CC BY
6doi: 10.62751/2713-0177-2024-5-4-22 ISSN 2713-0177 (Print) ISSN 2713-0185 (Online)
(я)]
cnn 1С
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Обзор литературы / Literature review
Роль агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в управлении кардиометаболическим здоровьем
ДемидоваТ.Ю., Никитин И.Г., КислякО.А, СтародубоваА. В.
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) представляют собой инновационный класс сахароснижающих препаратов, клинические эффекты которых вышли далеко за рамки гликемического контроля. Широкая распространенность рецепторов к ГПП-1 в органах и тканях организма человека обеспечивает множество значимых плейотропных эффектов арГПП-1. Результаты серии крупных рандомизированных клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность, хорошую переносимость и безопасность этого класса лекарственных средств в управлении кардиометаболическим здоровьем, что определило их преферентное положение в клинических рекомендациях по лечению сахарного диабета 2 типа (СД2). Особое место в линейке препаратов класса арГПП-1 занимает семаглутид в связи сего особыми дополнительными эффектами по снижению массы тела и влиянию на крупные сердечно-сосудистые исходы независимо от наличия СД2, что позволило расширить показания к их применению для лечения ожирения и снижения ССЗ и общей смертности. В статье представлен литературный обзор актуальных данныхо механизмах действия и метаболических эффектах арГПП-1.
Ключевые слова: глюкагоноподобный пептид-1, ожирение, сахарный диабет 2 типа, кардиометаболическое здоровье, кардиоренометаболический синдром, кардиопротекция, плейотропные эффекты, семаглутид, хроническая сердечная недостаточность, инкретины.
Для цитирования: Демидова Т.Ю., Никитин И.Г., КислякО.А, СтародубоваА. В. Роль агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в управлении кардиометаболическим здоровьем. FOCUS Эндокринология. 2024; 5(4): 76-88. doi: 10.62751/2713-0177-2024-5-4-22
The role of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in cardiometabolic health management
Demidova T.Yu., Nikitin I.G., KislyakO.A., StarodubovaA.V.
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1) represent an innovative class of hypoglycemic drugs, the clinical effects of which have gone far beyond glycemic control. The wide prevalence of GLP-1 receptors in organs and tissues of the human body provides many clinically significant pleiotropic effects of GLP-1. The results of a series of large randomized clinical trials demonstrated the high efficacy, good tolerability and safety of GLP-1 agonists in the management of cardiometabolic health, which determined their preferential position in clinical guidelines. A special place in the line of drugs of the GLP-1 receptor agonist class is occupied by liraglutide and semaglutide, due to their special additional effects on weight loss and effect on major cardiovascular outcomes, which allowed to expand the indications for their use in the treatment of obesity and reduction of CVD and overall mortality. The article presents a literature review of current data on the mechanisms of action and metabolic effects of GLP-1 receptor agonists.
Keywords: glucagon-like peptide-1, obesity, type 2 diabetes mellitus, cardiometabolic health, cardiorenometabolic syndrome, cardioprotection, pleiotropic effects, semaglutide, chronic heart failure, incretins.
For citation: Demidova T.Yu., Nikitin I.G., Kislyak O.A., Starodubova A.V. The role of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in cardiometabolic health management. FOCUS Endocrinology. 2024; 5(4): 76-88. doi: 10.62751/2713-0177-2024-5-4-22
Введение
В последние годы все больше подчеркивается значимость концепции кардио-рено-метаболи-ческого здоровья (КРМЗ) — относительно нового наднозологического понятия, отражающего тесную патогенетическую и клиническую взаимосвязь сер-
дечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета 2 типа (СД2), хронической болезни почек (ХБП) и их влияние на метаболическое здоровье в целом [1]. Кардио-рено-метаболический синдром (КРМС) является прогрессирующим состоянием, которое часто начинается в достаточно молодом воз-
расте под воздействием биологических, социальных факторов и факторов окружающей среды, приводящих к избыточному накоплению жировой ткани, что позволяет на ранних этапах рассматривать этот процесс в качестве «заболевания образа жизни» [2]. В последующем нарастающее ожирение становится моделирующим долгосрочный прогноз фундаментом для развития СД2, ХБП и ССЗ, значительно повышая риски инвалидизации и преждевременной летальности.
В настоящее время ожирение — наиболее распространенное хроническое заболевание, имеющее масштабы глобальной неинфекционной эпидемии и характеризующееся чрезвычайно высокими темпами роста во всех категориях населения. Уже сегодня 1 из 8 человек живет с ожирением, а к 2035 г., согласно прогнозам Всемирной федерации по борьбе с ожирением (World Obesity Federation), избыточный вес или ожирение будет иметь более половины населения земли [3]. При этом, еще по оценкам 2015 г., избыточная масса тела способствовала тогда 4 млн смертей во всем мире, более двух третей из которых были непосредственно вызваны ССЗ [4]. Тесная взаимосвязь ожирения, СД2 и ССЗ известна давно и обусловлена наличием у них множества общих патофизиологических механизмов, включающих нарастающую инсу-линорезистентность (ИР), компенсаторную гиперин-сулинемию, хроническое воспаление, дисфункцию адипоцитов и клеток эндотелия, повышение активности воспалительных цитокинов, которые вызывают увеличение в кровотоке биомаркеров органных повреждений. Кроме того, окислительный стресс, изменения в экспрессии микроРНК, эктопия жировой ткани в органы и ткани, эпигенетические изменения являются признанными факторами ускоренного развития атеросклероза, прогрессии метаболических расстройств, артериальной гипертензии (АГ) и других нарушений (рис. 1).
По мере прогрессирования метаболической дисфункции и гормональной дисрегуляции линейно нарастает неблагоприятный кардиоваскулярный прогноз, что отражено в консенсусном представлении о принципах стадирования КРМС [1] Так, состояние «условного» метаболического здоровья предложено считать 0 стадией КРМС, однако появление избыточной массы тела или ожирения немедленно трансформирует ее в стадию 1, подчеркивая важность жировой ткани в моделировании сердечного-сосудистых исходов. Таким образом, формирующаяся на фоне нарастания веса системная дисфункция жировой ткани признается решающим фактором в патофизиологии взаимосвязанных субклинических коморбидных состояний (стадия 2), прогрессирующих в развитие манифестных заболеваний (стадия 3) [1]. Иными словами, уже начиная с избыточной массы тела, каждый этап КРМС ассоциирован с прогрессирующим нарастанием риска развития ССЗ, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ХБП (стадия 4), что, несомненно, привлекает особое внимание к приоритетным мишеням раннего терапевтического вмешательства, которое способно обеспечить снижение преждевременной сердечно-сосудистой и общей смертности.
Эффективная стратегия управления КРМЗ базируется на современном понимании сложных механизмов взаимодействия генетических, диетических и экологических факторов нарушения здорового образа жизни. Приоритетность борьбы с ожирением обусловлена признанием его значимости как критического предшественника нарушений метаболического здоровья, требующего упреждающих мер для минимизации последствий КРМС. Успешную профилактику и лечение КРМС обеспечивают междисциплинарный подход к диагностике, многофакторное терапевтическое воздействие, а также приверженность пациентов к выполнению врачебных назначений. Начиная с 0 стадии КРМС, рекомендовано соблюдение прин-
Si А
^ 4
yty
Метаболические нарушения
Сахарный диабет
Воспаление
Жировой гепатоз
ССЗ
• Увеличение уровня глюкозы
• Снижение инсулина
• Усиление липогенеза и глюконеогенеза
• Ожирение
• Увеличение лептина
• Снижение адипонектина
• Увеличение АФК
и активности РААС
• Увеличение ангиотензина II
Рисунок 1. Взаимодействие различных факторов, запускающих каскад физиологических изменений, развития кардио-рено-метаболических нарушений. АГ - артериальная гипертензия; АФК - активные формы кислорода; ИР - инсулинорезистентность; РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания.
ципов здорового образа жизни, на 1 и 2 стадиях — снижение массы тела и применение медикаментозной терапии, направленной на контроль за множественными факторами риска, а на более продвинутых 3 и 4 стадиях КРМС предлагается использование современных органопротективных фармакологических агентов.
Для лечения пациентов с СД2, в большинстве случаев уже имеющих ожирение и множественные факторы сердечно-сосудистого риска, которых относят к 3 стадии КРМС, рекомендовано 2 инновационных класса сахароснижающих препаратов — агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера-2 (иНГЛТ-2), обладающие подтвержденной в исследованиях способностью снижать риск крупных сосудистых катастроф (МАСЕ) и преждевременную летальность. В то же время при лечении больных, страдающих избыточной массой тела или ожирением, доказана эффективность лишь отдельных представителей класса арГПП-1. На сегодняшний день бесспорным лидером среди препаратов этой группы является семаглутид, который совершил своеобразную революцию в терапии ожирения, продемонстрировав беспрецедентную динамику снижения массы тела в сочетании с коррекцией метаболических нарушений и факторов кардиоваскулярного риска. Семаглутид стал первым лекарственным средством с установленной эффективностью в профилактике атеросклеротических ССЗ, ХСН, снижении риска МАСЕ и смертности у людей с ожирением. К настоящему времени опубликованы и доступны для анализа результаты исследований по оценке эффективности и безопасности семаглутида не только у пациентов с СД2 на фоне различной ги-погликемизирующей терапии (программы SUSTAIN, PIONEER) [5, 6], но и у лиц с ожирением без СД2: так, серия исследований STEP [7], SELECT [8] показала схожие преимущества применения семаглути-
Головной мозг
1" синаптическая трансмиссия Т нейропротекция Т память
4 дефекты обучения Т пролиферация нервных стволовых клеток Тнейровоспаление Т моторная функция Т сигнал о насыщении
Сердце
Т кардиоваскулряная протекция
Тчсс
Т противовоспалительный эффект 4- ишемия миокарда 4 эндотелиальная дисфункция 4 липиды крови Т секреция предсердного натрийуретического пептида
да на различных стадиях КРМС, открыв эру ранней профилактики кардиоваскулярных событий, начиная уже с 1 стадии — избыточной массы тела и развития ожирения.
Механизм действия и метаболические эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 при СД2
АрГПП-1 — одна из наиболее многообещающих современных опций лечения больных СД2. Изначально предназначенные для патогенетически обоснованного сахароснижающего действия при лечении СД2, препараты этого класса продемонстрировали широкий спектр позитивных эффектов в отношении различных метаболических параметров, а также множественные органопротективные свойства. Многообразие глике-мических и негликемических плейотропных эффектов арГПП-1 обусловлено широкой распространенностью рецепторов ГПП-1 в организме (рис. 2).
ГПП-1 представляет собой пептид, состоящий из 30 аминокислот и синтезирующийся энтероэн-докринными L-клетками тонкого кишечника после приема пищи. Для эндогенного ГПП-1 характерен короткий период полураспада (1—2 мин.), что связано с его быстрой деградацией под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Использование фармакологических доз арГПП-1, не подвергающихся распаду под действием ДПП-4, обеспечивает повышение концентрации активного ГПП-1 в организме в 10 и более раз, что обусловливает широкую палитру гликемических и негликемических эффектов и основные сферы применения этих лекарственных средств. В настоящее время арГПП-1 преимущественно назначаются лицам, страдающих СД2, но при этом дополнительно демонстрируют высокий потенциал в борьбе с ожирением, атеросклеротическими ССЗ, ХБП инсультом и др.
Поджелудочная железа
Тсинтез инсулина Т секреция инсулина 4- глюкоза крови Т протекция р-клеток Т пролиферация р-клеток
Печень
4 печеночная продукция глюкозы 4 содержание жира в печени 4 уровень печеночных ферментов в крови 4 неалкогольная жировая болезнь печени
Желудочно-кишечный тракт
4 опорожнение желудка 4 перистальтика кишечника
Рисунок 2. Разнообразие клинических эффектов глюкагоноподобного пептида-1 в организме. Адаптировано из [9]
ваш
шаг к снижению веса
©ф ГЕРОФАРМ
Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников
ООО «ГЕРОФАРМ», Россия, 191119, г. Санкт-Петербург, Звенигородская ул., д. 9 Тел. (812) 703-79-75 (многоканальный), факс (812) 703-79-76 Телефон горячей линии: 8-800-333-4376 (звонок по России бесплатный)
geropharm.ru Реклам;
■ Активность СНС Т
■ Прямая стимуляция САУ
Сердечный ритмТ
Воспаление 1
1 Системные маркеры 41 Эндотелиальная функция Т
Инсулин Т Глюкагон 4. Моторика желудка 4-Продукция в печени 4-
Глюкоза 4-
т
Микрососудистая функция Т
• Микрососудистая перфузия Т
■ Эндотелиальная функция Т
• Масса тела 4-
■ Выведение натрия Т
• Активность РААС 4-
• Уровень АЫРТ
• Эндотелиальная функция Т
ад г
Дислипидемия 4-
• Продукция аполипопротеин В481
• Уровень триглицеридов 4-
• Остаточный холестерин 4.
Рисунок 3. Влияние агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 на метаболическое здоровье и механизм модификации суммарного кар-диоваскулярного прогноза. АЫР - предсердный натрийуретический пептид; АД - артериальное давление; РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система; САУ-синоатриальный узел; СНС - симпатическая нервная система
Для лечения СД2 препараты класса арГПП-1 одобрены с 2005 г. на основании полученных доказательств их способности нормализовать уровень глюкозы крови натощак и после еды, обеспечивать достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с) <7% у высокого процента лиц с СД2 без увеличения рисков гипогликемических реакций и нарастания массы тела. Убедительный дозозави-симый и глюкозозависимый гипогликемизирующий эффект арГПП-1 обусловлен в первую очередь прямым взаимодействием препаратов с одноименными рецепторами островкового аппарата поджелудочной железы, последующей активацией и повышением внутриклеточной концентрации циклического аде-нозинмонофосфата (цАМФ), усилением экспрессии генов, участвующих в секреции инсулина. Активно стимулируя пролиферацию р-клеток, арГПП-1 могут замедлять манифестацию СД2 и его последующую перманентную прогрессию на всех этапах КРМС. При этом снижение гиперглюкагонемии, происходящее как за счет прямого воздействия арГПП-1 на панкреатические а-клетки, так и путем увеличения секреции соматостатина, ассоциировано с подавлением синтеза и высвобождения глюкозы печенью, улучшением чувствительности тканей к инсулину и утилизации глюкозы. Описаны и косвенные механизмы влияния арГПП-1 на углеводный обмен, опосредованные их влиянием на блуждающий нерв и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), а также снижением массы тела. Воздействие арГПП-1 на гладкомышечные клетки
ЖКТ замедляет опорожнение желудка и моторику кишечника, снижая скорость всасывания углеводов и отсрочивая пики прандиальной гликемии. Сглаживание постпрандиальных колебаний глюкозы при введении арГПП-1 обеспечивает более физиологичную среднесуточную вариабельность гликемии, что дополняет преимущества их применения.
Другой важнейший метаболический эффект арГПП-1 — комплексное влияние на параметры жирового обмена, уменьшение уровней триглицеридов, выработки липопротеинов, а также циркулирующих хиломикронов. Особое значение среди метаболических преимуществ арГПП-1 приобретает уникальная модификация пищевого поведения, опосредованная влиянием препаратов на орексигенные и анорекси-генные нейроны, модулированием центральных путей обработки вознаграждения и мотивационного поведения, поддержанием долгосрочного отрицательного энергетического баланса. Описано влияние арГПП-1 на расход энергии, усиление термогенеза, доказаны их эффекты в отношении системной активации бурой жировой ткани и улучшения функции митохондрий. К особенностям бурой жировой ткани относятся обо-гащенность адипоцитов митохондриями и возможность в значительной степени экспрессировать белки, активирующие рз-адренорецептор, а также гены, связанные с термогенезом. Уменьшение висцеральной жировой ткани, превращение белой ткани в бурую, увеличение термогенеза происходит под контролем активированной 5'АМФ-киназы в вентромедиаль-
ном ядре гипоталамуса, что приводит к стимуляции поглощения свободных жирных кислот, утилизации внутриклеточных запасов гликогена и липидов и последующему истощению запасов эктопированной жировой ткани в печени, миокарде и других органах. Все это обеспечивает восстановление КРМЗ на фоне снижения массы тела, нормализацию показателей гликемии и дислипидемии, устранение липотоксич-ности и провоспаления и, как следствие, уменьшение риска развития коморбидных состояний (рис. 3).
Стоит подчеркнуть, что комплексные метаболические и органопротективные эффекты арГПП-1 были убедительно продемонстрированы в ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ), включавших пациентов с СД2, но их влияние на долгосрочный прогноз и крупные сосудистые события доказаны лишь для отдельных молекул человеческих арГПП-1 пролонгированного действия. Большой практический интерес представляет возможность трансполи-ровать установленные у пациентов СД2 преимущества препаратов на лиц, страдающих только избыточной массой тела или ожирением. На сегодняшний день для лечения ожирения изучены и одобрены только
2 препарата из группы арГПП-1 — лираглутид и сема-глутид. При этом они демонстрируют существенные различия в плейотропных эффектах, способности модифицировать долгосрочный сердечно-сосудистый прогноз и снижении летальности у лиц с ожирением. Доказательства сопоставимой пользы арГПП-1 на ранних этапах КРМС, еще задолго до развития СД2, открывают большие перспективы первичной профилактики таких тяжелых хронических заболеваний, сопряженных с преждевременной летальностью, как атеросклеротические ССЗ, ХСН и ХБП.
Влияние семаглутида на пищевое поведение и массу тела
Как было указано ранее, арГПП-1 обладают влиянием на пищевое поведение и способствуют снижению массы тела (рис. 4). Семаглутид относится к арГПП-1 длительного действия, обладающим выраженным эффектом по снижению веса и массы жировой ткани, в связи с чем ожирение зарегистрировано в качестве самостоятельного показания к его применению. Механизмы этого влияния до конца не ясны, но во многом могут быть обусловлены спо-
Рисунок4. Механизмы влияния агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 на пищевое поведение и массу тела. АР, area postrema - самое заднее поле; ARC - аркуатное ядро; BS - ствол мозга; VMH - вентромедиальное ядро; VTA- вентральная область покрышки; DMN - дорсомедиальное ядро; Hyp - гипоталамус; NAc - прилежащее ядро; NPY/AgRP - нейропептид Y; агути-пептид; NTS - ядра солитарного тракта; РОМС - проопиомела-нокортин; PVN - паравентрикулярное ядро; ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
собностью препарата проникать через гематоэнцефа-лический барьер, создавать значимые концентрации в различных структурах ЦНС и модулировать области человеческого мозга, участвующие в регуляции пищевого поведения посредством первичной и вторичной активации, что снижает тягу организма к еде и уменьшает чувство голода. Показано, что семаглутид напрямую проникает в ствол головного мозга, септальные ядра и способен распространяться в глубокие и латеральные отделы гипоталамуса, достигая задней части гипоталамуса. Уменьшение потребления пищи происходит путем подавления активности орексигенных нейронов, продуцирующих NPY/агути-связанный пептид (AgRP) в дугообразном ядре, что предотвращает начало приема пищи. Также семаглутид взаимодействует с мозгом через несколько специфических участков в перивентри-кулярных органах и соседних желудочках, вызывая центральную активацию c-Fos в 10 областях; данный аспект механизма действия лекарственного средства ассоциирован с прекращением приема пищи, контролируемого анорексигенными нейронами латерального парабрахиального ядра (нейроны POMC/ CART, способствующие чувству насыщения). Кроме того, действие семаглутида сопряжено со снижением предпочтения высококалорийной пищи, изменением сигнальных путей пищевого вознаграждения, улучшением контроля диеты. В совокупности это обеспечивает выраженную потерю веса и долгосрочное удержание достигнутого результата [10—12].
Таким образом, предполагаемые механизмы действия семаглутида на вес включают как центральные (реализуемые через прямую активацию рецепторов ГПП-1 в структурах головного мозга), так и периферические эффекты. Косвенное влияние семаглутида на модулирование сигналов сытости и голода может осуществляться, как было отмечено ранее, через блуждающий нерв и опосредовано секрецией PYY, холецистокинина, инсулина и лептина, [13] замедлением опорожнения желудка и моторики тонкого кишечника [14].
Возможности семаглутида в лечении ожирения
На сегодняшний день наиболее результативным в плане снижения массы тела среди всех препаратов, в том числе среди арГПП-1, является семаглутид, эффективность и безопасность которого у лиц с ожирением без СД2 подтверждены в серии клинических исследований STEP (The Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity) [7]. Подкожное введение семаглутида в дозе 2,4 мг 1 раз в неделю в течение 68—104 нед. приводило к снижению веса в среднем на 14,9—17,4% у участников без СД и к улучшению кардиометаболических факторов риска, физических функций и качества жизни [7]. Было установлено, что семаглутид 2,4 мг взывает стойкое снижение веса
за счет рекомпозиции тела и уменьшения висцерального жира. При этом в 8ТЕР-2 было показано, что профиль безопасности 2,4 мг семаглутида оказался аналогичен 1,0 мг семаглутида для подкожного введения и перорального приема. О случаях гипогликемии сообщалось нечасто, что стало обнадеживающим фактом для назначения семаглутида пациентам без СД2. По результатам исследования 8ТЕР-5, которое проходило в течение 104 нед. (предыдущие исследования этой серии длились 68 нед.), в группе семаглутида по сравнению с плацебо значительно большая доля участников достигла и удерживала снижение веса на >5% по сравнению с исходным уровнем на 104-й неделе (77,1 против 34,4%; р <0,0001; рис. 5) [15].
Неделя исследования
Рисунок 5. Динамика массы тела за период наблюдения (104 нед.) улиц с ожирением в группах использования семаглутида и плацебо в исследовании вТЕР-5 [15]
По данным 8ТЕР-5, применение семаглутида по сравнению с плацебо также было ассоциировано с более выраженным снижением окружности талии (-14,4 против -5,2 см, р <0,0001) и систолического АД (-5,7 против -1,6 мм рт. ст., р = 0,01). В этих исследованиях использование семаглутида также привело к улучшению показателей диастолического АД, С-ре-активного белка (СРБ), общего холестерина, липо-протеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов и параметров гликемиче-ского контроля (НЬА1с, глюкозы плазмы натощак, инсулина сыворотки натощак) [15]. Была выявлена значимая роль семаглутида в профилактике развития СД2. Так, согласно результатам 8ТЕР-1 и 8ТЕР-4, постоянное применение семаглутида 2,4 мг 1 раз в неделю в течение не менее 68 нед. может снизить 10-летний риск развития СД2 более чем на 60% [7]. В 8ТЕР-5 также была показана эффективность препарата в дозе 2,4 мг в профилактике развития СД2 как при исходном наличии предиабета (79,7% пациентов достигли нормогликемии к 104-й неделе исследования против 37,0% в группе плацебо), так и при отсутствии каких-либо нарушений углеводного обмена (на фоне терапии семаглутидом в ходе наблюдения развитие предиабета было зарегистрировано в 1,4% случаев,
100
60
. 80 m о н
X
0
1
£ 40
К
I 20
20,3
50,7
49,3 1 79,7
Онед. (п=152)*
104 нед. (п=74)
Семаглутид
0 нед. (п=152)'
104 нед. (п=54)
Плацебо
| Нормогликемия
0 нед. (п=152)*
104 нед. (n=71)t
Семаглутид Предиабет ■ СД2
0 нед. (п=152)*
104 нед. (п=77)+
Плацебо
Рисунок 6. Динамика гликемического статуса за период наблюдения (104 нед.) в группах с исходным предиабетом и нормогликемией в исследовании вТЕР-5[15]
в то время как в группе плацебо этот показатель составил 13,0%; рис. 6) [15].
В октябре 2024 г. в нашей стране впервые был зарегистрирован отечественный воспроизведенный препарат семаглутида для лечения ожирения и избыточной массы тела у людей с факторами риска - Семавик® Некст (ЛП-№ (007099)-(РГ^И) от 03.10.2024). Согласно инструкции по применению, Семавик® Некст показан взрослым пациентам с исходным индексом массы тела (ИМТ) >30 кг/м2 (ожирение) или >27, но <30 кг/м2 (избыточная масса тела) при наличии по крайней мере одной сопутствующей патологии: дисгликемии (предиабета или СД2), АГ, дислипидемии, обструктивного апноэ во сне или сердечно-сосудистых заболеваний [16].
Выполненное исследование по сравнению фар-макокинетики, биоэквивалентности, безопасности и переносимости Семавик® Некст и оригинального семаглутида Wegovy продемонстрировало, что исследуемые препараты могут быть признаны биоэквивалентными и одинаково безопасными. Исследования проводились в параллельных группах здоровых добровольцев мужского пола с однократным введением исследуемых препаратов в дозе 0,25 мг (для концентрации 0,68 мг/мл) и 0,5 мг (для концентрации 3,2 мг/мл). Определение концентраций семаглутида в биообразцах сыворотки крови человека осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометриче-ским детектированием.
Было установлено, что значения 90% доверительных интервалов (ДИ) для отношений геометрических средних основных параметров фармакокинетики семаглутида составляют 90,22-110,29 и 86,48-108,98% для АИС0Ч и Стах семаглутида в концентрации 0,68 мг/мл и 90,62-115,71 и 92,86-113,51% для АиС0Ч и Стах семаглутида в концентрации 3,2 мг/мл [16]. Полученные результаты сопоставления фармакокинетики препарата Семавик® Некст и оригинального семаглутида Wegovy наглядно представлены на рис. 7.
Аис0. Аис„
=;
к Д.
1 !е
я «г ft
н
2 i О)
о
160 140 120 100 80 60 40 20 0
99,75% [90,2?%; 110,29%]
н
102,40% [50,62%; 115,71%]
97,08% [86,48%; 108,98%]
ч
GP40331-0.68 GP40331-3.2
102,679(1 [92,86%; 113,51%]
80%
100%
125%
— GP40331-0.68
— Вегови-0,68
48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 Время, Ч
— GP40331-3.2
— Вегови-3,2
В 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480
Время, ч
Рисунок 7. Результаты сравнения фармакокинетики препарата Семавик® Некст и оригинального препарата\Медоуу. Примечание; А. 90% доверительные интервалы для первичных конечных точек фармакокинетики семаглутида в концентрациях 0,68 и 3,2 мг/мл; Б. Усредненные фармакокинетические профили семаглутида (0,68 мг/мл) в линейных координатах. В. Усредненные фармакокинетические профили семаглутида (3,2 мг/мл) в линейных координатах. Адаптировано из [16]
0
М+- SD
Р <0,05
—т
Время от рандомизации, нед.
Число участников
Semaglutide 152150151151151152 152 149 146 149 136 101 87 Placebo 15214914614614Э141 133 132 131 129 118 88 71
130 137 134 143 118 117 107 126
М+- SD
Р <0,05
'0 4 8121620 28 36 44 52 60 68 76 84 92100104
04 8121620
92100104
Время от рандомизации, нед.
Число участников
Semaglutide 152150151151151152 152 149 146 146 136 101 92 140 137 134 142 152149146146143141 133 132 131 129 118 88 74 116 117 107 125
5
н
ш _ а о s * is!
Sis «• .
с а л о ai
SB
4 So
M+- SD P <0,05
'"if f
п Ш
f1 1
Число участников
Semaglutide 152150151151151152 Placebo 152149146146143141
152 149 146 149 136 133 132 131 129 118
140 137 116 117
134 142 107 125
и
3«*
о -0,1
= И -0,2
Ф I I
i S S-o.3
S 5 o
SI & В-0,4
5 n 5
-0,6
4 8121620 28 36 44 52 60 68 76 84 92100104 Время от рандомизации, нед.
М+- SD Р <0,05
20 52 84
Время от рандомизации, нед.
Число участников
Semagluflde 152 Placebo 152
104
АД-артериальное давление -и- Семаглутид Плацебо
НЬА1С - гликозилированный гемоглобин
Рисунок 8. Кардиометаболические показатели у взрослых с избыточной массой тела или ожирением: результаты исследования STEP 5[16]
Наличие доступного отечественного препарата семаглутида в широкой линейке концентраций позволит эффективнее лечить пациентов с ожирением и избыточной массой тела, осуществляя раннюю профилактику КРМС.
Влияние семаглутида на кардиоваскулярные риски у пациентов с СД2 и ожирением
Экспертами всех уровней общепризнано, что в лечение больных СД2 с установленными атероскле-ротическими ССЗ или с факторами высокого риска развития ССЗ, ХБП, ожирением арГПП-1 должны быть интегрированы в качестве приоритетного класса препаратов. Эта рекомендация имеет высокий уровень доказательности, так как базируется на данных множества РКИ, где арГПП-1 показали выраженную эффективность по сравнению с другими противо-диабетическими средствами. АрГПП-1 комплексно влияют на факторы сердечно-сосудистого риска: улучшение гликемического контроля, уменьшение массы тела, снижение АД за счет увеличения натрий-уреза и ингибирования ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы, снижение концентрации ЛПНП и триглицеридов в плазме. Длительное применение семаглутида вызывало улучшение функции эндотелия и релаксации сосудов, стимуляцию высвобождения оксида азота и снижения уровня свободных радикалов. Результаты целой серии СУОТ-исследований —
LEADER (лираглутид) [17], SUSTAIN-6 (семаглутид) [18], REWIND (дулаглутид) [19] и PIONEER (пер-оральный семаглутид) [6] — подтвердили самостоятельные органопротективные эффекты арГПП-1 и их способность снижать у пациентов с СД2 риск развития крупных сердечно-сосудистых событий (MACE). При этом результаты исследования SUSTAIN-6, включавшего пациентов с СД2 и высоким риском развития ССЗ, выделили семаглутид из линейки «одноклассников», показав наиболее значимое снижение риска MACE на фоне его применения: этот показатель составил 26%, включая снижение риска нефатального инсульта на 39% (отношение рисков 0,61; 95% ДИ: 0,38-0,99; р = 0,04) [18].
Выраженные кардиопротективные свойства семаглутида были достигнуты и у лиц с ожирением без СД2, которым препарат назначался в более высоких дозах. В частности, первые положительное эффекты семаглутида на основные кардиометаболические параметры были выявлены в исследовании STEP-5 [15] при назначении в дозе 2,4 мг пациентам с ожирением. У исследуемых наблюдалось улучшение показателей липидного профиля (снижение общего холестерина на 4,6%, ЛПНП на 5,3%, триглицеридов на 18,3%, повышение уровня ЛПВП на 4,9%), АД, HbA1c, частоты сердечных сокращений, окружности талии (рис. 8 и 9).
8 пациентов из 10 STEP 5 нормализовали изначально высокий
^ уровень гликемии - - -
5 100 ^^ ^^ ^^^ Артериальное Липиды крови: Ферменты
J. ^Н ИЯН давление: ¿4%обшийХС печени:
■о- 80. ма ;7'08ммсад i^s« '24%АЛТ
I 60- ■ | + 28%HOMAIR| - 124%^ЛПОНП
^40-1 щ ~ШЖ_ - -
in ■■■ ■■ Индекс Системное воспален!
и 20 l^ofl ЦЩ инсулинорезистентности 42%СРБ
< I X 28% НОМА IR
Неделя 0 Неделя 104
Рисунок 9. Возможности семаглутида 2,4 мг в нормализации уровней гликемии и инсулина. Адаптировано из [151
ие:
Изучение кардиопротективных возможностей семаглутида у лиц с ожирением без СД2 получило дальнейшее развитие в исследовании SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity) [8], опубликованном в 2023 г. Согласно полученным данным, в когорте пациентов с избыточной массой тела и атеросклеро-тическими ССЗ, нуждающихся во вторичной профилактике (больные с инфарктом миокарда, инсультом в анамнезе, симптомным атеросклерозом артерий нижних конечностей, ампутацией или реваскуляри-зацией в анамнезе), применение семаглутида в дозе 2,4 мг снижает риск больших кардиоваскулярных
осложнений на 20%. В исследование вошли 17 604 взрослых пациента с ИМТ >27 кг/м2 и имеющимися ССЗ, но без СД. У 2/3 участников на момент начала исследования был предиабет (HbAlc 5,7—6,5%), у 1/3 — нормальный уровень глюкозы. В группе, получавшей семаглутид, уровень HbAlc снизился на 0,32% по сравнению с плацебо. Первичной конечной точки (MACE) достигли 6,5% пациентов, получавших терапию семаглутидом, по сравнению с 8% участников из контрольной группы. Это соответствовало снижению риска на 20% на фоне применения семаглутида (коэффициент рисков 0,80; 95% ДИ: 0,72-0,90; p <0,001; рис. 10). По данным анализа безопасности,
А. Первичная конечная сердечно-сосудистая точка
10" 8" 6" 4
2-
ОШ 0,80 (95%, 0,72-0,90), р<0,001
Плацебо
12 18 24 30 36 42 Время после ранцомизации (месяцы)
48
В. Смерть от сердечно-сосудистых причин
ОШ 0,85 (95%, 0,71 -1,01 ), р<0,07
100
CS 90
о 80
70
60
?! 50
m b s л 40
H VO к О 30
?0
S $ 10
0
18 24 30 36 42 48
—г"
12
-г"
18
24 30
36 42
48
Время после рандомизации (месяцы)
Рисунок 10. Клинические исходы при применении семаглутида по сравнению с плацебо, полученные в исследовании SELECT. Примечание: А - кумулятивная частота первичной сердечно-сосудистой комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт); В - кумулятивная частота первой вторичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин); C - кумулятивная частота второй вторичной конечной точки (сердечная недостаточность, смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация или срочный визит к врачу по поводу сердечной недостаточности); D - кумулятивная частота третьей вторичной конечной точки (смерть отлюбой причины) [8]
нежелательные явления, ставшие причиной отказа от терапии, были зарегистрированы у 16,6% пациентов в группе семаглутида по сравнению с 8,2% на фоне использования плацебо (p <0,001).
Полученные результаты ознаменовали принципиальное изменение подхода к лечению ожирения и профилактике КРМС на более раннем этапе его развития.
Механизмы снижения МАСЕ на фоне применения семаглутида, по-видимому, связаны с активацией рецепторов ГПП-1 в сердечной мышце и нейромо-дуляторных центрах, регулирующих сердечно-сосудистую систему. Улучшение кардиальной функции может осуществляться через стимуляцию вазодила-тации, подавление апоптоза и повышение поступления глюкозы в кардиомиоциты. Важную роль играет модуляция эпикардиальной и периваскулярной жировой ткани, которая под влиянием арГПП-1 приобретает свойства бурой жировой ткани, снижая местное хроническое воспаление и процессы атеро-генеза. В экспериментальных работах на животных с СД2 и без него был подтвержден ряд положительных метаболических эффектов арГПП-1, включая уменьшение воспаления, улучшение функции эндотелия, стабильности бляшек и уменьшение агрегации тромбоцитов [20].
В продолжение изучения кардиопротективных возможностей семаглутида у лиц без диабета в 2023 г. завершилось исследование STEP-HFpEF, оценивавшее эффективность применения препарата у пациентов с ХСН с сохранной фракцией выброса (ХСНсФВ) и ожирением без СД2 [21]. Годом позже были опубликованы результаты исследования STEP-HFpEF DM [22], изучавшего течение ХСНсФВ у пациентов с ожирением и СД2. Исследование STEP-HFpEF [21] показало преимущества применения семаглутида по сравнению с группой сравнения. Среднее изменение уровня клинического сводного балла опросника по кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ-CSS) в группах семаглутида и плацебо составило 16,6 и 8,7 балла (р <0,001), среднее изменение расстояния 6-минутной ходьбы — 21,5 и 1,2 м соответственно (р <0,001). При анализе иерархической комбинированной конечной точки семаглутид также показал лучшие результаты, чем плацебо. Таким образом, у пациентов с ХСНсФВ и ожирением лечение семаглутидом (2,4 мг) привело к более выраженному уменьшению симптомов и физических ограничений, более значимому улучшению физической активности и более существенной потере веса. В STEP-HFpEF DM [22] были получены аналогичные результаты: терапия семаглутидом также обеспечивала более выраженное снижение симптомов и физических ограничений, связанных с ХСН.
В подтверждение полученных эффектов семаглутида в отношении ХСН в сентябре 2024 г. был представлен субанализ ранее упомянутого исследования SELECT, посвященный оценке риска ХСН I—II функ-
ционального класса. Согласно его данным, применение семаглутида ассоциировалось с уменьшением риска МАСЕ вне зависимости от типа ХСН, снижением риска сердечно-сосудистой смерти и исходов, связанных с ХСН. Также отмечалось практически достигшее достоверности снижение общей смертности (отношение шансов 0,81; 95% ДИ: 0,66-1,00) [23].
Заключение
Своевременная инициация правильно выбранных терапевтических интервенций может иметь решающее значение для эффективного управления КРМС. Актуальная стратегия профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов основана на признании роли ожирения как ключевого раннего дефекта КРМЗ, который можно модулировать с помощью современных инструментов. До последнего времени необходимость использования арГПП-1 была утверждена лишь на поздних этапах КРМС - на 3 стадии при уже имеющемся СД2 или на 4 стадии при наличии СД2 и ССЗ. Так, согласно имеющимся алгоритмам, арГПП-1 необходимо применять в качестве терапии первой линии в сочетании с метформином при лечении пациентов с СД2 с установленными АССЗ или высоким кардиоваскулярным риском. Однако последние полученные данные об эффективности семаглутида в снижении MACE и летальности у лиц с ожирением и регистрация новых показаний к его применению перемещает акцент в управлении кар-диометаболическим здоровьем на более ранние этапы КРМС. Например, The Obesity Society Guidelines рекомендуют использовать арГПП-1 для снижения веса, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, связанными с ожирением. АрГПП-1 следует рассматривать как вариант терапии второй линии после модификации образа жизни или как препарат первой линии для людей с морбидным ожирением. В научном заявлении Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association) также признается, что арГПП-1 могут быть эффективными в лечении ожирения, особенно у пациентов с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска. Таким образом, сегодня мы уже видим некоторые шаги по признанию семаглутида в качестве инструмента для активного модулирования КРМЗ, начиная уже с ранних этапов кардиометаболического континуума.
Появление на фармрынке отечественного семаглутида для подкожного введения в широкой линейке концентраций значимо расширит доступность эффективного лечения пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Следует помнить, что назначение инъекционного семаглутида в большой дозировке требует соблюдения схем титрации, длительной оценки переносимости, однако эта терапия на сегодняшний день обеспечивает высокую эффективность в управлении КМЗ и повышении качества жизни пациентов.
Литература/References
1. Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL et al.; American Heart Association. Cardiovascular-kidney-metabolic health: A Presidential Advisory from the American Heart Association. Circulation. 2023; 148(20): 1606-35. doi: 10.1161/CIR.0000000000001184.
2. Larque E, Labayen I, Flodmark CE et al. From conception to infancy: Early risk factors for childhood obesity. Nat Rev Endocrinol. 2019; 15(8): 456-78. doi: 10.1038/S41574-019-0219-1.
3. World Obesity Federation. World obesity atlas 2023.URL: https://data.worldobesity. org/publications/?cat=19 (date of access-01.12.2024).
4. The GBD 2015 Obesity Collaborators; Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB et al. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med. 2017; 377(1): 13-27. doi: 10.1056/NEJMoa1614362.
5. Jendle J, Birkenfeld AL, Polonsky WH et al. Improved treatment satisfaction in patients with type 2 diabetes treated with once-weekly semaglu-tide in the SUSTAIN trials. Diabetes Obes Metab. 2019; 21(10): 2315-26. doi: 10.1111/dom.13816.
6. Ishii H, Hansen BB, Langer J et al. Effect of orally administered semaglutide versus dulaglutide on diabetes-related quality of life in japanese patients with type 2 diabetes: The PIONEER 10 randomized, active-controlled trial. Diabetes Ther. 2021; 12(2): 613-23. doi: 10.1007/s13300-020-00985-w
7. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002. doi: 10.1056/NEJMOA2032183.
8. Irfan H. Obesity, cardiovascular disease, and the promising role of semaglutide: Insights from the SELECT trial. Curr Probl Cardiol. 2024; 49(1 Pt A): 102060. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2023.102060.
9. PengW, Zhou R, SunZFetal. Novel insights into the roles and mechanisms of GLP-1 receptor agonists against aging-related diseases. Aging Dis. 2022; 13(2): 468-90. doi: 10.14336/AD.2021.0928.
10. Wharton S, Batterham RL, Bhatta M et al. Two-year effect of semaglutide 2.4 mg on control of eating in adults with overweight/obesity: STEP 5. Obesity (Silver Spring) 2023; 31(3): 703-15. doi: 10.1002/oby.23673.
11. Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ et al. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight. 2020; 5(6): e133429. doi: 10.1172/jci.insight.133429.
12. [Xi Y Xinyao H, Xiangguo L. Systematic review of the effect of semaglutide on weight loss in non-diabetic overweight or obese adults. Guangxi Med 2022; 44: 2285-91 (InChinese)].
13. Tamayo-Trujillo R, Ruiz-Pozo VA, Cadena-Ullauri S et al. Molecular mechanisms of semaglutide and liraglutide as a therapeutic option for obesity. Front Nutr. 2024; 11: 1398059. doi: 10.3389/fnut.2024.1398059.
14. Drucker DJ. GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity. Mol Metab. 2022; 57: 101351. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101351.
15. GarveyWX Batterham RL, Bhatta M etal.; STEP 5 Study Group. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: The STEP 5 trial. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-91. doi: 10.1038/S41591-022-02026-4.
16. Листок-вкладыш - информация для пациента. Семавик® Некст, 0,25 мг/доза, раствор для подкожного введения. Семавик® Некст, 0,5 мг/доза, раствор для подкожного введения. Семавик® Некст, 1 мг/доза, раствор для подкожного введения. Семавик® Некст, 1,7 мг/доза, раствор для подкожного введения. Семавик® Некст, 2,4 мг/доза, раствор для подкожного введения. Соответству-етэкспертномуотчетуот01.Ю.2024, № 21153 (последовательность 0002).
17. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen К et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375(4): 311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.
18. Marso SP, Bain SC, Consoli A etal.; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375(19): 1834-44. doi: 10.1056/NEJMoa1607141.
19. Gerstein HC, Colhoun HM, DagenaisGR etal. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): A double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019; 394(10193): 121-30. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31149-3.
20. Aldiss P, Davies G, Woods R et al. 'Browning' the cardiac and perivascular adipose tissues to modulate cardiovascular risk. Int J Cardiol. 2017; 228: 265-74. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.11.074.
21. Kosiborod MN, Abildstrom SZ, Borlaug BA et al. Design and baseline characteristics of STEP-HFpEF program evaluating semaglutide in patients with obesity HFpEF phenotype. JACC Heart Fail. 2023; 11(8 Pt 1): 1000-10. doi: 10.1016/j.jchf.2023.05.010.
22. Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA et al.; STEP-HFpEF DM Trial Committees and Investigators. Semaglutide in patients with obesity-related heart failure and type 2 diabetes. N Engl J Med. 2024; 390(15): 1394-407. doi: 10.1056/NEJMoa2313917.
23. Deanfield J, Verma S, Scirica BM et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: A pre-specified analysis of the SELECT trial. Lancet 2024; 404(10454): 773-86. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01498-3.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.
*Демидова Татьяна Юльевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ИКМ ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. ORCID: 0000-0001-6385-540X; e-mail: [email protected].
Никитин Игорь Геннадиевич — заведующий кафедрой госпитальной терапии им. академика Г.И. Сторожакова ИКМ ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. ORCID: 0000-0003-1699-0881; e-mail: [email protected] Кисляк Оксана Андреевна — д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии ИКМ ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. ORCID: 0000-0002-2028-8748
Стародубова Антонина Владимировна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии ИКМ ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. ORCID: 0000-0001-9262-9233 *Автор, ответственный за контакт с редакцией: [email protected]
Рукопись получена 29.10.2024. Рецензия получена 21.11.2024. Принята к публикации 25.11.2024.
Conflict of interest. The authors of the article declare that there is no conflict of interest.
*Tatiana Y. Demidova — D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. ORCID: 0000- 0001-6385-540X; e-mail: [email protected] Igor G. Nikitin - D. Sci. (Med), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. ORCID: 0000-0003-1699-0881; e-mail: [email protected] Oksana A. Kislyak - D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. ORCID: 0000-0002-2028-8748 Antonina V. Starodubova - D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. ORCID: 0000-0001-9262-9233 Corresponding author: [email protected]
Received: 29.10.2024. Revision Received: 21.11.2024. Accepted: 25.11.2024.
