,44 Y=0,47+0,56Т3-0,03Т- 1,09Эстр-0,03Прл-0,15ТТГ
III стадия полового развития
Т4 ТТГ= 17,48; ЛГ=15,00 Y=239,81 -4,85ТТГ-3,45ЛГ
ЛГ Прг= 12,24; Т4=10,48; Прл=6,60 Y=22,15-0,78Прг-0,05Т4+0,06Прл
Прг Т=22,45; Эстр = 16,32; Прл = 15,62; Т4 = 13,80 Y=3,46-2,71Эстр-0,05Тстр-0,04Прл-0,02Т4
Эстр Прг=14,07; Т3=9,66 Y=0,05Т3-0,05Прг-0,4
Т Прг=26,95; Прл=13,77 ФСГ=11,71 Y=14,68-5,27Прг+0,88ФСГ-0,42Прл
IV стадия полового развития
Т4 Т=9,56; Прг=7,19 ФСГ=5,03;ТТГ=4,77 Y=79,86+0,81Т-7,30Прг+3,03ТТГ-1,39ФСГ
Т3 Прг=7,11; ФСГ=4,51; ЛГ=3,42 Y=3,76+0,04ЛГ+0,21Прг-0,04ФСГ
ФСГ Прл=12,87; Прг=11,68 Т4=4,51 Y=11,32+0,18Прл + 1,43Прг-0,02Т4
ЛГ Прл=7,20; Прг=5,49 Y=4,82+0,08Прл+0,5Прг
Окончание табл. 2
Зависимый гормон Значимая степень влияния гормонов системы на зависимый показатель, % Прогнозируемая концентрация зависимого гормона (У) для имеющихся значимых факторов модели
Прл ФСГ=13,73; Прг=5,74; ЛГ=4,99
Прг ФСГ=9,97; Т=7,61; Т4=5,54 Прл=4,91; Т3=4,41 Y=0,12ФСГ+0,38Т3—0,01Т4+0,03Т — 0,04Прл—3,39
Т Т4=9,13; Прг=9,00 У=35,96+0,14Т4+3,87Прг
При этом оценивался значимый вклад факторов в регуляцию прогнозируемого признака на каждом этапе развития.
Выявлено, что концентрация того или иного гормона в крови определяется уровнями остальных гормонов эндокринной системы, образующими единый межсистемный полигормональный комплекс.
На I стадии полового развития выделяется группа взаимозависимых гормонов в системе «гипофиз (ТТГ) — щитовидная железа (Т4, Т3)» и «гипофиз (ФСГ) — гонады (Эстр, Прг)». Обнаружены значимые положительные корреляционные взаимосвязи: ТТГ - Т3, ТТГ - ФСГ, Т4 - Т3, Т4 - Эстр, Т3 - Прг, Т3 - ФСГ, ФСГ - Эстр, Прг - Эстр и отрицательные: Т4 - ФСГ, Т4 - Прг, ФСГ - Прг, Т3 - Прг.
На II стадии спектр гормонов, являющихся значимыми факторами в моделях межгормональных взаимоотношений, меняется. Здесь ведущую роль уже играют тестостерон, который вносит значимый долевой вклад в обеспечение концентрации ТТГ и прогестерона (отрицательная взаимосвязь), и Т3 (положительная взаимосвязь), а также эстрадиол, значимо влияющий на Прг (отрицательная взаимосвязь). Помимо этого на данном этапе развития определяются две группы гормонов, имеющих отрицательные взаимосвязи: первая - ТТГ, Прл и Прг; вторая - ФСГ, Т4. В то же время выявлены положительные значимые корреляционные взаимосвязи Т3 с ТТГ, Прл, Т и Прг.
На III стадии в межгормональных взаимоотношениях преобладают значимые отрицательные корреляционные взаимосвязи: Т4 - ЛГ, Т4 - Прг, Т3 - Эстр, Прг - ЛГ, Прг - Эстр, Прг - I', Прг - Прл, Прл
- Т. В то же время выявлены положительные корреляционные взаимосвязи: ЛГ - Прл, ФСГ - Т.
На IV стадии полового развития построенные модели представляют собой единый взаимосвязанный комплекс, то есть в формировании уровня того или иного гормона принимают участие в качестве факторов большинство остальных гормонов. Исключение составляют эстрадиол, который не является значимым компонентом ни в одной из моделей, и тиреотропный гормон, роль которого определяется только в значимом влиянии на концентрацию тироксина.
Обсуждение результатов
Изучение уровней гормонов и межгормональных взаимоотношений в разные периоды полового развития показало их неоднозначную роль на различных этапах пубертата.
В начале полового созревания, при переходе от препубертатного возраста (I стадия) к собственно вступлению в пубертат (II стадия), концентрация гормонов изменяется незначительно. В то же время четко определяется сокращение пределов колебаний уровней Т4, ЛГ и Прг. По мнению ряда авторов [14, 20], рецепторный аппарат к гормонам в этот период становится весьма чувствительным - для достижения значимого эффекта действия гормонов достаточно меньших концентраций. Возможно, этим и объясняется сужение диапазона колебаний уровней этих гормонов. Кроме того, на I стадии, вероятно, доминирующее ингибирующее влияние на секрецию гонадотропинов и половых стероидов оказывает пролактин. Как показано в работах ряда исследователей [12, 13], это обусловлено тем, что на данном этапе развития пролактин снижает чувствительность к гонадотропин-рилизинг-гормону рецепторов гипофиза. В начале пубертата блокирующее влияние про-лактина на гонадотропиновую активность ослабляется за счет снижения его уровня.
На фоне этого выделяется группа гормонов с иными, более выраженными изменениями концентраций. Это прежде всего ФСГ, трийодтиронин и половые стероиды. Для них характерно расширение диапазона колебаний от препубертата к моменту появления вторичных половых признаков. Такие изменения объясняются тем, что начальные этапы полового созревания характеризуются так называемым пубертатным скачком роста, во время которого формируется критическая масса и накапливается пластический материал для достаточного стероидогенеза [3, 7]. А для обеспечения перехода на качественно новый этап жизнедеятельности (формирование и начало функционирования репродуктивной системы), необходимы мощные биостимулирующие факторы. Как известно, гормоны щитовидной железы (Т4, который является прогормоном Т3, и собственно Т3), являются одними из самых активных, мультифункциональных биологически активных веществ, влияние которых распространяется не на определенные клетки-мишени, а на все клетки и субклеточные частицы. Их эффект обеспечивает все обменные процессы в организме [10, 11]. Этот факт подтверждается результатами дескриптивного статистического, корреляционного и множественного регрессионного анализов: концентрации тироксина на I—II стадиях полового развития как основного звена в этой системе относительно большие. Соответственно к моменту появления вторичных половых признаков
увеличивается и концентрация трийодтиронина как главного активатора обменных процессов; определяется довольно значительный долевой вклад гормонов щитовидной железы в регуляцию секреции половых стероидов и гонадотропинов в препубертате и на начальных этапах пубертата.
Эстрадиол же и тестостерон являются гормонами, обладающими мощным анаболическим действием. Они играют важную роль в регуляции синтеза гонадотропинов, прежде всего ЛГ, изменяя секрецию гонадотро-пин-рилизинг-гормона [5]. Регрессионный анализ показал, что половые стероиды также в достаточной мере оказывают модулирующее действие на содержание в сыворотке крови других гормонов, в том числе и гормонов системы «гипофиз - щитовидная железа».
Таким образом, синергичная триада «трийодти-ронин, тестостерон, эстрадиол», активно участвуя в межсистемных межгормональных взаимодействиях в период от препубертата до появления вторичных половых признаков, способствует формированию оси регуляции «гипофиз - гонады» и «гипофиз - щитовидная железа».
Во второй половине пубертата гормональный профиль сыворотки крови у мальчиков резко изменяется. Интенсивное развитие вторичных половых признаков обусловливает значительную потребность в половых стероидах, прежде всего гормонах андрогенного ряда. По мере полового созревания в крови в несколько раз увеличивается концентрация тестостерона как основного гормона, обеспечивающего нормальное функционирование репродуктивной системы. Соответственно происходит значительное расширение вариационного размаха уровней тестостерона, ЛГ и ФСГ со сдвигом диапазона в сторону больших значений.
На III стадии полового развития гормоны щитовидной железы как доминирующий регулятор становления репродуктивной системы на начальных этапах полового созревания замещаются половыми стероидными гормонами. Долевой вклад Т3 и Т4 в регуляцию уровней гонадотропинов и половых стероидов в сыворотке крови значительно меньше, чем на предыдущих этапах пубертата.
Промежуток между III и IV стадиями характеризуется повторным резким снижением концентрации тироксина. Как полагают ряд авторов [8], такие закономерности обусловлены не только изменением функционального состояния щитовидной железы, но и особенностями концентраций транспортных белков [1, 5, 19]. Уменьшение уровня Т4 также возможно за счет ингибирующего влияния на него увеличенных концентраций половых стероидов [5]. Однако, несмотря на относительное снижение уровней тиреоидных гормонов, они довольно активно влияют на секрецию половых желез, в основном опосредованно, через гонадотропные гормоны [1].
Анализ гормонального профиля на IV стадии полового развития подтвердил, что вклад тиреоидных гормонов в регуляцию секреции половых стероидов становится вновь более значительным. Долевое
участие гормонов щитовидной железы, участвующих в формировании системы репродукции, то есть системы «гипофиз (гонадотропные гормоны) — гонады (половые стероиды)», достаточно представительное. Тироксин и трийодтиронин в моделях межгормональ-ных взаимоотношений оказывают значимое влияние на уровни ФСГ, прогестерона и тестостерона.
Таким образом, с помощью математического моделирования подтверждается значение комплексной интеграции желез внутренней секреции в процессе полового созревания. При этом удалось оценить вклад каждого из исследуемых гормонов на различных стадиях полового развития.
Список литературы
1. Бабичев В. Н. Современные представления о механизме взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-ти-реоидно-гонадной систем в организме / В. Н. Бабичев, В. М. Самсонова // Успехи современной биологии. — 1983.
- Т. 95, № 2. - С. 281-292.
2. Балаболкин М. И. Эндокринология / М. И. Балабол-кин. — М. : Универсум паблиш., 1998. — 584 с.
3. Блунк В. Детская эндокринология / В. Блунк. — М. : Медицина, 1981. - 304 с.
4. Браверманн Л. И. Болезни щитовидной железы // под ред. Л. И. Браверманна. - М. : Медицина, 2000. - 432 с.
5. Гладкова А. И. Взаимодействие тиреоидной и половой функции в мужском организме / А. И. Гладкова, Н. А. Карпенко // Проблемы эндокринологии. - 1991. - № 3. - С. 56-59.
6. Дедов И. И. Эндокринология / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. В. Фадеев. - М., 2000. - 632 с.
7. Жуковский М. А. Детская эндокринология / М. А. Жуковский. - М. : Медицина, 1995. - 656 с.
8. Касаткина Э. П. Современные аспекты роста и развития детей (эндокринная регуляция) / Э. П. Касаткина // Педиатрия. - 1995. - № 4. - С. 34-36.
9. Кубарко А. И. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. А. И. Кубарко, S. Yamashita. - Минск ; Нагасаки, 1998. - 368 с.
10. Рачев Р. Р. Тиреоидные гормоны и субклеточные структуры / Р. Р. Рачев, Н. Д. Ещенко. - М., 1975. - 296 с.
11. Семененя И. Н. Функциональное значение щитовидной железы / И. Н. Семененя // Успехи физиологических наук. - 2004. - Т. 35, № 2. - С. 41-56.
12. Сухоруков В. С. Роль пролактина в регуляции функций мужской гонады / В. С. Сухоруков, С. Б. Тарабрин // Успехи современной биологии. - 1993. - Т. 113, вып. 3. - С. 366-376.
13. Bartke A. Role of prolactin in regulation of sensitivity of the hypothalamic-pituitary system to steroid feedback / A. Bartke, K. S. Matt, R. W Steger et al. // Adv. Exp. Med. Biol. - 1987. - Vol. 219. - P. 153-175.
14. Brook C. G. // Horm. Res. - 1999. - Suppl. 3.
- P. 52-54.
15. Delemarre-van de Waal H. A., van Coeverden S. C., Rotteveel J. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2001. -Vol. 14. Suppl. 6. - P. 1521-1527.
16. Greenspan F. S. // Basic and clinical endocrinology.
- N. Y., 1997. - P. 192-262.
17. Hiort O. // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab.
- 2002. - Vol. 16, N 1. - P. 31-41.
18. Tanner J. M., Whitehouse R. H. // Arch. Dis. Child.
- 1976. - Vol. 51. - P. 170-179.
19. Weber G. Thyroid function and puberty / G. Weber, M. C. Vigone, L. Stroppa et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 16, N 2. - P. 253-257.
20. Wilson D. Williams Textbook of Endocrinology / ed. by Jean D. Wilson, Daniel W Foster. - 8th ed. - 1992.
- P. 1 139-1223.
MATHEMATICAL SIMULATION OF AGE CHANGES OF INTERHORMONAL INTERACTIONS IN HYPOPHYSIAL-THYROID AND HYPOPHYSIAL-GONADAL AXIS
R. V. Koubassov, E. D. Koubassova
Institute of Ecological Physiology Ural Branch RAS, Arkhangelsk
In the presented article, an attempt has been made to analyze interhormonal interactions of the axis «hypophysis
- thyroid gland» and «hypophysis - gonads» at different stages of puberty in boys living in the Arkhangelsk region using mathematical analysis. Models of interhormonal interactions have been built which allow to predict endocrine indices according to available indices. At the same time, contribution of every hormone in formation of levels of other hormones has been estimated.
Key words: endocrine system, children, mathematical simulation, Arkhangelsk region.
Контактная информация:
Кубасов Роман Викторович - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Института физиологии природных адаптаций УрО РАН
Адрес: 163061, г. Архангельск, пр. Ломоносова, д. 249
Тел. (8182) 20-09-27; е-mail: [email protected]
Статья поступила 07.04.2006 г.
