CC BY
0
ЕД ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ
Магнитотерапия в экспериментальной и клинической нейроонкологии
Боричевский Ф.Ф., Любищев И.С., Сагун А.Е., Трус А.С.
Минская областная клиническая больница, Беларусь
Borichevsky FF, Lioubichtchev I.S., Sahun A.E., Trus A.S.
Minsk Regional Clinical Hospital, Belarus
Magnetotherapy in experimental and clinical neurooncology
Резюме. Целью данной публикации является не констатация факта высокой противоопухолевой эффективности«золотого стандарта» лечения злокачественных опухолей головного мозга (оперативное вмешательство с адъювантнойхимиолучевой терапией), а рассмотрение вопроса о возможности применения альтернативных терапевтических опций, в частности, магнитотерапии, в качестве компонента лечения пациентов с данной серьезной патологией, а также способа профилактики ряда послеоперационных нежелательных реакций. Ключевые слова: злокачественные опухоли головного мозга, методы лечения, профилактика нежелательных реакций, магнитотерапия.
Медицинские новости. — 2023. — №10. — С. 3—5. Summary. The purpose of this publication is not to state the fact of the high antitumor effectiveness of the«gold standard»treatment of malignant brain tumors (surgical intervention with adjuvant chemoradiotherapy), but to consider the possibility of using alternative therapeutic options, in particular, magnetotherapy, as a component of the treatment of patients with this serious pathology, as well as a method of preventing a number of postoperative adverse reactions.
Keywords: malignant brain tumors, treatment methods, prevention of adverse reactions, magnetic therapy. Meditsinskie novosti. - 2023. - N10. - P. 3-5.
В последние годы отмечается тенденция неуклонного роста заболеваемости злокачественными опухолями головного мозга (ЗОГМ), которые составляют, в среднем, более 1,4% от всех новообразований, выявляемых у человека [1]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, сегодня насчитывается более 100 нозологических форм ЗОГМ, 42-50% из числа которых относятся к опухолям нейроэпителиаль-ного генеза: астроцитарные опухоли (диффузная, фибриллярная, протоплаз-матическая Grade II, анапластическая Grade III астроцитома, глиобластома Grade IV, пилоцитарная астроцитома Grade I, плеоморфная ксантоастроцитома Grade II); олигодендроглиальные опухоли (олигодендроглиома Grade II, анапла-стическая олигодендроглиома Grade III); смешанные глиомы (олигоастроцитома Grade II, анапластическая олигоастроци-тома Grade III) и др. Глиомы - самый частый гистологический тип первичных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) [2]. Более половины из перечисленных опухолей (50-77%) являются наиболее злокачественными (анапластическая и недифференцированная астроцитома, глиобластома и др.) [3]. По данным различных авторов, стандартизированный показатель заболеваемости данной патологией варьирует от 4,3 до 18,6 на 100 000 человек [4], в случае глиобласто-мы - в среднем, 5 - на 100 000 человек [5].
Многие авторы ставят проблему лечения ЗОГМ, особенно глиобластом, в ряд наиболее сложных в нейрохирургии и нейроонкологии. Основной
особенностью опухолевого процесса, определяющей тактику лечения данной категории пациентов, является наличие гематоэнцефалического (ГЭБ) и гема-тотуморального барьеров, практически полностью исключающих возможность отдаленного лимфогенного и гематогенного метастазирования за пределы ЦНС и выступающих в роли преграды для активного транспорта большинства лекарственных средств в опухоль. Распространение опухолевых клеток происходит инфильтративно, в основном, по оболочкам головного мозга, ликворным проводниковым путям, а также по перива-скулярным и периневральным пространствам на расстояние до нескольких см от первичного очага [6]. Вследствие этого, в большинстве случаев, возникновение локальных рецидивов отмечается в зоне первичного опухолевого роста и в пери-туморальной ткани головного мозга [7].
Основными методами лечения ЗОГМ являются хирургическое вмешательство с адъювантной химиолучевой терапией (ХЛТ). Современные хирургические методы и подходы основаны на использовании возможностей ультразвуковой диагностики и лазерных технологий, навигационной эндоскопической техники и микрохирургических манипуляций, позволяющих повысить радикальность операции. К сожалению, многие ЗОГМ диагностируются при такой степени распространенности опухолевого процесса, когда оперативное лечение не всегда является радикальными из-за выраженной способности к инфильтративному росту и вовлечению в опухолевый про-
цесс функционально важных отделов головного мозга, а возникающий при этом неврологический дефицит не позволяет отнести хирургическое лечение к прогностически оправданным. Даже в случае максимального удаления опухоли в перифокальной зоне у 96% пациентов в течение короткого периода времени отмечается продолженный рост [8]. С целью профилактики возникновения локальных рецидивов адъювантно используются ХЛТ как компонент комплексного лечения ЗОГМ, направленные на повреждение и разрушение опухолевых клеток и тканей, не удаленных во время оперативного вмешательства. Возможности лечения ЗОГМ были расширены с включением в схемы комбинированного и комплексного лечения фотодинамической терапии, иммунотерапии, брахитерапии, нейтронзах-ватной терапии, генной инженерии. Несмотря на современные достижения медицинской науки и техники, наличие широкого диапазона методов лечения злокачественных глиом, неутешительными являются показатели выживаемости от данной тяжелой патологии. Так, по данным P. Roth и соавт. (2017), показатели 1-годичной выживаемости у пациентов возрастных групп «65-74 года» и «75 и более» составляют 28,7% и 12,1% соответственно. Показатели 5-летней выживаемости - 2,4% и 1,1% соответственно [9]. По данным, представленным в статье A. Yousuf и соавт., показатели медианы времени без прогрессирования и медианы общей выживаемости у пациентов с глиобла-
Проблемные статьи и обзоры [
стомой составляют 6,2-7,5 и 14,6-20,5 месяцев соответственно [10].
Ключевые механизмы
магнитотерапии
Открытым остается вопрос оптимизации лечебных подходов в отношении данной категории пациентов. В настоящее время отмечена тенденция к более широкому использованию физиотерапевтических факторов в лечении и реабилитации пациентов со злокачественными новообразованиями. Актуальным направлением исследований в экспериментальной и клинической онкологии является изучение возможностей применения лазерных, ультразвуковых технологий. Определенный интерес вызывает изучение влияния магнитных полей (МП) с определенными параметрами в качестве компонента схем лечения ЗОГМ, в том числе используемого и для снижения частоты послеоперационных нежелательных реакций и осложнений ХЛТ.
Биологическое действие МП определяется их взаимодействием со структурами живой системы. Изменения в клетках при воздействии МП реализуются на молекулярном, клеточном и тканевых уровнях. В монографии А.С. Плетнева и В.С. Улащика (2016) систематизированы и проанализированы изменения [11]. Под влиянием МП в биологических структурах происходит образование индуцированного электрического тока, влияющего на ионные и поляризационные процессы в тканях, активность ферментов (АТФ-азы, протеинкиназы, монооксикиназы), клеточный метаболизм, нервную проводимость, что в итоге способствует улучшению микроциркуляции, уменьшению отека и воспалительного процесса. Улучшение периферического кровообращения и лимфооттока происходит за счет нормализации тонуса кровеносных и лимфатических сосудов и благодаря улучшению реологических свойств крови [12].
Результатом таких многовекторных и разносторонних изменений на всех уровнях устройства организма человека является реализация основных эффектов МП, которые являются активным и эффективным терапевтическим фактором. Основными видами терапии с применением МП (маг-нитотерапия, МТ) являются постоянная магнитотерапия (ПМТ), низкочастотная магнитотерапия (НМТ), общая магнитотера-пия (ОМТ) и высокоинтенсивная импульсная магнитотерапия (ВИМП) [11].
ПМТ активирует микроциркуляцию, повышая сосудистую и эпителиальную проницаемость, усиливает иммунологиче-
скую реактивность, изменяя содержание Т- и В-лимфоцитов, повышает активность окислительно-восстановительных процессов в биологических тканях. Как следствие, основными лечебными эффектами ПМП являются противоотечный, коагулирующий, седативный, местный трофический, сосудорасширяющий, иммуномодулирующий и противовоспалительный [11].
Под влиянием НМТ увеличивается скорость проведения импульса по нервным волокнам, повышается их возбудимость, нормализуется функция вегетативной нервной системы, уменьшается повышенный тонус сосудов, активируется местный кровоток, улучшаются кровоснабжение и трофика различных органов и тканей, стимулируются обмен веществ, регенерационные процессы и функции эндокринных органов. Основными лечебными эффектами НМТ являются противовоспалительный, трофический, вазоактивный, противоотечный, гипотензивный [11].
ОМТ повышает устойчивость организма к неблагоприятным факторам, расширяет его компенсаторно-приспособительные возможности, нормализует и синхронизирует деятельность многих органов и систем, прежде всего нервной и сердечно-сосудистой систем. Наиболее характерными лечебными эффектами ОМТ являются спазмолитическое, гипотензивное, трофико-регенераторное, противовоспалительное, обезболивающее и метаболическое действия [11].
Импульсные МП высокой интенсивности при ВИМП усиливают локальный кровоток и микроциркуляцию, стимулируют обменные процессы в тканях и метаболизм клеток (трофическое действие), способны стимулировать деятельность внутренних органов. За счет различных механизмов такие МП оказывают выраженное противоотечное, обезболивающее, противовоспалительное, трофико-регенеративное и нейро-миостимулирующее действие [11].
Результаты экспериментальных и клинических исследований
Согласно данным ряда экспериментальных исследований на различных клеточных линиях и лабораторных животных с перевивными опухолями, МП приводят к развитию локальных и общих противоопухолевых реакций [11]. Первые развиваются в зоне магнитного воздействия и проявляются в повреждении и разрушении опухолевых клеток вследствие структурно-функциональных
нарушений целостности их мембран, активации микроциркуляции и оксиге-нации опухолевой ткани, изменении антигенных свойств и чувствительности к внешним воздействиям опухоли. Вторые выражаются в повышении функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, изменении интенсивности и направленности обменных процессов в организме, в активации различных звеньев иммунитета, которые способствуют усилению противоопухолевой резистентности животных-опухоленосителей. Такие изменения способствуют улучшению результатов противоопухолевой терапии и, как следствие, служат основанием для апробации и внедрения МТ в клиническую онкологию [11]. Z. АкЬат^ и соавт. (2017) в эксперименте на культурах клеток глиобластомы и87 и T98G была оценена противоопухолевая эффективность комбинированного применения темозоломида и электромагнитных МП (100 Гц, 100 Гс). На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что предложенная комбинация активирует каскад реакций апоптоза путем регуляции р53, Вах, Caspase-3, Вс1-2 и Сус1т^1. Было показано, что применение МП с указанными параметрами приводило к увеличению эффективности химиотерапии с темозоломидом вследствие увеличения продукции активных форм кислорода в обеих клеточных линиях и индуцировало экспрессию апоптических генов [13]. В другом исследовании этого авторского коллектива для воздействия на клетки линии и87 изменяли параметры ЭМП (10-50 Гц, 10-100 Гс) и продолжительность воздействия до 24 ч. Отмечено, что и в данных режимах применение МП существенно изменяли клеточную пролиферацию и интенсивность апоптоза [14].
Среди известных методов МТ наибольшее признание и распространение в клинической онкологии к настоящему времени получила ОМТ с использованием вихревого МП. Кроме вихревого МП в качестве компонента комплексной терапии опухолей апробируются другие варианты применения переменного и постоянного МП. Так, с целью улучшения непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения пациентов со злокачественными глиомами Д.П. Ат-мачиди предложил сочетать адъювант-ную ХЛТ с воздействием переменными (ПеМП) и постоянными (ПМП) МП средней интенсивности (ПеМП, 0,8-5,0 мТл, 0,03-3,9 Гц, 1-7 мин + ПМП, 20 мТл, 15
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№10 • 2023
ЦД Проблемные статьи и обзоры
мин) на головной мозг (область гипоталамуса и область операции). Автор сообщил, что ХЛТ с воздействием на головной мозг указанных МП является эффективным компонентом в комплексном лечении пациентов с ЗОГМ. Применение данных МП позволяет достигнуть непосредственного клинического эффекта в 93,3% наблюдений (в контрольной группе без применения МП - в 40%, р<0,05). Прогрессирование заболевания отмечено у 6,7% пациентов основной группы и у 46,7% - контрольной (р<0,05). Применение адъювантной ХЛТ с воздействием МП на головной мозг в лечении глиальных опухолей приводило к улучшению показателей выживаемости пациентов: увеличение общей 2-го-дичной выживаемости с 16,7% до 40% (р<0,05) и 2-годичной безрецидивной выживаемости с 3,33% до 20% (р<0,05).
Не менее важно, что разработанная методика ХЛТ с локальным воздействием МП характеризовалась хорошей переносимостью, выгодно отличаясь от традиционного метода лечения (ХЛТ) меньшим количеством и тяжестью нежелательных реакций (гематологическая токсичность - 13,3% vs 42,2%; диспептический синдром - 13,3% vs 30,7%; периферическая нейропатия - 10% vs 19,2% случаев).
Также следует отметить, что применение адъювантной ХЛТ в сочетании с МТ в лечении злокачественных глиом приводило к уменьшению степени выраженности симптомов неврологической токсичности по сравнению с контролем (ХЛТ в монорежиме): общемозговая симптоматика -на 24%; двигательные расстройства - на 26,9%; нарушения чувствительности - на 16,7%; речевые расстройства - на 10,7% и расстройства высшей нервной деятельности - на 13,9% в ближайшие сроки наблюдения, способствовало лучшей динамике общесоматического статуса и показателя Карновского (9,3% vs 2,6% соответственно) по сравнению с контролем (ХЛТ, р<0,05). Полученные результаты дали основание автору рекомендовать пациентам со злокачественными глиомами после оперативного вмешательства в качестве адъювантного компонента терапии использовать воздействие МП на область гипоталамуса (ПеМП, 0,8-5 мТл) и на область операции (ПМП, 20 мТл). По мнению автора, воздействие МП на головной мозг в качестве компонента комплексной терапии ЗОГМ является актуальным и необходимым, так как основано на влиянии на перифокальную глию, оказывая цитостати-ческий, противоотечный, противовоспали-
тельный эффект, повышая эффективность и снижая токсичность ХЛТ. Немаловажным является тот факт, что МП воздействует на гипоталамус, реализуя системный эффект повышения неспецифической и противоопухолевой резистентности организма пациента [15].
В исследовании И.А. Попова в экспериментах на культуре клеток глиобла-стомы человека T98G установлено, что сочетание ионизирующего излучения в разовой очаговой дозе 10 Гр с ИМП с частотой 0,3-3,0-9,0 ^ и индукцией 15 тТ способствует увеличению числа погибших клеток до 17,9% по сравнению с контролем (5,7%; р<0,05) и снижению митотического индекса до 3,5% по сравнению с контролем (6,6%; р<0,05) [16, 17, 19]. Применение разработанного автором программированного режима магнитотерапии в качестве фактора сопроводительного лечения при оценке неврологического статуса по шкале NIHSS после ЛТ свидетельствовала о купировании неврологической симптоматики у 84% пациентов с применением магнитотерапии и без магнитотерапии - у 48% (р<0,05). Использование МП способствовало восстановлению когнитивных функций (по шкале МоСА), которое наблюдалось чаще в 3,4 раза до ЛТ и в 4 раза - после ее окончания относительно контроля. Сходная положительная динамика отмечена при тестировании по шкале Барте-ла (р<0,05), а также по шкале Карновского на уровне 90 баллов в основной группе -60±7,1%, против 27,3±9,5% в контрольной (р<0,05), что отражало функциональное неврологическое и когнитивное сбережение и повышало качество жизни пациентов с ГБМ [18, 19]. Также авторы сообщили, что в раннем послеоперационном периоде приводило к снижению соотношения средних значений объема опухоли (с 6,7±2,4 см3 в контроле до 2,3±0,7 см3 в основной группе, р<0,05) и средних значений объема перифокального отека (с 2,7±0,5 см3 до 1,43±0,34 см3; р<0,05). После окончания курса лучевой терапии в сочетании с магнитотерапией наблюдался продолженный регресс отека до значений, в 3,8 раза меньше исходных. При включении сопроводительной магни-тотерапии в состав комплексного лечения пациентов с ГБМ выявлено статистически значимое увеличение 6- и 12-месячной общей выживаемости пациентов основной группы относительно контрольной, соответственно 100% против 88,8±8,7% и 68,5±10,4% против 52,0±7,5% (р=0,001) [18, 19].
Заключение
Стоит отметить, что поиск и апробация новых модифицирующих подходов, потенциально повышающих противо-
опухолевую эффективность применения традиционных методов лечения в нейро-онкологии, - актуальное направление. Проведенный поиск публикаций по изучаемому вопросу свидетельствует о том, что имеющие место быть научные работы единичны, однако в них в полном объеме отражается факт значительных перспектив применения МП в экспериментальной и клинической нейроонкологии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Khan, S. Epidemiology of brain tumors in the United Arab Emirates: a national registry cross sectional study / S. Khan, M. El Kouatly Kambris, ET Al Shamsi // BMC Neurology. -2020. - Vol.20. - P.301.
2. GBD and CC. Global, regional, and national burden of brain and other CNS cancer 1990 - 2016: a systematic analysis for the global burden of disease study 2016 // Lancet Neurol. -
2019. - Vol.18. - P.376-393.
3. Patterns of care for adults with newly diagnosed malignant glioma / S.M. Chang [et al.] // JAMA. - 2005. - Vol.293. - P.557-564.
4. Increasing incidence of central nervous system (CNS) tumors (2000-2012): findings from a population based registry in Gironde (France) / C. Pouchieu [et al.] // BMC Cancer - 2018. - Vol.18, N1. - P.653.
5. Omuro, A. Glioblastoma and other malignant gliomas. A clinical review / A. Omuro, L.M. DeAngelis // JAMA. - 2013. -Vol.310, N17. - P.1842-1850.
6. Nieder, C. A comparison of treatment results for recurrent malignant gliomas / C. Nieder A.L. Grosu, M. Molls // Cancer Treat. Rev. - 2000. - Vol.26. - P.397-409.
7. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival / M. Lacroix [et al.] // J. Neurosurg. - 2001. - Vol.95, N2. - P.190-198.
8. Церковский, Д.А. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей головного мозга: современное состояние проблемы / Д.А. Церковский // Онкологический журнал. - 2011. - Т.5, №1. - С.129-138.
9. Roth, P. Management of elderly patients with glioblastoma / P. Roth, D. Gramatzki, M. Weller // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2017. - Vol.17, N4. - P.35.
10. Radioresistance in glioblastoma and the development of radiosensitizers / A. Yousuf [et al.] // Cancers (Basel). -
2020. - Vol.12, N9. - P.2511.
11. Плетнев, А.С. Магнитные поля в экспериментальной и клинической онкологии / А.С. Плетнев, В.С. Улащик. -Минск, 2016. - 229 с.
12. Магнитотерапия: теоретические основы и практическое применение / Под общей ред. проф. В.С. Улащи-ка. - Минск, 2015. - 379 с.
13. Effects of extremely low-frequency pulsed electromagnetic field on glioblastoma cells (U87) / Z. Akbarnejad [et al.] // Electromagn. Biol Med. - 2017. - Vol.36, N3. - P.238-247.
14. Cytotoxicity of temozolomide on human glioblastoma cells is enhanced by the concomitant exposure to an extremely low-frequency electromagnetic field (100Hz, 100G) / Z. Akbarnejad [et al.] // Biomed. Pharmacother. -2017. - Vol.92. - P.254-264.
15. Атмачиди, Д.П. Адъювантная химиолучевая терапия с применением магнитного поля в комплексном лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.П. Атмачиди. -Ростов-на-Дону, 2009. - 27 с.
16. Ингибирующее влияние импульсных магнитных полей и ионизирующего излучения на культуру клеток глиобластомы человека T98G / И.А. Попов [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2019. - T14, №1,2. - С.228-231.
17. Влияние импульсных магнитных полей на экспрессию генов онкосупрессоров в эксперименте на культуре клеток гли-областомы человека T98G / Ю.С. Сидоренко [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т.18, №6. - С.57-66.
18. Применение импульсной транскраниальной магнитной стимуляции (TMS) на этапах комплексного лечения больных со злокачественными глиомами головного мозга / И.А. Попов [и др.] // Нейронаука для медицины и психологии: XVI Международный междисциплинарный конгресс. Судак, Крым, Россия; 6-16 октября 2020 г. Труды Конгресса. Под ред. Е.В. Лосевой, А.В. Крючковой, Н.А. Логиновой. - Москва, 2020. - С.380.
19. Попов, И.А. Использование транскраниальной элек-тромагнитотерапии в комплексном лечении больных со злокачественными глиальными опухолями головного мозга: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.А. Попов. -Ростов-на-Дону, 2021. - 26 с.
Поступила 24.05.2023 г.
