CC BY
2
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Лираглутид и семаглутид: сравнительная оценка метаболических и побочных эффектов
Романцова Т.И. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Успехи в понимании механизмов регуляции массы тела, роли гормонов желудочно-кишечного тракта в регуляции углеводного обмена и обеспечении энергобаланса привели к разработке агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Препараты имитируют действие ГПП-1, снижая уровень глюкозы за счет стимуляции секреции инсулина и ингибирования секреции глюкагона. Они также снижают массу тела, вызывая чувство насыщения путем влияния на обширные регионы центральной нервной системы. Лираглутид и семаглутид - агонисты рецепторов ГПП-1 продленного действия, которые широко применяются для лечения ожирения и сахарного диабета 2-го типа в виде подкожных инъекций для ежедневного или еженедельного введения либо перорального приема. Помимо эффективного влияния на показатели углеводного обмена и массу тела, лираглутид и семаглутид отчетливо уменьшают риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. В данном обзоре проведена сравнительная оценка метаболических эффектов лираглутида и семаглутида, их механизма действия на массу тела. Сделан акцент на вопросах безопасности этих препаратов исходя из результатов рандомизированных клинических исследований и реальной клинической практики.
Финансирование. Исследование выполнено при поддержке компании ООО «ПРОМОМЕД ДМ». Спонсор не оказывал влияния на выбор исследований, анализ и интерпретацию данных.
Конфликт интересов. Профессор Т.И. Романцова входит в состав экспертных советов и консультативных комитетов по препаратам Саксенда®, Редуксин®, Редуксин Форте®, Энлигрия; читает лекции от компаний Novo Nordisk, ООО «ПРОМОМЕД ДМ»; принимала участие в наблюдательных программах и клинических исследованиях, поддерживаемых компанией ООО «ПРОМОМЕД Дм».
Для цитирования: Романцова Т.И. Лираглутид и семаглутид: сравнительная оценка метаболических и побочных эффектов // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. C. 72-83. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-72-83
Статья поступила в редакцию 01.10.2024. Принята в печать 12.11.2024.
Liraglutide and semaglutide: comparative assessment of metabolic and side effects
Romantsova T.I. Russian Medical Academy of Continuous Professional Education,
Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
Abstract
Advances in understanding the mechanisms of body weight regulation and the role of gastrointestinal hormones in regulating carbohydrate metabolism and maintaining energy balance have led to the development of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists. The drugs mimic the action of GLP-1, reducing glucose levels by stimulating insulin secretion and inhibiting glucagon secretion. They also reduce body weight, causing a feeling of satiety by affecting vast regions of the central nervous system. Liraglutide and semaglutide are long-acting GLP-1 receptor agonists
Ключевые слова:
лираглутид; семаглутид; глюкагоно-подобный пептид-1; ожирение; сахарный диабет 2-го типа
Keywords:
liraglutide; semaglutide; glucagon-like peptide-1; obesity; type 2 diabetes mellitus
that are widely used for the treatment of obesity and type 2 diabetes meLLitus in the form of daily or weekly subcutaneous injections or oral administration. In addition to their effect on carbohydrate metabolism and body weight, liraglutide and semaglutide noticeably reduce the risk of cardiovascular and cerebrovascular diseases. This review provides a comparative assessment of the metabolic effects of liraglutide and semaglutide and their mechanism of action in body weight regulation. Emphasis is placed on evaluating the safety of these drugs based on the results of randomized clinical trials and real clinical practice.
Funding. The study was supported by PROMOMED DM. The sponsor had no influence on the choice of studies, analysis and interpretation of data.
Conflict of interest. Professor Tatiana I. Romantsova is a member of the expert councils and advisory committees on the drugs Saxenda®, Reduxin®, Reduxin® Forte; Enligria®; lectures in collaboration with Novo Nordisk and PROMOMED DM; has participated in observational studies and clinical trials supported by PROMOMED DM.
For citation: Romantsova T.I. Liraglutide and semaglutide: comparative assessment of metabolic and side effects. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 72-83. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-72-83 (in Russian) Received 01.10.2024. Accepted 12.11.2024.
Ожирение считается важнейшим модифицируемым фактором риска сахарного диабета 2-го типа (СД2). Эффективные препараты для лечения СД2 существуют уже несколько десятилетий, тем не менее некоторые из них (инсулин, препараты сульфонилмочевины, тиазолидин-дионы) способствуют увеличению массы тела. Разработка безопасных и эффективных методов лечения ожирения значительно отставала от разработок в области лечения СД2. Цели лечения, установленные в международных клинических рекомендациях по снижению массы тела на 5-10%, едва достигались ранее одобренными медикаментами. Ситуация в области лечения метаболических заболеваний начала кардинально меняться, когда исследователи впервые стали использовать терапевтический потенциал энте-ро-панкреатических гормонов, которые опосредуют связь между периферическими органами и центральной нервной системой (ЦНС).
В начале 1980-х гг. был открыт глюкагоноподобный пеп-тид-1 (ГПП-1) как продукт расщепления препроглюкагона, вырабатывающийся в L-клетках тонкого кишечника. ГПП-1 служит одним из ключевых гормонов, которые модулируют метаболизм глюкозы и регулируют энергобаланс. Нативный ГПП-1 быстро инактивируется дипептидилпептидазой-4, что первоначально ограничивало его клиническое применение. Идентификация пептида эксендина-4 из яда ящерицы Gila monster привело к разработке эксенатида - синтетической формы эксендина-4 [1]. Эксенатид стал первым агонистом рецепторов ГПП-1 (рГПП-1), одобренным для лечения СД2 в 2005 г. С тех пор усилия исследователей были сосредоточены на способах продления активности агонистов рГПП-1 за счет их структурных модификаций. Лираглутид - аналог ГПП-1 длительного действия, был одобрен в 2010 г. для лечения СД2. Кроме того, лираглутид стал первым препаратом, действующим на основе эффектов желудочно-кишечных гормонов, одобренным в 2014 г. для лечения ожирения. Агонист рГПП-1 длительного действия семаглутид был одобрен для лечения СД2 в 2017 г., для лечения ожирения - в 2021 г. [2]. В настоящее время метаболические эффекты лираглутида и семаглутида продолжают тщательно изучаться, ведется мониторинг их безопасности.
Особенности структуры препаратов, механизма центрального действия на массу тела
ГПП-1, вырабатываемый в ядрах одиночного тракта ствола мозга и энтероэндокринных клетках кишечника, оказывает плейотропный эффект на метаболическое здоровье, включая снижение массы тела, активацию секреции инсулина, инги-бирование продукции глюкагона, кардиопротекцию, нефро-протекцию и др. Рецепторы ГПП-1 экспрессируются в ЦНС, поджелудочной железе, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), миокарде, скелетной мускулатуре, легких, почках, клетках иммунной системы. Разработка агонистов рГПП-1, в том числе препаратов длительного действия лираглутида и семаглутида, открыла принципиально новые возможности в лечении пациентов с СД2 и ожирением [1-3].
Лираглутид имеет 97% гомологию последовательности с на-тивным ГПП-1. Для увеличения продолжительности действия в структуре препарата проведена замена лизина на аргинин в положении С34, а также присоединен фрагмент жирной кислоты С16 к лизину в положении С26 [4-6]. Максимальная концентрация препарата в крови наблюдается через 10-14 ч, период полувыведения составляет 11-13 ч, что обеспечивает продолжительность действия в течение 24 ч. Лираглутид относительно устойчив к расщеплению дипептидилпептида-зой-4 благодаря способности образовывать мицеллоподобные комплексы и вследствие связывания с альбумином [5, 6]. Лираглутид одобрен в США, Европе и России в дозе 1,8 мг для лечения СД2 [в Российской Федерации - Виктоза® (фармацевтическая компания Novo Nordisk), Квинлиро® (компания ООО «ПРОМОМЕД»), в дозе 3,0 мг - для лечения ожирения (в Российской Федерации - Саксенда® (Novo Nordisk), Энлигрия® (ООО «ПРОМОМЕД»)].
Семаглутид имеет 94% гомологию последовательности с на-тивным ГПП-1 и три ключевых структурных различия, которые обеспечивают особенности его фармакокинетики:
1. Замена аланина на а-аминоизобутировую кислоту в положении 8 повышает ферментативную стабильность.
2. Присоединение линкера и двухкислотной цепи C 18 в положении 26 обеспечивает прочное связывание с альбумином.
Регуляция аппетита, снижение нейровоспаления
Транслокация ГЛЮТ4 W (гомеостаз глюкозы) А л
f Замедление моторики желудка, усиление чувства сытости Л
Нормализация I/
микрофлоры
Рис. 1. Структура и метаболические эффекты лираглутида и семаглутида, способствующие снижению массы тела (адаптировано по [4])
ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1.
3. Замена лизина на аргинин в положении 34 предотвращает связывание жирной кислоты C 18 в ошибочном сайте [7].
Период полувыведения семаглутида составляет до 160 ч, что позволяет применять его 1 раз в неделю. В зарубежных странах препарат применяется в виде инъекций для лечения СД2 (Оземпик®) и ожирения (Wegovy®). Пероральная форма выпуска семаглутида для лечения СД2 (Ребелсас®) была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2019 г. и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2020 г. Для лечения СД2 в России зарегистрированы препараты семаглутида Оземпик® (Novo Nordisk), Квинсента® (ООО «ПРОМОМЕД»), Семавик® (Герофарм), Ребелсас® (Novo Nordisk), Инсудайв® (ПСК Фарма).
Лираглутид и семаглутид к настоящему времени убедительно продемонстрировали высокую эффективность в лечении пациентов с СД2 и ожирением. Препараты оказывают плейо-тропные метаболические эффекты, способствующие снижению массы тела, включая регуляцию аппетита, замедление моторики желудка, подавление латентного воспаления, нормализацию функции белой жировой ткани, снижение инсулинорезистент-ности, активацию термогенеза и др. (рис. 1) [4].
Во многих рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) было показано, что семаглутид по сравнению с лира-глутидом оказывает более выраженный эффект в отношении снижения массы тела и улучшения показателей углеводного обмена. Так, в исследовании STEP 8 проводили прямое сопоставление эффектов лираглутида и семаглутида. Снижение массы тела у больных ожирением на фоне семаглутида составило в среднем 15,8% по сравнению с 6,4% в группе лираглутида [8]. В метаанализе H.A. ALsugair и соавт. (2021) с включением 9 работ, а также в метаанализе Z. Xie и соавт. (2022) с включением 23 исследований показано преимущество
семаглутида над лираглутидом в отношении снижения массы тела и гликированного гемоглобина (HbAlc) [9, 10]. Более выраженное влияние семаглутида на массу тела и показатели углеводного обмена обусловлено более тесной связью с рГПП-1 [5, 11]. Помимо этого, у препаратов есть определенные отличия в центральных механизмах регуляции энергобаланса.
К настоящему времени рГПП-1 обнаружены в 50 нейро-нальных популяциях головного мозга, как минимум 10 из них вовлечены в эффекты воздействия агонистов рГПП-1 на пищевое поведение (рис. 2) [6, 12].
Снижение массы тела на фоне применения лираглутида преимущественно обусловлено его действием на дугообразные ядра гипоталамуса и ядра одиночного тракта [13-15]. Кроме того, по данным функциональной МРТ препарат снижает чрезмерную активность пищевой системы «награды» путем взаимодействия с париетальной корой, миндалиной, инсулой и подушкой мозга [16]. Исследования продемонстрировали также, что при периферическом введении лираглутид способен накапливаться в околожелудочковых органах (area postrema, сосудистом органе терминальной пластинки), паравентри-кулярных гипоталамических ядрах, супраоптическом ядре, сосудистом сплетении [13, 14].
Исследования на животных показали, что по сравнению с лираглутидом семаглутид оказывает влияние на более обширный спектр регионов мозга, регулирующих энергобаланс. Семаглутид напрямую проникал в ствол мозга, ядро перегородки и гипоталамус, не преодолевая при этом гематоэнцефаличе-ский барьер; препарат оказывал свое действие через околожелудочковые органы и несколько регионов, прилегающих к желудочкам. При периферическом введении семаглутида с флюоресцентной меткой его присутствие было зарегистрировано в четырех циркумветрикулярных органах (срединном возвышении, area postrema, сосудистом органе терминальной пластинки, субфорникальной зоне) и в регионах, защищен-
.Ser)
Рис. 2. Основные регионы головного мозга мыши, на уровне которых агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 регулируют пищевое поведение (адаптировано по [6])
ЯОТ - ядра одиночного тракта; ВТЗ - вентральная тегментальная зона; ЛП - латеральная перегородка; AP - area postrema; ЛДТЗ - латеральная дорсальная тегментальная зона; ПВЯ - паравентрикулярные ядра гипоталамуса; ПВТ - паравентрикулярное ядро таламу-са; ДГЯ - дугообразные ядра гипоталамуса; ПЯ - прилежащие ядра; вГП - вентральный гиппокамп; ПБЯ - парабрахиальные ядра; ДШ - дорсальный шов.
ных гематоэнцефалическим барьером (септофимбриальных ядрах, ядрах одиночного тракта, центральных ядрах миндалины, дорсальных моторных ядрах блуждающего нерва, сосудистом сплетении, а также дугообразных, дорсомедиальных, пара-вентрикулярных, супраоптических, туберальных, срединных мамиллярных и преоптических ядрах гипоталамуса). В отличие от лираглутида, семаглутид активировал также рГПП-1, экспрес-сирующиеся в латеральной септальной зоне и парабрахиальных ядрах. Транскриптомный анализ участков головного мозга крыс, получавших семаглутид, продемонстрировал повышение продукции анорексигенного нейромедиатора пролактин-рилизинг-гормона и тирозингидроксилазы (ключевого фермента синтеза дофамина и норадреналина) в области заднего мозга [17].
Несмотря на более выраженный эффект семаглутида в отношении снижения массы тела и контроля гликемии, в ряде случаев лираглутид имеет определенные преимущества.
Поддержание сниженной массы тела
Устойчивость потери массы тела с помощью лираглутида в дозе 3,0 мг была оценена в исследовании SCALE Maintenance Trial. До рандомизации участники успешно похудели на 5% и более от начальной массы тела за счет ограничения потребления калорий. Этот эффект снижения массы тела был дополнительно усилен назначением лираглутида в дозе 3,0 мг,
что привело к средней общей потере массы тела на 12,2% в течение года (разница с учетом плацебо составила 6,2%). При этом 84% больных, получавших лираглутид, сохранили достигнутый в период вводного периода результат (vs 48,9% на плацебо). К 4-й неделе терапии лируглутидом снижение массы тела на 5% и более было отмечено у 68% больных (ранние респондеры). У этих пациентов спустя 56 нед применения препарата отмечено снижение массы тела на 9,9%, в отличие от ранних нереспондеров (0%). В течение дополнительных 12 нед наблюдения после завершения исследования в группе больных, получавших лираглутид, сохранялось достигнутое снижение массы тела (-4,1%), в то время как в группе, получавшей плацебо, наблюдалась прибавка массы тела (+0,3%) [18].
Оценка долгосрочных эффектов воздействия семаглутида на массу тела у больных с ожирением без СД2 проведена в исследовании STEP 1 Trial Extension, явившемся продолжением исследования STEP 1. В исследовании STEP 1 принимал участие 1961 пациент с ожирением (индекс массы тела 30 кг/м2 и более), а также пациенты с избыточной массой тела с ассоциированными заболеваниями. После рандомизации в течение 68 нед участники получали либо семаглутид в дозе 2,4 мг подкожно 1 раз в неделю, либо плацебо в дополнение к изменению образа жизни. Спустя год проведено обследование 327 пациентов, полностью завершивших 68 нед лечения. С 0-й по 68-ю неделю потеря массы тела в среднем составила
Таблица 1. Влияние препаратов на сердечно-сосудистые риски у больных сахарным диабетом 2-го типа [23]
Препарат Пациенты Основные результаты Ссылка
Сокращение времени до первого возникновения
Больные СД2 нефатального инфаркта миокарда или нефатального
Лираглутид с высоким сердечнососудистым риском инсульта, или смерти вследствие сердечно-сосудистого события. Меньше случаев смерти вследствие сердечнососудистых событий; снижение смертности от всех причин [24]
Снижение риска нефатального инсульта. Никаких
Семаглутид Больные СД2 изменений в частоте нефатального инфаркта миокарда либо смерти от сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо [25]
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
17,3% в группе семаглутида и 2,0% в группе плацебо. Тем не менее через год после отмены семаглутида пациенты восстановили 2/3 своей предыдущей потери массы тела. При этом отмечался возврат кардиометаболических показателей к исходным неблагоприятным значениям, включая повышение показателей артериального давления, HbAlc, С-реактивного белка, липидов [19, 20]. Повторяющаяся потеря массы тела с последующим его восстановлением в ряде случаев приводит к изменениям состава тела (увеличению соотношения содержания жира к содержанию мышечной массы), что в долгосрочной перспективе может затруднять дальнейшее снижение массы тела [21].
Влияние на сердечно-сосудистые исходы у больных сахарным диабетом 2 типа
В исследовании SELECT (от англ. Semaglutide Effects on CardiovascuLar Outcomes in People With Overweight or Obesity) оценивался риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (от англ. Major adverse cardiac events, MACE) при 5-летнем наблюдении за пациентами, получавшими семаглутид [22]. В исследование были включены 17 604 взрослых пациента с избыточной массой тела либо ожирением (средний возраст 61,6 года, индекс массы тела 33,3 кг/м2) без диабета, но с установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Результаты показали снижение MACE на 20% (6,5 против 8,0% в группе плацебо), в том числе снижение смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, а также рисков нефатального инфаркта и нефатального инсульта, что кардинально меняет сценарий лечения ожирения в долгосрочной перспективе. Тем не менее у больных СД2 эффективность семаглутида в отношении снижения риска негативных сердечно-сосудистых событий несколько уступала эффективности лираглутида (табл. 1).
Механизмы благоприятного эффекта агонистов рГПП-1 на сердечно-сосудистые риски продолжают изучаться [25]. В частности, было показано, что лираглутид подавляет передачу воспалительных сигналов в предсердиях мышей, перенесших инфаркт; индуцирует транскрипцию структурных белков и защищает клетки от стресса эндоплазматического ретикулума за счет активации белков теплового шока. Нокаут рГПП-1 в эндо-телиальных клетках подавлял полезные эффекты лираглутида: отмечалось снижение фракции выброса и расширение зоны
инфаркта по сравнению с мышами с интактной экспрессией рецепторов [26].
Общая частота побочных эффектов
В настоящее время продолжают тщательно изучаться сведения о побочных эффектах агонистов рГПП-1 - как отчетливо связанных с этими препаратами, так и с потенциальной либо сомнительной связью (рис. 3) [3].
Результаты многих выполненных к настоящему времени РКИ свидетельствуют о том, что распространенность нежелательных эффектов на фоне применения семаглутида определяется чаще, чем при назначении лираглутида. Z. Xie и соавт. (2022) провели метаанализ результатов 23 рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности лираглутида и семаглутида у больных с избыточной массой тела и ожирением. Суммарно в исследованиях приняли участие 11 545 больных, которым проводилось 4 варианта лечения: семаглутид 2,4 мг, семаглутид 1,0 мг, лираглутид 3,0 мг, лираглутид 1,8 мг (подкожные инъекции). По эффективности в отношении снижения массы тела семаглутид 2,4 мг продемонстрировал максимальный результат (динамика массы тела составила -12,47 кг по сравнению с плацебо), за ним следовали лираглутид 3,0 мг (-5,24 кг), семаглутид 1,0 мг (-3,74 кг) и лираглутид 1,8 мг (-3,29 кг). В отношении снижения HbA1c преимуществом также обладал семаглутид 2,4 мг (-1,48% по сравнению с плацебо), за ним следовали семаглутид 1,0 мг (-1,36%), лираглутид 1,8 мг (-1,23%). Общая частота нежелательных явлений и частота гипогликемии были максимальными при применении семаглутида. На фоне применения лираглутида 3 мг несколько чаще отмечались серьезные нежелательные явления [10].
Частота и характер побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта
Рецепторы ГПП-1 экспрессируются практически во всех отделах ЖКТ, где ГПП-1 реализует множество эффектов, включая регуляцию моторики желудка и кишечника, продукцию слизи, модуляцию выработки гормонов и др. [27]. Неудивительно, что побочные эффекты со стороны ЖКТ на фоне применения агонистов рГПП-1 считаются наиболее типичными.
Нарушение
перистальтики
кишечника
\
Аспирация содержимого желудка |
Острые нарушения функции почек
Рак
поджелудочной железы
Саркопения
■ НЯ
□ Возможные НЯ О Сомнительные НЯ
Рис. 3. Установленные и возможные нежелательные явления (НЯ) на фоне применения различных агонистов рецепторов глю-кагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [3]
Тем не менее РКИ показывают, что частота подобных нежелательных явлений на фоне терапии лираглутидом существенно меньше, чем при введении семаглутида [28-30]. Как правило, желудочно-кишечные жалобы при назначении семаглутида возникают в первые 8-12 нед лечения, при применении ли-раглутида - в течение первых 2 нед. Жалобы со стороны ЖКТ стали основной причиной отмены семаглутида в исследованиях III фазы. Частота случаев выбывания больных из исследований по этой причине достигала 12% [28].
Применение семаглутида в реальной клинической практике сопровождается схожей частотой и сопоставимым спектром побочных эффектов. Так, в ретроспективном исследовании с участием 189 пациентов с СД2, получавших инъекции семаглутида, 9,5% прекратили терапию из-за жалоб со стороны ЖКТ [31]. В другом исследовании 164 пациента с СД2 были переведены с терапии другими агонистами ГПП-1 на семаглутид, 10,4% человек прекратили прием препарата из-за побочных эффектов со стороны ЖКТ [32]. В совокупности данные клинических исследований и клинической практики показывают, что примерно 10% пациентов прекращают прием семаглутида из-за жалоб со стороны ЖКТ, что выше, чем при применении других аналогов ГПП-1 [28].
Y. Zhou и соавт. (2022) изучили различия в побочных эффектах со стороны ЖКТ между семаглутидом и лираглутидом на основе базы данных спонтанных сообщений о нежелательных явлениях FAERS (FDA Adverse Event Reporting System). Система FAERS представляет собой крупномасштабную базу данных постмаркетингового наблюдения. Она содержит
множество сведений об эффектах лекарственных средств в реальной клинической практике. Сведения поступают от различных источников - медиков, фармацевтов, юристов, пациентов. База данных обновляется ежеквартально, каждый год регистрируется порядка 2 млн сообщений. Несмотря на то что FAERS была разработана в США, в эту систему поступают сообщения и из других стран. Система используется для анализа корреляции между лекарственными средствами и нежелательными явлениями, а также для оценки соотношения риска и пользы препаратов с течением времени. Анализ информации проводится на основе определения специфического статистического показателя - коэффициента отношения шансов репортирования (Reporting odds ratios, ROR). ROR рассчитывают с использованием таблиц сопряженности по формуле:
ROR = alc, b / d
где a - количество случаев изучаемого побочного эффекта, отмеченного на фоне применения препарата; b - число случаев других нежелательных явлений на фоне данного лекарственного средства; c - количество случаев изучаемого побочного эффекта на фоне других препаратов; d - количество случаев иных побочных эффектов на фоне других препаратов.
В указанной работе был проведен анализ данных в течение первых 3 лет применения семаглутида и лираглутида после их одобрения FDA. Выполнена оценка 13 основных побочных реакций со стороны ЖКТ, обобщены исходы событий.
Тошнота
Тошнота
Расстройство функций ЖКТ
Метеоризм
Диспепсия
Вздутие живота
Диарея
Запоры
оли в верхних отделах живота
Боли в животе
Абдоминальный дискомфорт
Отрыжка
Расстройство функций ЖКТ
Метеоризм
Диспепсия
Вздутие живота
Диарея
Запоры
Боли в верхних отделах живота
Боли в животе
Семаглутид ■ Лираглутид
Абдоминальный дискомфорт
Отрыжка
Рис. 4. Характеристика побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне лираглутида, семаглутида
А - показатели ROR; Б - период времени до начала побочных эффектов (дни). ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь [30].
В целом семаглутид имел более высокий совокупный показатель ROR [5,53; 95% доверительный интервал (ДИ) 5,23-5,85] по сравнению с лираглутидом (3,95; 95% ДИ 3,81-4,10). Профиль риска побочных эффектов у семаглутида и лираглутида имел определенные отличия. В первую пятерку ROR для семаглутида вошли отрыжка (45,25; 95% ДИ 38,44-53,28), метеоризм (8,65; 95% ДИ 7,22-10,37), тошнота (7,14; 95% ДИ 6,69-7,63), рвота (6,71; 95% ДИ 6,19-7,27) и запор (5,42; 95% ДИ 4,83-6,09). В первую пятерку ROR для лираглутида вошли отрыжка (22,70; 95% ДИ 19,95-25,84), тошнота (5,63; 95% ДИ 5,39-5,88), метеоризм (5,02; 95% ДИ 4,37-5,78), запор (3,01; 95% ДИ 2,72-3,32), диарея (2,88; 95% ДИ 2,70-3,07). Среди зарегистрированных случаев применения семаглутида (n=2047) и лираглутида (n=4175) семаглутид имел более высокий суммарный ROR со стороны ЖКТ по сравнению с таковым для с лираглутида (5,53; 95% ДИ 5,23-5,85 против 3,95; 95% ДИ 3,81-4,1) и более позднюю суммарную медиану времени до начала побочных эффектов (7 дней, Q1-Q3: 0-48 против 4 дней, Q1-Q3: 0-34,5) (рис. 4) [30].
По данным РКИ, семаглутид как в виде инъекционной, так и пероральной формы вызывал тошноту у многих пациентов [33].
В работе L. Liu (2022) проведено сравнение гастроинте-стинальных побочных эффектов, отмеченных в реальной клинической практике, на фоне применения различных агонистов рГПП-1 - семаглутида, лираглутида, эксенатида, ликсисенатида, дулаглутида - на основе базы данных системы FAERS. Всего проанализировано 21 281 сообщение о желудочно-кишечных расстройствах из 81 752 сообщений о нежелательных явлениях. Было отмечено, что семаглутид имел наибольший суммарный показатель ROR побочных эффектов, в том числе максимальные показатели по тошноте (ROR 7,41; 95% ДИ 7,10-7,74), диарее (ROR 3,55; 95% ДИ 3,35-3,77), рвоте (ROR 6,67; 95% ДИ 6,32-7,05) и запору (ROR 6,17; 95% ДИ 5,72-6,66). Для лираглутида ROR тошноты составил 4,53 (4,24-4,85), диареи - 2,20 (2,41-2,42), рвоты - 4,35 (3,99-4,73), запора - 3,55 (3,13-4,04) [34].
Y. Shu и соавт. (2022) также задействовали базу данных FAERS для оценки долгосрочной безопасности семаглутида в отношении побочных явлений со стороны ЖКТ. В целом проведен анализ 11 326 сообщений о желудочно-кишечных
нежелательных явлениях, связанных с применением семаглутида у 5442 пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны Ж^ были тошнота (п=23б9), рвота (n=1338), диарея (n=1195), запор (п=бб3), боль в верхних отделах живота (n=490) и панкреатит (n=389) [35].
Mеханизмы тошноты/рвоты и диареи, развивающиеся на фоне применения агонистов ГПП-1, до конца не изучены. В отношении тошноты связь с ингибирующим действием препаратов на опорожнение желудка на первый взгляд выглядит правдоподобно. Однако тошнота возникает также натощак и не связана с показателями скорости опорожнения желудка после приема пищи [28]. Основной причиной тошноты считается реакция со стороны ЦНС. Недавно выполненное исследование по изучению эффектов модифицированного эксенатида (со сниженной мозговой пенетрантностью) продемонстрировало более редкие эпизоды рвоты у животных, при этом влияние препарата на углеводный обмен оставалось сохранным [3б].
Активация рГПП-1 в ряде регионов мозга сопровождается не только снижением аппетита, но и тошнотой. По данным D.L. Williams (2021), к таким регионам относятся area postrema, центральные ядра миндалины и ядра одиночного тракта (табл. 2) [б].
В выполненных ранее исследованиях подтверждено, что все эти три региона вовлечены в анорексигенные эффекты лираглутида и семаглутида [12, 14, 17]. В недавно опубликованной работе S.M. Fortin и соавт. (2023) было продемонстрировано, что семаглутид взаимодействует также с рецепторами, располагающимися в голубоватом локусе (locus coeruleus) [37]. Возможно, данное взаимодействие объясняет более высокую частоту развития тошноты на фоне семаглутида по сравнению с лираглутидом. На сегодняшний день связывание лираглутида с рецепторами голубоватого локуса не установлено.
Диабетическая ретинопатия
В исследовании SUSTAIN-б установлено увеличение количества случаев осложнений диабетической ретинопатии (ДР) при приеме семаглутида, определяемых как необходимость проведения фотокоагуляции сетчатки либо лечения интравитре-
Таблица 2. Механизмы гипофагии при активации рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [6]
Усиление чувства насыщения Ингибирование системы награды Индукция тошноты Усиление стрессорных реакций
Ядра одиночного тракта, Ядра одиночного тракта,
вентральная тегментальная вентральная тегментальная
зона, латеральная перегородка, зона, латеральные
паравентрикулярные ядра парабрахиальные ядра, Ядра одиночного Паравентрикулярные ядра
таламуса, латеральные вентральная тегментальная зона, тракта, центральные гипоталамуса, латеральная
парабрахиальные ядра, латеральная зона гипоталамуса, ядра миндалины, перегородка, ядро ложа
латеральная дорсальная паравентрикулярные ядра area postrema терминальной полоски
тегментальная зона, таламуса, прилежащие ядра,
вентральный гиппокамп, вентральный гиппокамп,
прилежащие ядра центральные ядра миндалины
альными препаратами, а также кровоизлияние в стекловидное тело, слепота (относительный риск 1,76; 95% ДИ 1,11-2,78) [24]. В большом системном обзоре и сетевом анализе, включавшем несколько агонистов рГПП-1, инъекционный семаглутид был единственным сахароснижающим препаратом, у которого выявлены эти побочные эффекты [38]. В исследовании PIONEER 6 ретинопатия была выявлена у 5,8% пациентов, принимавших перорально семаглутид, и у 4,8% пациентов, принимавших плацебо [39]. Высказывается предположение, что развитие либо прогрессия ДР могут быть обусловлены резким снижением показателей гликемии [28, 33, 40].
В то же время в исследовании LEADER было показано, что лираглутид снижает риск не только макрососудистых, но и микрососудистых осложнений СД2 [25].
В настоящее время продолжается крупное исследование по оценке долгосрочного воздействия семаглутида на сетчатку у пациентов с СД2 в качестве первичной цели (исследование FOCUS, cLinicaLtrials.gov/study NCT03811561). До его завершения рекомендуется соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с ДР. Перед началом терапии семаглутидом целесообразно выполнить оценку состояния глазного дна и, при необходимости, провести лечение ДР [28].
Особенности ведения больных при необходимости проведения оперативного вмешательства либо эндоскопии
Эндогенный ГПП-1 замедляет скорость опорожнения желудка и увеличивает его объем. Замедление скорости эвакуации пищи способствует снижению постпрандиальной гликемии, а увеличение объема желудка - усилению чувства насыщения [1, 27]. Современные исследования показали, что как короткодействующие агонисты ГПП-1, так и препараты длительного действия оказывают существенное влияние на моторику желудка [41-43]. Замедление опорожнения желудка сопряжено с угрозой регургитации желудочного содержимого, легочной аспирации при оперативных вмешательствах, гастродуоденоскопии, колоноскопии и других манипуляциях, требующих проведения общей анестезии и глубокой седации [44].
Гастропарез стал нередким осложнением сахарного диабета вне зависимости от характера принимаемых препаратов.
Назначение агонистов рГПП-1 повышает вероятность осложнений, ассоциированных с замедлением моторики желудка. Учитывая резкое возрастание назначений агонистов рГПП-1 в последние годы (в силу их высокой эффективности), анестезиологи сообщают о росте случаев периоперационной легочной аспирации вследствие задержки опорожнения желудка [45]. Специалисты функциональной диагностики подтверждают отчетливую взаимосвязь приемам препаратов этого класса с присутствием остаточного содержимого желудка при проведении гастроскопии [46]. Необходимо отметить, что в работах, посвященных данной проблеме, чаще всего обсуждаются риски при назначении семаглутида [45, 47, 48].
Как отмечается в редакционной статье журнала Canadian Journal of Anesthesia, в Северной Америке наблюдается впечатляющий рост продаж агонистов рГПП-1. С тех пор как в 2017 г. FDA одобрило семаглутид, его использование как для лечения сахарного диабета, так и для снижения массы тела резко возросло, а два торговых названия препарата - Ozempic® и Wegovy® практически постоянно появляются в выпусках новостей и на популярных платформах социальных сетей. В 2020 г. в США было выписано порядка 5 млн рецептов на семаглутид [47]. В сентябре 2023 г., благодаря агрессивному маркетингу, общее количество рецептов на семаглутид превысило 9 млн что в целом на 300% больше, чем объем его назначений за последние 3 года [49].
Семаглутид имеет чрезвычайно длительный период полувыведения, составляющий порядка 1 нед. Для достижения устойчивой концентрации требуется до 5 нед и столько же времени для прекращения его действия после отмены препарата, что вносит серьезные коррективы в тактику ведения больных при необходимости выполнения оперативного вмешательства либо эндоскопии [47, 50]. В марте 2023 г. был опубликован случай легочной аспирации желудочного содержимого у пациента, получавшего семаглутид для снижения массы тела, голодавшего в течение 18 ч перед плановым оперативным вмешательством. Была установлена убедительная связь между препаратом и последующей аспирацией во время контролируемой анестезии. Чуть позже была опубликована еще одна история болезни пациента с ожирением, получавшего семаглутид. Пациент голодал перед плановой операцией не менее 20 ч. У данного больного наблюдалась выраженная регургитация содержимого желудка при анестезии, врачам удалось избежать развития легочной аспирации [51, 52].
В работе M. Sherwin и соавт. (2023) приведены результаты ультразвукового исследования желудка, проводившегося натощак у 10 пациентов, получавших семаглутид, и у 10 здоровых добровольцев. В этом исследовании у 9 больных, принимавших семаглутид, и лишь у 2 человек контрольной группы отмечено наличие остаточной твердой пищи в желудке [53]. По данным эндоскопии у пациентов, получавших семаглутид, риск возникновения остаточного содержимого желудка был в 5 раз выше, чем у больных, не получавших этот препарат [54].
Тактика периоперационного ведения пациентов, получающих агонисты рГПП-1, активно обсуждается многими профессиональными сообществами. В июне 2023 г. Американское общество анестезиологов опубликовало пресс-релиз, содержащий подробные рекомендации по применению агонистов ГПП-1 в периоперационном периоде. Согласно рекомендациям, прием препаратов, требующих ежедневного применения, следует приостановить за день до выполнения процедуры. В случае еженедельного применения препаратов их следует отменить за 1 нед до предстоящего вмешательства [55]. Однако ряд специалистов полагают, что такие меры предосторожности недостаточны. По мнению P.M. Jones и соавт. (2023), целесообразно рассмотреть возможность отмены препарата по крайней мере за 3 периода его полувыведения (приблизительно 88% клиренса препарата) до запланированной процедуры (в случае семаглутида это составит 3 нед). Кроме того, как отмечают авторы, одним из потенциальных решений может быть замена семаглутида агонистом рГПП-1 более короткого действия (таким как лираглутид) в качестве промежуточной терапии. Высказано предположение, что для возвращения функции желудка к исходному состоянию потребуется прекратить прием лекарств как минимум на 5 периодов полувыведения перед операцией, т.е. от нескольких дней до 5 нед и более, в зависимости от периода полувыведения конкретного лекарственного средства [56].
Отмена агонистов рГПП-1 на длительный срок, безусловно, сопряжена с серьезными проблемами, особенно у пациентов с сахарным диабетом. После прекращения терапии возникает необходимость возобновления назначения препаратов в самой низкой дозе и соблюдения протокола длительного титрования для снижения риска побочных эффектов. Необходимы крупномасштабные исследования с целью более точной оценки вероятности аспирации и разработки адаптированного плана периоперационного ведения больных, получающих агонисты ГПП-1 [45, 47, 57].
Планирование беременности
Данные о влиянии семаглутида на репродуктивное здоровье человека в настоящее время крайне ограничены. Доклинические исследования у животных показали, что у самок крыс, получавших семаглутид, наблюдалось увеличение продолжительности цикла течки и уменьшение количества желтых тел. Беременные крысы, подвергшиеся клинически значимому воздействию этого препарата, производили потомство с задержкой роста и увеличением пороков развития скелета и внутренних органов. У беременных самок приматов наблюдались более
частые прерывания беременности на ранних сроках. Учитывая, что эти сведения отчетливо указывают на негативное влияние семаглутида на потомство, препарат не рекомендуется назначать беременным и кормящим женщинам. Более того, вследствие длительного периода полувыведения в инструкции имеются указания о необходимости отмены семаглутида у женщин как минимум за 2 мес до планируемой беременности для снижения риска тератогенного эффекта [49, 58, 59].
Сведений о применении лираглутида во время беременности на сегодняшний день также крайне мало. У потомства беременных крыс, получавших лираглутид, наблюдались пороки развития сосудов, почек, костей и ротоглотки. Другое исследование выявило связанное с лечением снижение роста новорожденных у грудных крысят, подвергшихся воздействию лираглутида при грудном вскармливании. Хотя официально рекомендаций о прекращении приема лираглутида до беременности не существует, в любом случае период полувыведения лираглутида существенно короче, чем у семаглутида, прием которого необходимо прекратить за 2 мес до планируемой беременности [58, 60].
В феврале 2024 г. опубликованы результаты первого большого исследования по исходам беременностей у пациенток с СД2, которые применяли различные сахароснижающие препараты (препараты сульфонилмочевины, ингибиторы дипептидил-пептидазы 4, агонисты рГПП-1, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 либо инсулин как препарат сравнения) за 90 дней до беременности и до конца I триместра. Обследованы свыше 50 тыс. женщин и их детей. Негативное влияние препаратов на состояние здоровья потомства не выявлено [61]. Тем не менее требуются дальнейшие исследования с учетом особенностей каждого класса лекарственных средств и каждого конкретного препарата.
Предсказуемость профиля безопасности в реальной клинической практике
Учитывая сравнительно короткий период применения в клинической практике, побочные эффекты семаглутида изучены недостаточно. Как отмечают в своей работе S. Chiappini и соавт. (2023), с января 2018 г. по декабрь 2022 г. в систему FAERS было отправлено в общей сложности 31 542 отчета о нежелательных явлениях, связанных с агонистами рГПП-1, и комбинированного препарата фентермин-топиромат. Большинство сообщений поступило из США. Из всех сообщений в 37,6% случаев упоминался дулаглутид (n=11 858), в 26,1% - семаглутид (n=8249), в 25,0% - лираглутид (n=7883), в 8,2% - эксенатид (n=2585), в 1,24% - ликсисенатид (n=390), в 0,9% - тирзепатид (n=290), в 0,6% - фентермин-топирамат (n=183) и в 0,3% - альбиглутид (n=104). В целом в течение указанного периода наблюдалось существенное увеличение количества зарегистрированных нежелательных реакций при применении семаглутида по сравнению с остальными препаратами (рис. 5) [62].
В работе Y. Shu и соавт. (2023) среди 45 уже известных нежелательных явлений со стороны ЖКТ было обнаружено 17 новых, включая сухость во рту, нерегулярность дефекации, изменение цвета кала, метастазы рака поджелудочной железы
6000
cû g
? É 5000
it 4000
i! 3000
2000
^ Ё
1000 -
2018
2019 2020 Годы
2021
2022
Рис. 5. Количество сообщений о нежелательных явлениях, связанных с назначением семаглутида, других аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (дулаглутид, лираглутид, эксена-тид, ликсисенатид, тирзепатид, альбиглутид) и комбинации фентермин-топирамат [62]
Семаглутид - синяя линия; другие агонисты глюкагоноподобного пептида-1 - оранжевая линия; фентермин-топирамат - серая линия.
и др., о которых не сообщалось в инструкции к препарату. Как отмечают авторы, прямая взаимосвязь семаглутида с этими побочными эффектами и механизмы этой потенциальной связи не полностью установлены, что требует дальнейших клинических наблюдений [35]. Таким образом, профиль безопасности семаглутида продолжает пополняться новыми сведениями. В настоящее время выполняются многочисленные исследования, направленные на уточнение механизма действия агонистов рГПП-1 и возможностей их более широкого применения
в клинической практике с учетом плейотропных эффектов ГПП-1 (рис. 6) [3, 63].
Заключение
В настоящее время 879 млн взрослых людей на планете страдают ожирением, свыше 507 млн - СД2 [64, 65]. Эпидемии ожирения и сахарного диабета представляют огромную угрозу для здоровья человека. Уменьшение массы тела существенно снижает риск осложнений этих заболеваний. Модификация образа жизни необходима, но в качестве монотерапии недостаточна для устойчивого снижения массы тела у большинства больных. Разработка агонистов рГПП-1, в том числе препаратов отечественного производства, позволила кардинально изменить алгоритмы ведения больных с ожирением и СД2. Необходимо отметить, что зарегистрированные в нашей стране Квинсента® и Энлигрия® стали единственными отечественными препаратами, для которых используется собственная технология получения и очистки активной субстанции. Современные аналитические методы полностью подтвердили структурную идентичность химически синтезированного семаглутида и лираглутида их предшественникам, при этом разработанная технология позволила значительно уменьшить количество родственных примесей и повысить качество препаратов. Квинсента® и Энлигрия® содержат в 2-3 раза меньше примесей в сравнении с зарубежными препаратами, что обеспечивает высокий уровень контроля качества
Медицина на основе эффектов ГПП-1
Новые исследования
МАЖБП
at
■г
Болезнь Паркинсона
Болезнь Альцгеймера
ЗПА
Доказательная медицина
СД2 Д.НЬА1с
3
*
Кардио-
ренальные
нарушения
¿МАСЕ
4-ДН
¿снсфв
ДХ-с смерть
Т"
Ожирение
¿Масса тела
Сч>
Установленные преимущества
Рис. 6. Преимущества препаратов на основе эффектов глюкагоноподобного пептида-1 и потенциальные сферы их применения в клинической практике [3]
ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1; СД2 - сахарный диабет 2-го типа, МАСЕ (от англ. Major adverse cardiac events) - основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события; ДН - диабетическая нефропатия; ЗПА - заболевания периферических артерий; МАЖБП - метаболически ассоциированная жировая болезнь печени; СНСФВ - сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса; С-с - сердечно-сосудистая; HbAlc - гликированный гемоглобин.
получаемого вещества, исключение нежелательных примесей и изомеризации, а следовательно, способствует достижению высокой эффективности и безопасности проводимой терапии [66].
Компания ООО «ПРОМОМЕД » зарегистрировала препарат Велгия® (семаглутид 2,4 мг), содержащий научно обоснованные дозы и концентрации семаглутида для эффективного контроля массы тела у больных с ожирением и избыточной массой тела. Велгия® выпускается в удобных шприц-ручках в 5 дозировках, каждая из которых содержит одну из назначенных доз семаглутида: 0,25; 0,5; 1,0; 1,7 и 2,4 мг/доза. Шприц-ручка содержит 4 дозы препарата, что соответствует использованию 1 раз в неделю в течение месяца. Поэтапная титрация препарата Велгия® способствует безопасному и эффективному снижению массы тела. Учитывая описанные выше преимущества семаглутида,
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРE
внедрение в клиническую практику препарата Велгия® будет способствовать изменению парадигмы терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.
Применение как лираглутида, так и семаглутида приводит к клинически значимому снижению массы тела, улучшает контроль сахарного диабета, снижает кардиоренальные и цереброваскулярные риски, уменьшает содержание жира в печени. В целом оба препарата хорошо переносятся. Тем не менее результаты исследований свидетельствуют, что профили побочных эффектов этих препаратов имеют определенные различия. Расширение знаний о специфике механизма действия, спектрах нежелательных явлений каждого конкретного агониста рГПП-1 позволит проводить лечение с учетом индивидуальных особенностей пациента.
Романцова Татьяна Ивановна (Tatiana I. Romantsova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-3870-6394
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Müller T.D., Finan B., Bloom S.R, et. al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019; 30: 72-130. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.09.010
2. Bass J., Tschöp M.H., Beutler L.R. Dual gut hormone receptor agonists for diabetes and obesity. J Clin Invest. 2023; 133 (3): e167952. DOI: https://doi. org/10.1172/JCI167952
3. Drucker D.J. Efficacy and safety of GLP-1 medicines for type 2 diabetes and obesity. Diabetes Care. 2024; 47 (11): 1873-88. DOI: https://doi.org/10.2337/dci24-0003
4. Tamayo-Trujillo R., Ruiz-Pozo V.A., Cadena-Ullauri S., et al. Molecular mechanisms of semaglutide and liraglutide as a therapeutic option for obesity. Front Nutr. 2024; 11: 1398059. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2024.1398059
5. Knudsen L.B., Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 155. DOI: https://doi. org/10.3389/fendo.2019.00155
6. Williams D.L. The diverse effects of brain glucagon-like peptide 1 receptors on ingestive behaviour. Br J Pharmacol. 2022; 179 (4): 571-83. DOI: https://doi. org/10.1111/bph.15535
7. Kalra S., Sahay R. A review on semaglutide: an oral glucagon-like peptide 1 receptor agonist in management of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther. 2020; 11 (9): 1965-82. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-020-00894-y
8. Rubino D.M., Greenway F.L., Khalid U., et al.; STEP 8 Investigators. Effect of weekly subcutaneous semaglutide vs daily liraglutide on body weight in adults with overweight or obesity without diabetes: the STEP 8 randomized clinical trial. JAMA. 2022; 327 (2): 138-50. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2021.23619
9. Alsugair H.A., Alshugair I.F., Alharbi T.J., et al. Weekly semaglutide vs liraglutide efficacy profile: a network meta-analysis. Healthcare (Basel). 2021; 9 (9): 1125. DOI: https://doi.org/10.3390/healthcare9091125 PMID: 34 574 8 99; PMCID: PMC 8466858.
10. Xie Z., Yang S., Deng W., et al. Efficacy and safety of liraglutide and semaglutide on weight loss in people with obesity or overweight: a systematic review. Clin Epidemiol. 2022; 14: 1463-76. DOI: https://doi.org/10.2147/CLERS 391819
11. Jensen L., Helleberg H., Roffel A., et al. Absorption, metabolism and excretion of the GLP-1 analogue semaglutide in humans and nonclinical species. Eur J Pharm Sci. 2017; 104: 31-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.03.020
12. Knudsen L.B. Inventing liraglutide, a glucagon-like peptide-1 analogue, for the treatment of diabetes and obesity. ACS Pharmacol Transl Sci. 2019; 2 (6): 468-84. DOI: https://doi.org/10.1021/acsptsci.9b00048
13. Salinas C.B.G., Lu T.T., Gabery S., et al. Integrated brain atlas for unbiased mapping of nervous system effects following liraglutide treatment. Sci Rep. 2018; 8 (1): 10310. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-28496-6
14. Secher A., Jelsing J., Baquero A.F., et al. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss. J Clin Invest. 2014; 124 (10): 4473-88. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI75276
15. Fortin S.M., Lipsky R.K., Lhamo R., et al. GABA neurons in the nucleus tractus solitarius express GLP-1 receptors and mediate anorectic effects of liraglutide in rats. Sci Transl Med. 2020; 12 (533): eaay8071. DOI: https://doi.org/10.1126/ scitranslmed.aay8071
16. Farr O.M., Sofopoulos M., Tsoukas M.A., et al. GLP-1 receptors exist in the parietal cortex, hypothalamus and medulla of human brains and the GLP-1 analogue
liraglutide alters brain activity related to highly desirable food cues in individuals with diabetes: a crossover, randomised, placebo-controlled trial. Diabetologia. 2016; 59 (5): 954-65. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-016-3874-y
17. Gabery S., Salinas C.G., Paulsen S.J., et al. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight. 2020; 5 (6): e133429. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.133429
18. Wadden T.A., Hollander P., Klein S., et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond). 2013; 37 (11): 1443-51. DOI: https://doi.org/10.1038/ijo.2013.120
19. Wilding J.P.H., Batterham R.L., Calanna S., et al.; STEP 1 Study Group. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021; 384 (11): 989-1002. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032183
20. Wilding J.P.H., Batterham R.L., Davies M., et al.; STEP 1 Study Group. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022; 24 (8): 1553-64. DOI: https://doi. org/10.1111/dom.14725
21. Rossi A.P., Rubele S., Calugi S., et al. Weight cycling as a risk factor for low muscle mass and strength in a population of males and females with obesity. Obesity (Silver Spring). 2019; 27 (7): 1068-75. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.22493
22. Lincoff A.M., Brown-Frandsen K., Colhoun H.M., et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023; 389 (24): 2221-32. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2307563
23. Wilbon S.S., Kolonin M.G. GLP1 receptor agonists-effects beyond obesity and diabetes. Cells. 2023; 13 (1): 65. DOI: https://doi.org/10.3390/cells13010065
24. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 311-22. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827
25. Ussher J.R., Drucker D.J. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nat Rev Cardiol. 2023; 20 (7): 463-74. DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-023-00849-3
26. McLean B.A., Wong C.K., Kabir M.G., Drucker D.J. Glucagon-like peptide-1 receptor Tie2+ cells are essential for the cardioprotective actions of liraglutide in mice with experimental myocardial infarction. Mol. Metab. 2022; 66: 101641. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2022.101641
27. Holst J.J., Andersen D.B., Grunddal K.V. Actions of glucagon-like peptide-1 receptor ligands in the gut. Br J Pharmacol. 2022; 179 (4): 727-42. DOI: https://doi. org/10.1111/bph.15611
28. Smits M.M., Van Raalte D.H. Safety of semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 645563. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.645563
29. Capehorn M.S., Catarig A.-M., Furberg J.K., et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10). Diabetes Metab. 2020; 46: 100-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2019.101117
30. Zhou Y., Chen M., Liu L., Chen Z. Difference in gastrointestinal risk associated with use of GLP-1 receptor agonists: a real-world pharmacovigilance study. Diabetes Metab Syndr Obes. 2022; 15: 155-63. DOI: https://doi.org/10.2147/ DMSO.S 348025
31. Williams D.M., Ruslan A.M., Khan R., et al. Real-world clinical experience of semaglutide in secondary care diabetes: a retrospective observational study. Diabetes Ther. 2021; 12: 801-11. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-021-01015-z
32. Jain A.B., Kanters S., Khurana R., et al. Real-world effectiveness analysis of switching from liraglutide or dulaglutide to semaglutide in patients with type 2 diabetes mellitus: the retrospective REALISE-DM stud. Diabetes Ther. 2021; 12: 52736. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-020-00984-x
33. Singh G., Krauthamer M., Bjalme-Evans M. Wegovy (semaglutide): a new weight loss drug for chronic weight management. J Investig Med. 2022; 70 (1): 5-13. DOI: https://doi.org/10.1136/jim-2021-001952
34. Liu L., Chen J., Wang L. et al. Association between different GLP-1 receptor agonists and gastrointestinal adverse reactions: a real-world disproportionality study based on FDA adverse event reporting system database. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 1043789. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1043789
35. Shu Y., He X., Wu P., et al. Gastrointestinal adverse events associated with semaglutide: a pharmacovigilance study based on FDA adverse event reporting system. Front Public Health. 2022; 10: 996179. DOI: https://doi.org/10.3389/ fpubh.2022.996179
36. Borner T., Workinger J.L., Tinsley I.C., et al. Corrination of a GLP-1 receptor agonist for glycemic control without emesis. Cell Rep. 2020; 31: 107768. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107768
37. Fortin S.M., Chen J.C., Petticord M.C., et al. The locus coeruleus contributes to the anorectic, nausea, and autonomic physiological effects of glucagon-like peptide-1. Sci Adv. 2023; 9 (38): eadh0980. DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.adh0980
38. Tsapas A., Avgerinos I., Karagiannis T., et al. Comparative effectiveness of glucose-lowering drugs for type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2020; 173: 278-86. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-0864
39. Husain M., Birkenfeld A.L., Donsmark M., et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 381: 841-51. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1901118
40. Doggrell S.A. Semaglutide in type 2 diabetes - is it the best glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1R agonist)? Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018; 14 (3): 371-7. DOI: https://doi.org/10.10 80/174 2525 5.2018.1441286
41. Jalleh R.J., Rayner C.K., Jones K.L., Horowitz M. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, weight loss, and gastric emptying: have I gut news for you. Obesity (Silver Spring). 2022; 30 (8): 1533-4. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.23525
42. Weber M.M. Trust the gold standard: all glucagon-like peptide-1 receptor agonists can delay gastric emptying. Anesthesiology. 2024; 140 (1): 178-80. DOI: https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000004752
43. Maselli D., Atieh J., Clark M.M., et al. Effects of liraglutide on gastrointestinal functions and weight in obesity: a randomized clinical and pharmacogenomic trial. Obesity (Silver Spring). 2022; 30: 1608-20.
44. Mizubuti G.B., Ho A.M., Silva L.M.D., Phelan R. Perioperative management of patients on glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Curr Opin Anaesthesiol. 2024; 37 (3): 323-33. DOI: https://doi.org/10.1097/ACO.0000000000001348
45. Gariani K., Putzu A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the perioperative period: Implications for the anaesthesiologist. Eur J Anaesthesiol. 2024; 41 (3): 245-6. DOI: https://doi.org/10.1097/EJA.0000000000001914
46. Kobori T., Onishi Y., Yoshida Y., et al. Association of glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment with gastric residue in an esophagogastroduodenos-copy. J Diabetes Investig. 2023; 14 (6): 767-73. DOI: https://doi.org/10.1111/ jdi.14005
47. Jones P.M., Hobai I.A., Murphy P.M. Anesthesia and glucagon-like peptide-1 receptor agonists: proceed with caution! Can J Anaesth. 2023; 70 (8): 1281-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s12630-023-02550-y
48. Fujino E., Cobb K.W., Schoenherr J., et al. Anesthesia considerations for a patient on semaglutide and delayed gastric emptying. Cureus. 2023; 15 (7): e42153. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.42153
49. Novo Nordisk Inc. Ozempic drug monograph. URL: https://www.accessdata. fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209637lbl.pdf (date of access June, 2024).
50. Santos L.B., Nersessian R.S.F., Silveira S.Q., et al. A call to update anesthetic protocols: the hidden risks of semaglutide. Can J Anaesth. 2024; 71 (8): 1175-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s12630-024-02774-6
51. Klein S.R., Hobai I.A. Semaglutide, delayed gastric emptying, and intraoperative pulmonary aspiration: a case report. Can J Anaesth. 2023; 70 (8): 1394-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s12630-023-02440-3 Epub 2023 Mar 28. PMID: 36 977934.
52. Gulak M.A., Murphy P. Regurgitation under anesthesia in a fasted patient prescribed semaglutide for weight loss: a case report. Can J Anaesth. 2023; 70 (8): 1397-1400. DOI: https://doi.org/10.1007/s12630-023-02521-3 Epub 2023 Jun 6. PMID: 37280458.
53. Sherwin M., Hamburger J., Katz D., DeMaria S. Jr. Influence of semaglutide use on the presence of residual gastric solids on gastric ultrasound: a prospective observational study in volunteers without obesity recently started on semaglutide. Can J Anaesth. 2023; 70 (8): 1300-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s12630-023-02549-5
54. Silveira S.Q., da Silva L.M., de Campos Vieira Abib A., et al. Relationship between perioperative semaglutide use and residual gastric content: a retrospective analysis of patients undergoing elective upper endoscopy. J Clin Anesth. 2023; 87: 111091. DOI: https://doi.org/10.1016/jjcnnane.2023.111091
55. American Society of Anesthesiologists consensus-based guidance on preoperative management of patients (adults and children) on glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists. URL: https://www.asahq.org/about-asa/newsroom/news-releases/2023/06/american-society-of-anesthesiologists-consensus-based-guidance-on-preoperative (date of access August 15, 2023).
56. Ushakumari D.S., Sladen R.N. ASA Consensus-based guidance on preoperative management of patients on glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Anesthesiology. 2024; 140 (2): 346-8. DOI: https://doi.org_/10.1097/ ALN.0000000000004776
57. Fezza R., Rains B., Fezza T., Fezza J.P. Emerging anesthesia risks with semaglutide. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2023; 11 (11): e5427. DOI: https://doi. org/10.1097/GOX.0000000000005427
58. Nuako A., Tu L., Reyes K.J.C., et al. Pharmacologic treatment of obesity in reproductive aged women. Curr Obstet Gynecol Rep. 2023; 12 (2): 138-46. DOI: https://doi.org/10.1007/s13669-023-00350-1
59. Moyad M.A. Embracing the pros and cons of the new weight loss medications (semaglutide, tirzepatide, etc.). Curr Urol Rep. 2023; 24 (11): 515-25. DOI: https://doi. org/10.1007/s11934-023-01180-7
60. SAXENDA (liraglutide injection) for subcutaneous use. Highlights of prescribing information. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2023/206321s007lbl.pdf (date of access October, 2023).
61. Cesta C.E., Rotem R., Bateman B.T., et al. Safety of GLP-1 receptor agonists and other second-line antidiabetics in early pregnancy. JAMA Intern Med. 2024; 184 (2): 144-52. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2023.6663
62. Chiappini S., Vickers-Smith R., Harris D., et al. Is there a risk for semaglutide misuse? Focus on the Food and Drug Administration's FDA Adverse Events Reporting System (FAERS) Pharmacovigilance Dataset. Pharmaceuticals (Basel). 2023; 16 (7): 994. DOI: https://doi.org/10.3390/ph16070994
63. Drucker D.J., Holst J.J. The expanding incretin universe: from basic biology to clinical translation. Diabetologia. 2023; 66 (10): 1765-79. DOI: https://doi. org/10.1007/s00125-023-05906-7
64. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC) Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2024; 403: 102750. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(23)02750-2
65. GBD 2021 Diabetes Collaborators. Global, regional, and national burden of diabetes from 1990 to 2021, with projections of prevalence to 2050: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet. 2023; 402 (10 397): 203-34. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(23)01301-6
66. Аметов А.С., Шохин И.Е., Рогожина Е.А. и др. Сравнительный анализ физико-химических свойств, биоэквивалентности, безопасности и переносимости отечественного семаглутида // Фармация и фармакология. 2023. Т. 11, № 4. С. 324346. DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2023-11-4-324-346 [Ametov A.S., Shokhin I.E., Rogozhina E.A., et al. Comparative analysis of physicochemical properties, bioequivalence, safety and tolerability of the first domestic semaglutide. Farmatsiya i farmakologiya [Pharmacy and Pharmacology]. 2023; 11 (4): 324-46. DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2023-11-4-324-346 (in Russian)].
