CC BY
161
Вэб-ассоциированные новообразования: клиническая, иммунофенотипическая и цитоморфологическая характеристика (аналитический обзор)
Н.Д. Ющук, И.В. Шестакова
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
В настоящее время признано, что вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) играет ключевую роль в развитии некоторых лимфом и лимфопро-лиферативных заболеваний, включая В-, Ти ИК-клеточные процессы, эпителиальных и мезенхимальных злокачественных опухолей. В последние годы вызываемые ВЭБ лимфомы все чаще стали диагностироваться у пациентов без явно выраженного иммунодефицита. Углуб-
ление знание биологии этих лимфом, включая выяснение роли, которую играет ВЭБ в их патогенезе, приведет к улучшению терапии и развитию новых клеточных видов терапии. В данном обзоре обсуждаются характерные клинические, цитоморфологические и иммунофенотипиче-ские признаки и вспомогательные исследования, требуемые для диагностики вызванных ВЭБ новообразований.
Ключевые слова:
Вирус Эпштейна-Барр, лимфома, лимфопролифера-тивные поражения, посттрансплантационные лимфопро-лиферативные заболевания, опухоль, карцинома, ЬМР-1, ЕБЫЛ-1, цитотоксические Т-лимфоциты, клеточная терапия, интерферон
Epstein-Barr virus associated with newgrowth: clinical, immunophenotypic and immuno-cito-morphological characteristic (analytical review)
N.D. Yushchuk, I.V. Shestakova
A.I. Evdokimov Moscow State Medical and Dental University
We now recognize that the Epstein-Barr virus (EBV) plays a pivotal role in the development of some lymphomas and lymphoproliferative disorders that include B-cell, T-cell and NK-cell processes, and epithelial and mesenchymal tumors. While over recent years, EBV associated lymphomas are becoming increasingly recognized in patients without overt immunodeficiency. Improved understanding of the
biology of these lymphomas including elucidating the role that EBV plays in their pathogenesis has paved the way for improved therapies targeted at critical signaling pathways as well as the development of novel cellular therapies. This review discusses the unique cytomorphology, clinical and immunopheno-type signs and ancillary studies required to diagnose EBV-related neoplasms.
Key words:
Epstein-Barr virus, lymphoma, lymphoproliferative disorders, posttransplant lymphoproliferative diseases, tumor, carcinoma, LMP-1, EBNA-1, cytotoxic T-lymphocyte, cellular therapy, interferon
33
$
В настоящее время проблема вирус-ассоциированного онкогенеза чрезвычайно актуальна и представляет научный и практический интерес для многих специалистов (вирусологов, инфекционистов, эпидемиологов, онкологов и др.). Идентифицированный в 1964 г. при электронной микроскопии в культуре клеток африканской лимфомы Беркитта вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) был самым первым открытым онкогенным вирусом [1]. Чрезвычайная распространенность ЭБВИ и онкогенный потенциал ВЭБ объясняют пристальное внимание к этой инфекции.
Общепризнанно, что ВЭБ вызывает ряд заболеваний, наиболее известным из которых является инфекционный мононуклеоз (ИМ) [2, 3], и в глобальном масштабе не менее 1% новообразований (лимфопролиферативных, эпителиальных, мезенхимальных) [2-6].
ВЭБ тропен к эпителиальным клеткам (например, полости рта, слизистой оболочки носоглотки), лимфоцитам (B- и T-лимфоцитам) и миоцитам. Описаны литическая (продуктивная) и латентная фазы инфицирования. Ограничивая экспрессию генов специфическими вирусными латентными белками [мембранными белками (LMP1, 1_МР2а, LMP-2b), ядерными антигенами (EBNA-1, 2, 3a, 3c и LP), непо-лиаденилированной РНК (EBER-1, EBER-2) и BARTs молекулами], ВЭБ сохраняет геном и ускользает от иммунологического контроля, в результате чего риск неопластической трансформации в латентной фазе инфекционного процесса чрезвычайно высок [4, 7-11]. Концентрация EBER при латентной инфекции превышает 106 копий на инфицированную клетку [5, 9, 10, 12, 13].
В зависимости от набора экспрессируемых вирусных генов в пораженных клетках выделяют 3 типа латентности (I, II и III тип), характерные для различных видов лимфом: I тип подразумевает избирательную экспрессию EBNA-1
при ВЭБ-положительной лимфоме Беркитта; II тип заключается в экспрессии EBNA-1, LMP-1 и LMP-2 и является отличительным признаком ВЭБ-положительной ходжкин-ской лимфомы, периферических T/NK-клеточных лимфом и В-ДКЛ у пожилых; латентность III типа, характеризуемая экспрессией всего набора из девяти латентных белков ВЭБ, наблюдается при лимфопролиферативных поражениях, возникающих у пациентов с тяжелым иммунодефицитом (после трансплантации паренхиматозных органов или стволовых клеток, ВИЧ-инфекции). Тип латентности определяет восприимчивость инфицированных клеток к различным иммунотерапевтическим тактикам. Механизмы генеза ВЭБ-лимфом подробно описаны в работе М. Roschewski, W.H. Wilson (2012) [14]. Индуцированные ВЭБ злокачественные новообразования связаны с экспрессией латентных генов (см. таблицу).
В большинстве случаев в иммунокомпетентном организме персистирующая ЭБВИ не индуцирует опухолевый процесс. Новообразования развиваются при комплексном взаимодействии ВЭБ, иммуногенетических факторов, факторов внешней среды (паразитарных инфекций (чаще малярии), недоедании, потреблении пищи, содержащей канцерогены) и иммунодефицита (ВИЧ-инфекция, трансплантация) [1-5, 8-10, 13]. При многих злокачественных новообразованиях, присутствие ВЭБ в клонально-эписомальной форме в опухолевых клетках указывает на то, что данный вирус проникает в клетку до их клональной экспансии. Инфицированные ВЭБ опухолевые клетки индуцируют выраженный иммунный ответ, так эти опухолевые клетки (например, клетки Рида-Штернберга при ходжкинской лимфоме или раковые клетки при лимфоэпителиальноподобном раке) часто маскируются фоновым доброкачественным лимфоидным компонентом [1-5, 8-10, 13].
Основные ВЭБ-ассоциированные лимфомы и лимфопролиферативные заболевания, их взаимоотношения с ВЭБ и вариантами экспрессии латентных генов вируса (по данным 1_. РагЛапсм^ и соавт.(2002), К. Dunleavy и соавт. (2012)
Тип лимфомы Ген ВЭБ Частота ВЭБ, % Тип латентности ВЭБ
1. Лимфома Беркитта (ЛБ) EBNA-1, EBER
Эндемическая 100
Спорадическая 20-30
Связанная с ВИЧ 25-35
2. Ходжкинская лимфома (ХЛ) EBNA-1, LMP-1, LMP-2, EBER
Классическая 40 II
Связанная с ВИЧ 80
3. Назофарингеальная карцинома EBNA-1, LMP-1, LMP-2, EBER 100 II
4. ВЭБ-позитивная В-ДКЛ пожилых 100 II
5. В-ДКЛ, связанная с хроническим воспалением 70 II
6. Первичная выпотная лимфома >80 I или II
7. Плазмабластная лимфома 70 I
8. Плазмабластная лимфома орального типа (ВИЧ) 100 I
9. Первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) EBNA-1 EBNA-2 EBNA-3, LMP-1 LMP-2 EBER 100 III
10. Посттрансплантационное лимфопролиферативное поражение (ПТЛП) EBNA-1 EBNA-2, EBNA-3, LMP-1, LMP-2 EBER
В-клеточное >90% 3-й тип
Т-клеточное >70%
11. Экстранодальная 1\1К/Т-клеточная назальная лимфома 100% 2-й тип
12. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома >90% 2-й тип
13. Лимфоматоидный гранулематоз (ЛИГ) 100% 2-й тип
34
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
Для диагностики ЭБВИ у больных с вирус-ассоцииро-ванными новообразования используют различные методы. Основными из них являются серологические исследования (определение гетерофильных антител, или моноспот-тест), твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) и определение ВЭБ нагрузки, позволяющие дифференцировать здоровых носителей от больных [8, 12]. Динамический контроль вирусной нагрузки в плазме или сыворотке крови проводится у больных с развившимся посттрансплантационным лимфопролиферативным поражением (ПТЛП) и назофарингеальной карциномой для понимания степени ответа на проводимую терапию [12]. Для обнаружения ВЭБ в опухолях используют антитела к EBNA (реакция иммунофлюоресценции) и LMP-1 (метод мембранного или цитоплазматического иммуногистохимического окрашивания), реакцию гибридизации in situ РНК для выявления EBER и/или молекулярные исследования, например, саутерн-блот гибридизация и полимеразноцепная реакция (ПЦР) [17]. Идентификация ВЭБ в опухолевых клетках крайне эффективна в диагностике назофарингеальной карциномы, ПЛЦНС и в дифференциальной диагностике посттрансплантационного лимфопролиферативного поражения с реакций отторжения трансплантата. По мнению ряда авторов, гибридизация in situ для выявления EBER является наилучшим методом диагностики, позволяющим обнаружить латентный ВЭБ в образцах тканей и клеток [5, 18, 19]. Возможна ложноположительная интерпретация EBER в результате латентной инфекции в фоновых лимфоцитах, а не клеток лимфомы, неспецифической окраски или перекрестной реактивности с муцином, дрожжевыми грибками или растительными материалами. Из-за возможного ложноотрицательного результата вследствие деградации РНК необходим соответствующий РНК-контроль при интерпретации гибридизации in situ EBER [15].
Следует особо подчеркнуть, что цитологи, исследуя материал, полученный от больных ВЭБ-злокачественными новообразованиями, часто сталкиваются с серьезной проблемой интерпретации результатов, так как в отличие от других герпесвирусов ВЭБ не вызывает вирусный цитопатиче-ский эффект. Проявления ВЭБ-опухолей демонстрируют также частую вариабельность в зависимости от состояния иммунной системы пациента. Поэтому выяснение состояния иммунного статуса пациента и степени иммунокомпетент-ности в сочетании с цитоморфологическим исследованием и результатами вспомогательных исследований являются необходимым комплексным обследованием для диагностики вызванных ВЭБ злокачественных новообразований.
К доказательствам индукции ВЭБ неопластического процесса относятся моноклональность ДНК ВЭБ в опухолевых клетках, высокий уровень вирусной ДНК в плазме крови больного, наличие корреляции между титром антивирусных антител, уровнем свободной вирусной ДНК в плазме пациента и тяжестью болезни, повышенный титр анти-ВЭБ антител, предшествующий появлению новообразования и остающийся высоким на момент постановки диагноза. Трасформирующие эффекты ВЭБ (EBNA1, EBNA2, EBNA3, LMP1, LMP2A, LMP2B), EBERs и BARTs продемонстрированы in vivo на животных моделях и культурах клеток [20].
ВЭБ вызывает некоторые лимфопролиферативные заболевания, включая ходжкинскую лимфому, B- и T-клеточные неходжкинские лимфомы. Вызываемые ВЭБ B-клеточные лимфомы включают лимфому Беркитта, ПТЛП, лимфома-тоидный гранулематоз (ЛИГ), связанную с пиотораксом лимфому и вызываемую ВЭБ B-клеточную лимфому пожилых [4, 10]. У ВИЧ-инфицированных пациентов ВЭБ вызывает ПЛЦНС, первичную выпотную лимфому (ПВЛ) и плазмо-бластную лимфому (ПБЛ) [4, 5, 8-10, 12, 13].
Кроме того, ВЭБ считают ответственным за развитие ряда эпителиальных и мезенхимальных опухолей (назо-фарингеальной карциномы, лимфоэпителиальнопододной карциномы желудка, карциномы печени, слюнных желез, тимуса, верхних дыхательных путей, пищеварительного тракта и др.) [21].
I. Вызываемые ВЭБ B-клеточные лимфомы у иммунокомпетентных пациентов
1. Лимфома Беркитта (ЛБ)
Лимфома Беркитта - крайне быстро растущая, низко-дифференцированная B-клеточная неходжкинская лимфома, которая проявляется главным образом внеузловым поражением. Выделяют три отдельных клинических варианта лимфомы Беркитта: эндемическая, спорадическая и связанная с иммунодефицитом. Эндемический тип поражает нижнюю челюсть и кости лица и наиболее часто встречается среди детей Экваториальной Африки и Азии. S.H. SwerdLow и соавт. (2008) представили доказательства связи между эндемической ЛБ и малярией в голоэндемических очагах. Авторы показали, что инфицирование Plasmodium falciparum может играть роль в реактивации латентно инфицированных B-лимфоцитов памяти. ВЭБ выявляется практически во всех случаях эндемической лимфомы Беркитта. В патогенезе эндемической лимфомы Беркитта значительное место отводится снижению иммунокомпетентности. Спорадический тип, встречающийся повсеместно, часто проявляется поражением органов брюшной полости у детей и молодых взрослых, а ВЭБ выявляется только в 15-20% случаев. При связанной с иммунодефицитом лимфоме Беркитта ВЭБ выявляется в 30-40% случаев. В большинстве случаев ЛБ демонстрирует I тип латентности с экспрессией EBNA-1 и EBER без экспрессии латентных мембранных белков, например, LMP-1 [7].
Доказательства онкогенной роли ВЭБ базируются на том факте, что клеточные линии, утратившие ВЭБ, не вызывают опухолей у мышей, однако, реинфицирование ВЭБ восстанавливает злокачественный фенотип [23, 24].
Во всех клинических вариантах ЛБ, независимо от того выявляется ВЭБ или нет, присутствует транслокация онкогена c-MYC на 8-ю хромосому [25]. Основная роль ВЭБ при эндемической ЛБ сводится к защите B-лимфоцитов, уже содержащих транслокацию c-MYC, от апоптоза, усугублению нарушения функций теломер и нестабильности генома [25-27]. Морфологическая картина лимфомы Беркитта представлена на рис. 1.
При иммунофенотипировании ЛБ выделены опухолевые клетки, положительные в отношении CD19, CD20, CD79a, CD10,
Ф
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
35
а
б
Рис. 1. а - лимфома Беркитта: мономорфная популяция разобщенных злокачественных лимфоидных клеток промежуточного размера с округлыми ядрами, тонким гранулярным хроматином, мелкими ядрышками и вакуолизированной цитоплазмой, т.е. с признаками, соответствующими лимфоме Беркитта. Окраска по Папаниколау, х600; б - клетки лимфо-мы Беркитта с темной синей цитоплазмой, содержащей несколько жировых вакуолей. Окраска по Диффу-Квику, х600. Материалы Р. М1с1пе1сш и соавт. (2012)
ВС1.6, СЭ38 и отрицательные в отношении ВС1.2, СЭ5, СР23 и Т(1Т. Антиген К'67, экспрессируемый пролиферирующими ^1, Б, М и G2 стадии клеточного цикла) клетками, демонстрирует высокий пролиферативный индекс (почти 100% клеток окрашиваются положительно). Цитогенетические исследования выявляют различные транслокации с-МУС: 1(8; 14)(я24;я32), 1(8; 22)(я24;я11) и 1(2; 8)(я12;я24) [4, 5, 12,13,4,8-10,5,]. Разрыв в гене с-МУС отличает эндемическую форму от ВИЧ-опосредованной формы ЛБ. Транслокация МУС не является специфичной для ЛБ и может чрезмерно экспрессироваться при остром лимфобластном и миелобластном лейкозах, В-ДКЛ, с неблагоприятным прогнозом, плазмабластной лимфоме, трансформированной фолликулярной лимфоме и «лимфомах двойного попадания», при которых наблюдается конкурентная перестройка 1дИ-ЭСЬ2 [29, 30]. Дифференциальная диагностика проводится с низкодифференцированными неходжкинскими лим-фомами (лимфобластной и плазмабластной лимфомами), примитивными нейроэктодермальными опухолями (ПНЭО)/ саркомой Юинга и рабдомиосаркомой. Дифференциальная диагностика между В-ДКЛ и ЛБ имеет принципиальное значение, поскольку применяется разное лечение.
Лечение ЛБ, как правило, включает высокоинтенсивную кратковременную комбинированную иммунохимиотерапию. Серьезной проблемой является токсичность применяемых препаратов, особенно у пожилых и иммунокомпрометиро-ванных пациентов. К. 0ип1еауу и соавт.(2011) продемонстрировали новые подходы к лечению, в частности, высоко эффективную комбинированную терапию ОД-ЕРОСИ-К отличающуюся крайне низкой токсичностью.
2. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (В-ДКЛ)
У иммунокомпетентных пациентов ВЭБ-позитивная В-ДКЛ выявляется только в 10% случаев. Недавно были описаны два разных подтипа ВЭБ-ассоциированной В-ДКЛ пожилых (ранее именовавшейся сенильное ВЭБ-позитивное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание), являющихся агрессивным В-клеточным новообразованием, возни-
кающим у пациентов старше 50 лет (большинство в возрасте 70-75 лет) с ослаблением функции иммунной системы на фоне старения (но без выраженного иммунодефицита) [18, 32-34]. Опухоль чаще встречается в Азии и склонна к внеузловому поражению с поражением кожи, легких, желудка, поджелудочной железы и миндалин [33, 35]. По-видимому, ВЭБ способен инициировать рост В-ДКЛ только на фоне возрастных изменений иммунного ответа. По данным Т. Оуата и соавт. (2003), у больных ЬМР-1 ВЭБ выявляется в большинстве случаев, ЕВЫД-2 - только в 25-35% случаев. Опухоль имеет высокий индекс пролиферации, а опухолевые клетки положительны на пан-В-лимфоцитарные маркеры (Сй20 может утрачиваться) и вариабельно положительны на СЭ30 [37, 38]. Морфологическая и иммуногисто-химическая картина В-ДКЛ схожа с ВИЧ-индуцированной лимфопролиферативной болезнью. Клиническое течение болезни агрессивное с менее благоприятным прогнозом по сравнению с ВЭБ-негативной В-ДКЛ.
Второй тип ВЭБ-позитивной В-ДКЛ — В-ДКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением. Наиболее часто поражаются полости тела, а классическим проявлением является пиоторакс-ассоциированная лимфома (ПАЛ), ВЭБ-положительная в 70% случаев [39]. ПАЛ наиболее часто диагностируется в Японии, преимущественно среди мужчин (в соотношении 12,3: 1) [40]. ПАЛ клинически манифестирует лихорадкой, болью в грудной клетке/спине и кашле спустя 10-64 года после изначально выявленного воспалительного выпота. Нередко лимфома впервые выявляется в виде огромной опухоли, ограниченной грудной полостью, что позволяет ее дифференцировать с первичной выпотной лимфомой (ПВЛ). Характер латентности ВЭБ III типа более чем у 60% пациентов. В-ДКЛ связанная с хроническим воспалением, является агрессивной лимфомой и также обладает менее благоприятным исходом по сравнению в ВЭБ-отрицательной В-ДКЛ.
3. Ходжкинская лимфома (ХЛ)
Ходжкинская лимфома (устаревшее название болезнь Ходжкина) регистрируется у молодых людей (от подросткового до раннего зрелого возраста) и лиц старше 70 лет. Заболеваемость выше среди ВИЧ-инфицированных и больных, перенесших трансплантацию. Риск развития ХЛ у пациентов, перенесших инфекционный мононуклеоз, в четыре раза превышает риск ВЭБ-негативных пациентов. Пациенты с высокими титрами к антигенам ВЭБ имеют повышенный риск развития ХЛ в течение всей жизни [41, 42]. Злокачественные клетки ХЛ, клетки Рида-Штернберга являются ВЭБ-положительными в 40% случаев и демонстрируют II тип латентности [43].
ХЛ клинически проявляется лихорадкой, ночными потами, похуданием, лимфаденопатией с поражением шейных, средостенных и подмышечных лимфатических узлов и экстранодальным поражением (например, гепатосплено-мегалией). Чаще ВЭБ вызывает классическую ходжкинскую лимфому, как правило, смешанного клеточного подтипа [4, 5, 10].
Не все гистологические подтипы ходжкинской лимфомы (узловая склеротическая, смешанно-клеточная, лимфоци-
36
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
тонасыщенная и лимфоцито-обедненная) удается идентифицировать с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии. Однако для выбора тактики ведения больного в действительности требуется только дифференцировать классическую ходжкинскую лимфому от ходжкинской лимфомы с нодулярным преобладанием лимфоцитов, что удается, используя иммуногистохимическое исследование образца, полученного с помощью тонкоигольной аспираци-онной биопсии (рис. 2) [44].
При классической ходжкинской лимфоме клетки Рида-Штернберга CD15- и СЭ30-положительны (обычно окрашивается мембрана с парануклеарным точечным усилением), а CD20- и EMA-положительные клетки обнаруживаются в небольшом числе.
ВЭБ при ХЛ отрицательно влияет на прогноз. Вирус обнаруживается в 75% случаев смешанно-клеточной формы и в более чем 95% случаев лимфоцито-обедненной формы ХЛ, как правило, с диссеминированным поражением у пациентов пожилого возраста и ВИЧ-инфицированных [45]. Выявление ДНК ВЭБ в периферической крови пациентов с ХЛ служит эффективным биомаркером активности опухолевого процесса на поздней стадии болезни и коррелирует с информативностью других прогностических критериев (поздней стадией, пожилым возрастом, международной прогностической шкалой (International Prognostic Score), специфической мутацией CD68+ макрофагов) [46, 47].
ХЛ дифференцируют с доброкачественной реактивной лимфаденопатией различной этиологии, в том числе с инфекционным мононуклеозом, крупноклеточными лимфомами (анапластической крупноклеточной лимфомой, диффузной B-клеточной лимфомой (B-ДКЛ), T-лимфоцито-насыщенной B-клеточной лимфомой), назофарингеальной карциномой, семиномой и меланомой.
4. NK/T-клеточные лимфомы
NK- и T-клеточные лимфомы также связаны с ВЭБ-инфек-цией в некоторых случаях (некоторые периферические T-клеточные лимфомы, ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома, экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа (рис. 3), T-клеточная лимфома энтеропа-тического типа, гепатоспленическая и негепатосплениче-ская T-клеточная лимфома, ВЭБ-ассоциированная кожная T-клеточная лимфома и агрессивный NK-клеточный лейкоз/ лимфома [4].
Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома (устар.: ангиоцентрическая T-клеточная лимфома или летальная срединная гранулема) является редкой опухолью, происходящей из NK-клеток или цитотоксических T-лимфоцитов и поражающей, как правило, иммунокомпетентных азиатов, коренных американцев, потомков американцев Центральной Америки и южноамериканцев среднего возраста [48]. Наиболее часто опухоль возникает в носоглотке и придаточных пазухах полости носа, но также поражает кожу, мягкие ткани, яички и желудочно-кишечный тракт. При диссеминированной форме вовлекаются лимфатические узлы.
Диагностируется только на основании результатов тонкоигольной аспирационной биопсии с последующим имму-
а
б
Рис. 2. а - ходжкинская лимфома: классические клетки Рида-Штернберга на фоне мелких лимфоцитов. Окраска по Папани-колау, х600; б — 0Э30-мембранная и очаговая парануклеар-ная точечная иммунореактивность клеток Рида-Штернберга продемонстрирована в материале, взятом с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии подмышечного лимфатического узла, пораженного классической ходжкинской лимфомой, *400. Материалы Р. М1с1пе!ош и соавт. (2012)
б
Рис. 3. а -полиморфное В-клеточное ПТЛП (1_МР-позитивное) в материале, полученном тонкоигольной аспирационной биопсией легких у 50-летнего пациента, перенесшего трансплантацию. Окраска по Диффу-Квику, *600; окраска гематоксилин-эозин, х400; б - мономорфное Т-клеточное ПТЛП (БВБР-негативное) в материале, полученном тонкоигольной аспирационной биопсией легких у 61-летнего пациента, перенесшего трансплантацию. Окраска по Диффу-Квику, х600; окраска гематоксилин-эозином, х400. Материалы Р. Мю1пе!ош и соавт. (2012)
нофенотипированием и иммуногистохимическим исследование биоптата [49, 50]. Типичная цитоморфологическая картина описана в работе К. и соавт. (2007)
(рис. 4) [51].
Нет единого мнения относительно оптимального лечения экстранодальной 1\1К/Т-клеточной лимфомы. Пациентам с локализованным в носоглотке и носовых пазухах процессом показана крупнопольная лучевая терапия. У пациентов с распространенным поражением, как правило, наблюдается агрессивное клиническое течение. Многие химиотерапевтические препараты неэффективны, вероятно,
37
а
Рис. 4. Тонкоигольная аспирационная биопсия легких при экстранодальной NK/T-клеточной лимфоме назального типа, демонстрирующая атипичные лимфоциты при окраске по Дифф-Квику (а) и Папаниколау (б), х600; в - гибридизация in situ в данном случае демонстрирует несколько EBER-положительных злокачественных лимфоцитов, х600; г - проточная цитометрия аспирата демонстрирует преобладание NK/T-клеточной лимфоидной популяции клеток (темно-зеленое рассеивание в верхней части графика), экспрессирую-щих CD7 и CD56. Материалы Р. Michelow и соавт. (2012)
из-за наличия Р-гликопротеина, связанного с полирезистентным фенотипом (МЭР) [53]. А. Засса^ и соавт. (2011) доказали эффективность комбинации 1_-аспарагиназы (вне зависимости от МЭР) с метотрексатом и дексаметазоном (АБраМе1Эех) для лечения больных с рецидивирующей и рефрактерной к терапии ИК/Т-клеточной лимфомой.
Ангиоиммунобластная 1-клеточная лимфома (Т-АИЛ) относится к периферическим Т-клеточным лимфомам (Т-ПЛ), в большинстве случаев ВЭБ-позитивным [54]. А. Эодап и соавт. (2003) при изучении Т-АИЛ обнаружили, что злокачественные Т-лимфоциты, как правило, ВЭБ-негативны, а фоновые В-лимфоциты инфицированы [55]. ВЭБ-положительные В-лимфоциты обычно демонстрируют II тип латентности, экспрессируя 1.МР-1 и/или ЕВЫА-2. Средний возраст больных составляет 65 лет. Опухоль проявляется генерализованной лимфаденопатией в сочетании с признаками, указывающими на аутоиммунное заболевание (лихорадка, гиперэозинофилия, зудящая энантема, поликлональная гипергаммаглобулинемия, артралгии, циркулирующие иммунные комплексы [56]. Характерен разной степени выраженности иммунодефицит и высокий риск инфекционных осложнений, являющихся основной причиной смерти больных. Предполагаемым клеточным источником Т-АИЛ считаются СЭ4+ Т-лимфоциты герминативных центров - фолликулярные Т-хелперы, Тж. [55, 56]. ВЭБ-иммунобласты, напоминающие клетки Рида-Штернберга, часто обнаруживаются в лимфатических узлах пациентов с Т-АИЛ на ранних стадиях, рождая гипотезу о том, что ВЭБ играет роль в активации Тж. Нередко обнаруживают многочисленные моноклональные В-лимфоциты, служащие
источником ВЭБ-опосредованных B-клеточных лимфом (например, B-ДКЛ) у пациентов с T-АИЛ [55].
Механизм развития ВЭБ-индуцированной T-АИЛ не расшифрован. По мнению К. Dunleavy и соавт. (2007), усиление экспрессии CD28-лиганда ВЭБ-позитивными B-лимфоцитами приводит к увеличению образования и активации TFH и синтезу хемокинов, например, CXCL13 [57]. Хроническая стимуляция TFH в конечном итоге приводит к антиген-независимому клонированию.
Исход для пациентов с T-АИЛ является неутешительным при стандартных подходах к лечению. Перспективно применение циклоспорина и алемтузумаба.
II. Другие вызываемые ВЭБ лимфомы и лимфопролиферативные процессы у иммунокомпрометированных пациентов
Лица с врожденными, приобретенными или ятрогенными дефектами клеточного звена иммунитета (особенно после перенесенной трансплантации, на фоне ВИЧ-инфекции) имеют существенно более высокий риск развития ВЭБ лимфопролиферативных расстройств.
1. Посттрансплантационное лимфопролиферативное поражение (ПТЛП)
ПТЛП - гетерогенная группа лимфопролиферативных поражений (от доброкачественной поликлональной лимфоидной или плазмацитарной гиперплазии до агрессивной B-клеточнойД-клеточной лимфомы или миеломы), возникающих вследствие иммуносупрессии у реципиентов паренхиматозных органов или стволовых клеток, и сопровождается ВЭБ-инфекцией в 60-70% случаев [58]. Обычно источником ПТЛП являются В-лимфоциты, в 10-15% - T/NK-лимфоциты [59]. Почти треть случаев T-клеточной ПТЛП являются ВЭБ-негативными. ПТЛП регистрируются преимущественно у взрослых, развиваются позднее, чем у ВЭБ-положительных пациентов. Отсутствие ВЭБ при ПТЛП считается неблагоприятным прогностическим показателем.
ПТЛП обычно развиваются в течение года после трансплантации, реже - спустя много лет. По результатам А.М. Evens и соавт. (2010), время развития ПТЛП варьирует в зависимости от типа трансплантата, типа, интенсивности и продолжительности иммуносупрессивной терапии [58]. Так, после трансплантации почек ПТПЛ наблюдается редко, но регистрируется в 15-20% случаев у больных с трансплантацией леких. B-клеточные ПТЛП проявляются рано: 80% -в первый год, как правило, в первые 6 месяцев, тогда как ПТЛП, имеющие источником T/NK-лимфоциты, с большинстве случаев проявляются в поздний посттрансплантационный период [59, 60].
ПТЛП демонстрирует III тип латентности. Полагают, что ПТПЛ развивается в результате ВЭБ-индуцированной трансформации B-лимфоцитов в условиях ятрогенной иммуносупрессии. По мнению J. Mautner, G.W. Bornkamm (2011), реактивация ВЭБ-инфекции и применение препаратов для профилактики реакции трансплантат-хозяин, не избирательно удаляющие T-лимфоциты из трансплантата, непре-
38
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
в
г
Н.Д. Ющук, И.В. Шестакова
менно повышают риск ПТЛП. Факторами риска развития ПТЛП после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток являются использование обедненных Т-лимфоцитами аллотрансплантатов и противотимоцитарного глобулина или анти-СЭ3 моноклональных антител, используемых в рамках стратегии профилактики реакции трансплантат-хозяин [62]. Интересно, что препараты, одновременно истощающие В-и Т-лимфоциты (например, анти-СЭ52 моноклональные антитела), алемтузумаб, не повышают риск ПТЛП.
Клиническая картина ПТЛП значительно варьирует. Заболевание может протекать с поражением лимфатических узлов или в виде экстранодальной формы с поражением желудочно-кишечного тракта, легких, печени, ЦНС и аллотрансплантата [58]. Аллотрансплантант вовлекается в патологический процесс, как правило, при ВЭБ-позитивных ПТЛП. Обнаружение ЕВЕК-положительных клеток помогает отличить ПТЛП от реакции отторжения аллотрансплантата.
Согласно классификации ВОЗ встречаются 4 морфологических вида ПТЛП:
1) ранние поражения, затрагивающие гетерогенную популяцию 1_МР-1 и иммунобласты, центроциты, мелкие и среднего размера политипичные В- и Т-лимфоциты, которые могут регрессировать при уменьшении иммуносу-прессии;
2) мономорфные ПТЛП (лимфомаподобные) - деструктивное поражение, содержащее неопластические лимфо-идные клетки, классифицируемое согласно классификации лимфомы, которую оно напоминает (например, В-ДКЛ (самая распространенная форма), реже - лимфома Беркитта, плазмо-клеточная миелома, периферические Т-клеточные лимфомы) [63]. Аспираты содержат плеоморфные Рид-Штернберг-подобные клетки и/или демонстрируют выраженную плаз-моцитарную дифференцировку. В-клеточные ПТЛП обычно положительны в отношении маркеров В-лимфоцитов (СЭ19, СЭ20, СЭ79а) и СЭ30. Для ВЭБ-позитивных случаев характерен постгерминальный центральный фенотип (СЭ10-, ВС1.6-, М11М1+), для ВЭБ-негативных - терминальный центральный фенотип (СЭ10+, ВС1.6+, М11М1-) (рис. 5);
3) полиморфные ПТЛП напоминают ранние поражения, но некроз и клеточная атипия наблюдаются чаще. Могут выявляться атипичные иммунобласты, напоминающие клетки Рида-Штернберга. Пролиферация клеток монокло-нальная (может быть очаговой), а строение тканей при этом утрачивается;
4) типа классической ходжкинской лимфомы.
Недостаточность рандомизированных исследований,
посвященных оптимальной терапии и профилактике ПТЛП, и множество противоречивых мнений по этому вопросу создают определенные трудности в выборе тактики ведения больных. Разработаны стратегии диагностики реактивации ЭБВИ до развития лимфомы (например, мониторинг вирусной нагрузки методом ПЦР) и профилактическое лечение пациентов ритуксимабом, когда уровень ДНК ВЭБ достигает заранее установленного уровня [64]. Применение препаратов, уменьшающих выраженность иммуносупрессии, а значит, опосредованно стимулирующих пролиферацию Т-лимфоцитов, приводит к не столь продолжительной ремиссии и несет риск отторжения трансплантата. Приме-
б
Рис. 5. а - полиморфное В-клеточное ПТЛП (_МР-поло-жительное) в материале, полученном при тонкоигольной аспирационной биопсии легких у 50-летнего пациента, перенесшего трансплантацию. Окраска по Диффу-Квику, *600; окраска гематоксилин-эозин, х400; б - мономорфное Т-клеточное ПТЛП (БВБР-отрицательное) в материале, полученном при тонкоигольной аспирационной биопсии легких у 61-летнего пациента, перенесшего трансплантацию. Окраска по Диффу-Квику, *б00; окраска гематоксилин-эозин, *400. Материалы Р. Мю1пе!ош и соавт. (2012)
нение только ритуксимаба не является настолько же результативным в лечении ВЭБ-положительных лимфом, как и профилактика их возникновения, но может быть эффективным у некоторых пациентов, у которых не удается достичь результатов с помощью изолированного применения уменьшения иммуносупрессии. Следует особо подчеркнуть, что комбинированная схема иммунохимиотерапии у больных с агрессивным течением ПТЛП на момент установления диагноза, может быть достаточно эффективной, однако связанная с лечением летальность остается высокой из-за частых инфекционных осложнений [58, 65]. Перспективны иммунотерапевтические тактики, приводящие к образованию ВЭБ-специфичных Т-лимфоцитов.
2. Первичная лимфома центральной нервной системы
(ПЛЦНС)
Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) — агрессивная В-клеточная лимфома, поражающая головной мозг, мягкие мозговые оболочки и спинной мозг (но не твердую мозговую оболочку), а также глаза (так называемая первичная внутриглазная лимфома) без системного поражения. Мягкая мозговая оболочка вовлекается в 25-35% случаев ПЛЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов. Обычно морфологически неотличима от системной В-ДКЛ. До применения циклоспорина ПЛЦНС часто являлась тяжелым осложнением трансплантации паренхиматозных органов. В последние годы лимфома диагностируется у пациентов без установленного иммунодефицита и, как правило, не связаны с ВЭБ. Подавляющее большинство ПЛЦНС является подтипом В-ДКЛ, имеют иммунобластную цитомор-
39
Рис. 6. ПЛЦНС у ВИЧ-инфицированного пациента демонстрирует разобщенные, крайне атипичные лимфоциты, многие из них имеют иммунобластные признаки (умеренное количество цитоплазмы, крупные ядра и выраженные ядрышки). Окраска гематоксилин-эозин, х200. Материалы Р. М1с1пе!<ж и соавт. (2012)
а б
Рис. 7. Клетки ПВЛ в препарате ВИЧ-позитивного больного: а - окраска по Диффу-Квику, *200; любезно предоставлено W.E. КИаНэиББ из иРМС, Пенсильвания, США; б - окраска по Райту-Гимзе, х1000. Материалы Р. Мю1пе!<ж и соавт. (2012)
фологию (рис. 6), почти в 100% случаев ВЭБ-позитивны и экспрессируют LMP-1 и EBNA-2 [66]. У пациентов, получавших массивную дозу преднизолона, при цитоморфологи-ческом исследовании выявляются распространенный некроз и примесь гистиоцитов.
Заболеваемость ПЛЦНС значительно выше среди ВИЧ-инфицированных, но после широкого внедрения ВААРТ лимфома стала диагностироваться реже [67]. Опосредованные ВИЧ ПЛЦНС возникают в более молодом возрасте, склонны к диффузному росту, образованию множественных очагов и имеют еще более неблагоприятный прогноз по сравнению с лимфомами у иммунокомпетентных пациентов [68, 69].
Клетки ПЛЦНС экспрессируют CD19, CD20 и CD22, вариабельно - CD10, BCL6, BCL2 и MUM1 (белок, экспрессируемый субпопуляцией В-лимфоцитов в светлой зоне терминального центра, плазматическими клетками, активированными Т-клетками и широким спектром гематолимфоидных новообразований). В зависимости от локализации опухоли, цитологическое исследование ликвора может выявить клетки, имеющее диагностическое значение. Обследование на ВЭБ (гибридизация in situ для обнаружения EBER в опухолевых клетках и ПЦР - для выявления ДНК ВЭБ в ликворе),
проточная цитометрия и ПЦР тяжелых цепей иммуноглобулинов являются информативными средствами диагностики [4, 10, 70]. Для мониторинга ответа на проводимое лечение определяется ДНК ВЭБ в ликворе.
Лечение не стандартизировано, в большинстве случаев используются комбинированная химиотерапия, например, высокие дозы метотрексата и цитарабина с облучением головного мозга или без такового. Добавление ритуксимаба к лечению улучшает показатели выживаемости [69].
3. Первичная выпотная лимфома (ПВЛ)
Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) - B-крупнокле-точная лимфома, наиболее часто возникающая у ВИЧ-инфицированных, реже - ВИЧ-негативных пожилых пациентов. Проявляется поражением плевральной, перикарди-альной и брюшной полостей без опухолевидного образования. Опухоль обладает тесной связью с HHV-8, который присутствует практически в каждом случае и является EBER-положительным примерно в 70% случаев [71, 72]. Точная онкогенетическая роль ВЭБ при данной при ПВЛ не установлена, поскольку экспрессия вирусных генов ограничена EBNA-1, а экспрессия LMP-1 и EBNA-2 отсутствует (I тип латентности), аналогично лимфоме Беркитта [71].
Цитоморфологическая картина варьирует от крупных иммунобластных клеток до анапластических лимфомных опухолевых клеток (рис. 7).
Могут выявляться клетки Рида-Штернберга. Клетки ПВЛ обычно лишены антигенов B- и T-лимфоцитов (нулевой клеточный фенотип), но могут экспрессировать CD30, EMA, антигены плазматических клеток (CD38, CD138, MUM1) и HHV-8 (LNA-1) [10, 73].
Эффективной терапии не существует, прогноз крайне неблагоприятный.
4. Плазмобластная лимфома (ПБЛ)
Плазмобластная лимфома (ПБЛ) — гетерогенная группа редких агрессивных B-клеточных лимфом, поражающих полость рта и нижнюю челюсть, развивающихся на фоне выраженной иммуносупрессии (например, у ВИЧ-инфицированных с CD4+ менее 50 клеток). ВЭБ обладает вариабельной связью с ПБЛ, но выявляется почти у всех ВИЧ-инфицированных пациентов с орально-слизистым подтипом опухоли [74]. Цитоморфологически ПБЛ напоминает B-ДКЛ (рис. 8) с крупными иммунобластными клетками с высоким уровнем экспрессии Ki-67. В-лимфоцитарное звено подавлено, CD45 и CD20, как правило, отрицательны.
ПБЛ является EBER-положительной, но LMP-отрица-тельной. Маркеры плазматических клеток, включающие CD138, CD38 и MUM1, положительны, дополнительно к CD79a, CD30 и EMA. ПБЛ является вариабельно положительной или отрицательной в отношении CD45, CD20 клеток и гена PAX5, необходимого для развития и созревания В-лимфоцитов.
Маркеры плазматических клеток, например, MUM1, CD38 и CD138, обычно положительны. Метод гибридизация in situ для выявления EBER обладает высокой информативностью в диагностическом отношении [74]. Точная роль ВЭБ в лимфомагенезе не установлена, латентные белки ВЭБ (LMP-1, EBNA-2) экспрессируются редко (I тип латент-
40
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
Н.Д. Ющук, И.В. Шестакова
ности). Мутации гена MYC обнаруживают у 50% пациентов с ВЭБ-позитивной ПБЛ, указывая на возможный механизм лимфомагенеза [75].
Большинство случаев ПБЛ диагностируются на поздних стадиях. Прогноз неблагоприятный.
5. Лимфоматоидный гранулематоз
Лимфоматоидный гранулематоз (ЛИГ) - ВЭБ-ассоци-ированный ангиоцентрический, ангиодеструктивный, экстра-нодальный лимфопролиферативный процесс, поражающий преимущественно легкие (90%), реже - ЦНС, кожу, почки и печень. Несмотря на крайне редкую встречаемостью, ЛИГ заслуживает особого внимания клиницистов в связи с достигнутым в последние годы прогрессом в лечении.
Большинство больных ЛИГ не имеют в анамнезе выраженного иммунодефицита, однако заболевание чаще диагностируется у иммунокомпрометированных пациентов, чаще с синдромом Вискотта-Олдрича, ВИЧ-инфицированных и перенесших аллогенную органную трансплантацию [76,77].
Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины, как правило, в возрасте 40-60 лет. Заболевание может развиться у более молодых пациентов и детей, преимущественно ВИЧ-инфицированных мальчиков. Заболевание проявляется симптомами поражения легких (кашлем, одышкой или болью в грудной клетке), лихорадкой и похуданием. Поражение ЦНС и кожи регистрируется у 20% пациентов [78]. Описано множество вариантов вовлечения головного мозга. По результатам МРТ наиболее часто выявляются множественные очаговые поражения с вовлечением мягких мозговых оболочек и черепных нервов [79]. Удивительной чертой ЛИГ является крайне редкое вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов и селезенки к моменту установления диагноза.
Гистологически ЛИГ проявляется ангиоцентрическими и ангиодеструктивными лимфоидными инфильтратами, состоящими из ВЭБ-позитивных B-лимфоцитов, расположенными на «воспалительном» фоне, состоящем из T-лимфоцитов, плазматических клеток и гистиоцитов. ВЭБ-положительные B-лимфоциты обычно крупного размера, экспрессируют CD20, вариабельно положительны в отношении CD30 и отрицательны по CD15. Утолщение внутренней оболочки кровеносных сосудов и некротическая ангиодеструкция в сочетании с гранулемами и гигантскими клетками напоминают гистологические проявления микобактериоза, грану-лематоза Вегенера и некротизирующего саркоидоза (рис. 9) [28, 80, 81].
Выделение 3 степеней ЛИГ (I и II - высокодифферен-цированный вариант, III - низкодифференцированный) имеет значение при выборе тактики лечения. Ранее рекомендуемые схемы лечения с применением глюкокортикосте-роидов и химиотерапии были неэффективны, и большинство пациентов погибали через небольшой промежуток времени после постановки диагноза [78].
К. Dunleavy и соавт. (2012) разработали новую тактику лечения. Отталкиваясь от мнения, что пусковым фактором ЛИГ является ВЭБ, авторы предложили использовать
а б
Рис. 8. а - ПБЛ образована крупными мономорфными клетками с обильной цитоплазмой и эксцентрично расположенными ядрами. Окраска по Диффу-Квику, х400; б - положительная реакция на мим1 при трепанобиопсии у того же пациента. Материалы Р. Мю1пе!<ж и соавт. (2012)
Рис. 9. Лимфоматоидные гранулематоз - эпителиоидные гистиоциты, смешанные с атипичными лимфоидными клетками на фоне некроза. Окраска по Папаниколау, х600. Материалы Р. Мю1пе!<ж и соавт. (2012)
интерферон-а при поражениях I и II степени и иммунохи-миотерапию - при поражениях III степени. Обоснованием этого подхода послужили следующие доводы: 1) поскольку поражения I и II степени, вероятно, являются поликло-нальными или олигоклональными и иммунозависимыми, то иммуномодулирующая терапия может быть эффективной; 2) поскольку ЛИГ III степени является моноклональной и иммунонезависимой, то необходима химиотерапия, схожая с лечением диффузной В-крупноклеточной лимфомы -DAEPOCH-R (этопозид, преднизон, винкристин, циклофос-фамид, доксорубицин и ритуксимаб).
При поражениях I и II степени авторы назначали интерферон-а в стартовой дозе 7,5 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю, затем дозу увеличивали до достижения наилучшего ответа или до момента полной ремиссии (дозы вариабельны) и без последующего снижения в течение года. У 60% больных, большинство из которых получали лечение ранее, достигнута полная ремиссия [83]. Интересен факт, что у 90% больных ЛИГ с поражением ЦНС на фоне интер-феронотерапии была достигнута полная ремиссия. Только у 21% пациентов на фоне иммунотерапии болезнь прогрессировала до III степени, но у многих из них достигнута ремиссия в результате проведения курса иммунохимиоте-рапии.
Один из интересных фактов, выявившихся в результате лечения, - у пациентов с меньшей степенью поражения после эффективного лечения состояние могло рецидивиро-
41
а
б
Рис. 10. а - дифференцированный вариант неороговеваю-щей плоскоклеточной карциномы носоглотки: скопление клеток, имеющих умеренное количество цитоплазмы, орогове-вающей в некоторых клетках, крупные ядра с везикулярным хроматином и выраженные ядрышки. Окраска по Папани-колау, х600; б - недифференцированный вариант неорого-вевающей плоскоклеточной карциномы носоглотки, демонстрирующий только ядра опухолевых клеток на лимфоидном фоне. Ядра имеют округлую или овальную форму и выраженные ядрышки. Окраска по Диффу-Квику, х400. Материалы Р. Мю1пе!сш и соавт. (2012)
вать поражением большей степени, и наоборот. При среднем периоде наблюдения 5 лет, выживаемость больных ЛИГ I—II степени (без прогрессирования) составила 56% со средней продолжительностью ремиссии 9 мес. При использовании химиотерапии EPOCH-R с индивидуальным подбором доз у пациентов с III степенью ЛИГ получены обнадеживающие результаты: у 24 пациентов, многие из которых ранее получали лечение, выживаемость без прогрессирования составила 40% (средний период наблюдения 28 мес), а в 66% случаев удалось достичь полной ремиссии [84].
III. Другие ятрогенные лимфопролиферативные процессы у иммунокомпрометированных пациентов
Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, получающие иммуносупрессивные препараты, имеют повышенный риск развития ВЭБ-ассоциированных лимфом, особенно B-ДКЛ [85]. Риск формирования лимфом возрастает у больных ревматоидным артритом, дерматомиозитом, болезнью Крона и др., получающих метотрексат и/или ингибиторы TNF-a (инфликсимаб, цертолизумаба пэгол, адалимумаб, этанер-цепт) [86,87]. Механизм развития лимфом не до конца ясен, и, вероятно, является следствием иммуносупрессии и/или способности этих препаратов напрямую стимулировать репликацию ВЭБ. По мнению CaLLan MF. (2004), лечение ятрогенных лимфом необходимо начинать с отмены имму-нодепрессантов, приводящей, как правило, к регрессия опухоли [88].
IV. Связанные с ВЭБ карциномы
1. Назофарингеальная карцинома (НФК)
Эндемичными по назофарингеальной карциноме считаются страны Юго-Восточной Азии, несколько ниже заболеваемость регистрируется в Северной Африке. ВЭБ обнаружи-
вают в преинвазивных поражениях носоглотки. Симптомы часто неспецифичны, болезнь нередко клинически манифестирует метастатическим поражением шейных лимфатических узлов. Для установления диагноза исследуют мазок и аспират носоглотки, но из-за ограниченной чувствительности (70-90%) биопсия тканей предпочтительнее [89].
Согласно классификации ВОЗ, НФК встречается в виде ороговевающей плоскоклеточной карциномы (регистрируется в неэндемичных районах), неороговевающей плоскоклеточной карциномы и базальноклеточной карциномы [90].
С ВЭБ связаны неороговевающая плоскоклеточная карцинома (НФК-НП) (недифференцированная и дифференцированная) [9, 91, 93, 94], в меньшей степени - базаль-ноклеточная карцинома [95, 96].
Почти у всех пациентов с НФК-НП ЭБВИ подтверждается серологически. По результатам тонкоигольной аспираци-онной биопсии в образцах дифференцированной НФК-НП обнаруживают скопления и редкие одиночные клетки с умеренным количеством минимально кератинизиро-ванной цитоплазмы и круглым или овальным везикулярным хроматином на фоне хронических воспалительных клеток (рис. 10а).
Образцы недифференцированной НФК-НП (лимфоэпи-телиальноподобный, или анапластический тип) содержат скопления и/или одиночные клетки на фоне, состоящем из хронических воспалительных клеток. Ядра опухолевых клеток имеют округлую или овальную форму и везикулярную структуру с выраженными ядрышками (рис. 10б).
Базальноклеточная назофарингеальная карцинома напоминает сходные опухоли другой локализации, демонстрируя преобладание базалоидных опухолевых клеток, которые могут имитировать мелкоклеточный рак. Однако при опухолях, возникающих в носоглотке, пищеводе, гортани, глотке, нижней части глотки и полости носа, выявляется EBER [97]. Цитоморфология опухолей, исходящих из глотки, не описана.
Для дифференциальной диагностики между указанными формами используют иммуногистохимическое исследование, проточную цитометрию и молекулярные методы исследования [91, 94, 93]. С помощью иммуногистохими-ческого исследования можно установить, что опухолевые клетки положительны в отношении цитокератинов (панке-ратин, CK5/6, 34ßE12, CAM 5.2 и CK19), p63 и EMA (очагово), но отрицательны на CK7, CK20 и CD45. Фон демонстрирует смесь T- и B-лимфоцитов. В 75-100% случаев НФК, за исключением ороговевающего подтипа, при котором выявление геномов ВЭБ носит вариабельный характер, при гибридизации in situ и/или ПЦР выявляется нуклеиновая кислота ВЭБ.
2. Лимфоэпителиальноподобная карцинома других органов
Связанная с ВЭБ лимфоэпителиальноподобная карцинома поражает желудок, пищевод, миндалины, слюнные железы, тимус и легкие [21, 98, 99]. С ВЭБ связывают 2 варианта рака желудка: лимфоэпителиальноподобный (также называемый рак желудка с лимфоидной стромой или медуллярный рак) и обычный рак желудка. ВЭБ-ассоциированный рак желудка
42
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
поражает преимущественно проксимальный отдел или культю желудка, часто возникает у мужчин, проявляется в молодом возрасте и обладает более благоприятным прогнозом по сравнению с раком желудка, не связанным с ВЭБ. Взаимодействие между ВЭБ и Helicobacter pylori в настоящее время неизвестно.
Описание цитоморфологии ВЭБ-ассоциированной карциномы желудка в доступной литературе мы не обнаружили. Полагают, что для лимфоэпителиальноподобного рака желудка характеры скопления и отдельные клетки с бледной цитоплазмой, округлыми или овальными ядрами, везикулярным хроматином и выраженными ядрышками на фоне лимфоидных клеток, в отличие от обычного рака [100, 101].
V. Связанные с ВЭБ мезенхимальные опухоли
C ВЭБ связывают развитие некоторых мезенхимальных опухолей, включая гладкомышечные опухоли, фолликулярную дендритоклеточную саркому и миоперицитому [9, 21, 102, 103, 105].
1. Связанные с ВЭБ гладкомышечные опухоли
К ВЭБ-ассоциированным гладкомышечным опухолям (ВЭБ-ГМО) относятся, в зависимости от их морфологии и митотической активности, доброкачественные лейомиомы, гладкомышечные опухоли с неустановленным потенциалом озлокачествления и злокачественные лейомиосаркомы. Как правило, ВЭБ-ГМО диагностируется у иммунокомпро-метированных пациентов (ВИЧ-инфицированных, после трансплантации), особенно у детей [102, 104]. Могут быть многоочаговыми и поражать твердую мозговую оболочку, печень, легкие, толстую кишку, сердце, селезенку, пара-вертебральные мягкие ткани, вены, гортань, бронхи, матку, желчный пузырь, ЦНС и надпочечники. Цитоморфоло-гия в литературе не представлена. Гистологическая картина ВЭБ-ГМО демонстрирует овальные или веретенообразные клетки с умеренным количеством или отсутствием эозинофильной цитоплазмы и ядерным плеоморфизмом (рис. 11).
Встречаются редкие мелкие округлые клетки, имеющие строение, сходное с гемангиоперицитами, и внутриопухо-левые T-лимфоциты [102, 105]. При иммуногистохимическом исследовании опухоли дополнительно к гладкомышечным маркерам обнаруживают EBER, EBNA и большое число копий ВЭБ [102]. Дифференциальную диагностику проводят с опухолями оболочек периферических нервов, выбухающей дерматофибросаркомой (опухолью Дарье-Феррана), фибро-саркомой, гастроинтестинальными стромальными опухолями и веретеноклеточной микобактериальной псевдоопухолью [103].
2. Фолликулярная дендритоклеточная саркома (ФДС)
Редко встречающаяся высокодифференцированная опухоль из фолликулярных дендритических клеток. Наиболее распространенной локализацией поражения являются шейные лимфатические узлы, но патологический процесс
а
б
Рис. 11. Опухоль гладких мышц, связанная с ВЭБ, у ребенка, перенесшего трансплантацию. Опухоль клеточная и содержит пучки веретеновидных гладкомышечных клеток (а; гематоксилин-эозин, х200), являющихся выражено EBER-положительными (б; гибридизация in situ; х400). Изображения с любезностью предоставлены Sarangarajan Ranganathan из Pittsburgh Children's Hospital, Пенсильвания, США. Материалы P. Michelow и соавт. (2012)
может возникать в подмышечных, средостенных, забрю-шинных лимфатических узлах, а также экстранодально (в миндалинах, селезенке, желудочно-кишечном тракте, печени и коже). Считается, что треть случаев ФДС связано с ВЭБ [90]. У большинства пациентов саркома проявляется безболезненным, медленнорастущим опухолевидным образованием, реже дебютирует системным поражением со снижением массы тела, лихорадкой, болью в животе и сонливостью. В 10-20% случаев ФДС диагностируют у больных с болезнью Кастлемена и воспалительной псевдоопухолью печени.
ФДС характеризуются различным характером роста (оболочечный, синцитиальный, фасцикулярный и одиночно расположенные неопластические клетки). Гистологическая картина представлена на рисунке 12. Могут выявляться многоядерные клетки, напоминающие клетки Рида-Штернберга.
ФДС дифференцируют с болезнью Кастлемена, ХЛ, метастазами рака, гастроинтестинальными стромальными опухолями, меланомой, менингиомой и воспалительными псевдоопухолями. При болезни Кастлемена нередко преобладают плазматические клетки, у больных ВИЧ/СПИД лимфоциты LMA-1-позитивны (HHV-8). Поскольку ФДС нередко развивается у больных с болезнью Кастлемена, дифференциальная диагностика может быть затруднительной. ФДС положи-
а
б
Рис. 12. Фолликулярная дендритоклеточная саркома: опухолевые клетки овальные и веретеновидными, содержат различные количества цитоплазмы, мелкогранулярный или везикулярный хроматин, внутриядерные включения и мелкие, но различимые ядрышки. Окраска по Папаниколау, х200 (а), х400 (б). Материалы Р. Мю1пе1ош и соавт. (2012)
43
#
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
тельна в отношении С021 (с которыми связывается ВБЭ), Сй35, Сй23, виментина, фасцина, эпителиального мембранного антигена и кластерина (аполипопротеин Л) и вари-бельно позитивны в отношении Сй45, Сй68, Сй1а, протеина S100, специфичного мышечного актина, цитокератина и сосудистых маркеров [21, 63].
3. Миоперицитома
Редко встречающаяся доброкачественная мезенхи-мальная опухоль, возникающая из подкожных и мягких тканей. Опухоль состоит из перицитарных клеток с миоидной дифференцировкой. У ВИЧ-негативных пациентов миопе-рицитома локализуется главным образом в мягких тканях и проявляется изолированным, безболезненным, медленнорастущим опухолевидным образованием. У ВИЧ-позитивных больных миоперицитома много очаговая и поражает различные органы (бронхи, голосовые складки, язык, головной и спинной мозг, печень). Отличаются от ВЭБ-ГМО морфологически и иммуногистохимически. В гистологических образцах опухоль состоит из округлых или вере-теновидных миоидных клеток с концентрическим характером роста, преимущественно вокруг мелких кровеносных сосудов. Иммуногистохимические исследования показали, что миоперицитома положительна в отношении гладко-мышечного актина, кальдесмона и Сй34 и отрицательны
в отношении десмина, цитокератина, S100, HMB-45 и CD31. В отличие от миоперицитомы у ВИЧ-негативных пациентов опухолевые клетки положительные в отношении EBER. Дифференциальная диагностика включает ВЭБ-ГМО, анги-олейомиому и миофиброму [106, 107]. Цитоморфология миоперицитомы описана недостаточно.
В заключение следует сказать, что по современным данным 18% злокачественных опухолей имеют инфекционную природу. ВЭБ отводится немаловажная роль в их развитии [6]. Комплексная оценка этих новообразований (клиническая, иммунофенотипическая, морфологическая, гистологическая) в сочетании с вспомогательными методами исследования, выявляющими ВЭБ-инфекцию, позволяет точно поставить диагноз и назначить адекватное лечение с учетом современного понимания патогенеза вирус-индуцированной опухоли. Распространенное мнение, что прогноз и лечение вызванных ВЭБ новообразований, в большей степени зависят от точной морфологической классификации опухолей, а не от выявления вируса, не подтвердилось, о чем в первую очередь свидетельствует, неэффективность стандартных методов лечения у большинства пациентов с ВЭБ связанными опухолями. Исследования последних лет показали успешность ВЭБ-иммунотерапии (например, адаптивной клеточной иммунотерапии) при лечении этих больных[108, 109].
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ющук Николай Дмитриевич - академик РАМН, президент ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, член Правления Национального научного общества инфекционистов Телефон: (495) 631-25-44
Шестакова Ирина Викторовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, главный внештатный специалист по инфекционным болезням Минздрава России Е-шаН: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Epstein M.A., Barr Y.M. Cultivation in vitro of human LymphobLasts from Burkitt's malignant lymphoma // Lancet. -1964. - Vol. 1 (7327). - P. 252-253.
2. Johannsen E.C., Kaye K.M. Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis, Epstein-Barr virus-associated malignant diseases, and other diseases) // Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. / Eds G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin. - Philadelphia: Elsevier, 2010. - P. 1989-2010.
3. Unger E., Purtilo D.T. Epstein-Barr virus and human diseases // Pathology of Infectious Diseases / Eds D.H. Connor, F.W. Chandler, H.J. Manz et al. - Stamford: Appleton and Lange, 1997. - Vol. 1. - P. 113-123.
4. Carbone A., Gloghini A., Dotti G. EBV-associated lympho-proliferative disorders: classification and treatment // Oncologist. - 2008. - Vol. 13. - P. 577-585.
5. Hecht J., Cibas E., Kutok J. Fine-needle aspiration cytology of lymphoproliferative disorders in the immunosup-pressed patient: the diagnostic utility of is situ hybridiza-
44
tion for Epstein-Barr virus // Diagn. CytopathoL. - 2002. -Vol. 26. - P. 360-365.
6. Parkin D. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 // Int. J. Cancer. - 2006. -Vol. 118. - P. 3030-3044.
7. Saha A., Robertson E.S. Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphomas: pathogenesis and clinical outcomes // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 17 (10). - P. 3056-3063.
8. Gulley M., Tang W. Laboratory assays for Epstein-Barr related disease // J. Mol. Diagn. - 2008. - Vol. 10. - P. 279-292.
9. Delecluse H., Feederle R., O'Sullivan B. et al. Epstein-Barr virus-associated tumors: an update for the attention of the working pathologist // J. Clin. Pathol. - 2007. - Vol. 60. - P. 1358-1364.
10. RezkS., Weiss L. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders // Hum. Pathol. - 2007. - Vol. 38. -P. 1293-1304.
11. Young L.S., Murray P.G. Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours // Oncogene. - 2003. -Vol. 22 (33). - P. 5108-5121.
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
12. Naresh K. LymphoproLiferative disorders in the immu-nosuppressed // Diagn. HistopathoL. - 2009. - VoL. 16. -P. 206-215.
13. Tran H., Nourse J., Hall S. et al. Immunodeficiency-associated Lymphomas // BLood Rev. - 2008. - VoL. 22. -P. 261-281.
14. Roschewski M., Wilson W.H. EBV-associated Lymphomas in aduLts // Best Pract. Res. CLin. HaematoL. - 2012. -VoL. 25 (1). - P. 75-89.
15. Pantanowitz L., Leiman G., Garcia L. MicrobioLogy // CytopathoLogy of Infectious Diseases / Eds L. Pantanowitz, P. MicheLow, W.E. KhaLbuss. - New York: Springer, in press.
16. Dunleavy K., Roschewski M., Wilson W.H. Lymphoma-toid granulomatosis and other Epstein-Barr virus associated LymphoproLiferative processes // Curr. HematoL. MaLig. Rep. -2012. - VoL. 7. - P. 208-215.
17. Gulley M.L., Glaser S.L., Craig F.E. et al. GuideLines for interpreting EBER in situ hybridization and LMP1 immunohis-tochemicaL tests for detecting Epstein-Barr virus in Hodgkin Lymphoma // Am. J. CLin. PathoL. - 2002. - VoL. 117. - P. 259-267.
18. Thorley-Lawson D.A., Gross A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated Lymphomas // N. EngL. J. Med. - 2004. - VoL. 350. - P. 1328-1337.
19. Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection // N. EngL. J. Med. - 2000. - VoL. 343. - P. 481-492.
20. Human Herpesviruses: BioLogy, Therapy, and Immu-noprophyLaxis / Eds A. Arvin, G. CampadeLLi-Fiume et aL. -Cambridge: Cambridge University Press, 2007. - 1432 p.
21. DeyrupA. Epstein-Barr virus-associated epitheLiaL and mesen-chymaL neopLasms // Hum. PathoL. - 2008. - Vol. 39. - P. 473-483.
22. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO cLassification of tumours of haematopoietic and Lymphoid tissues. -Lyon: IARC, 2008.
23. Komano J., Sugiura M., Takada K. Epstein-Barr virus contributes to the maLignant phenotype and to apoptosis resistance in Burkitt's Lymphoma ceLL Line Akata // J. ViroL. - 1998. -VoL. 72 (11). - P. 9150-9156.
24. Shimizu N., Tanabe-Tochikura A., Kuroiwa Y. et al. IsoLation of Epstein-Barr virus (EBV)-negative ceLL cLones from the EBV-positive Burkitt's Lymphoma (BL) Line Akata: maLignant phenotypes of BL ceLLs are dependent on EBV // J. ViroL. -1994. - VoL. 68 (9). - P. 6069-6073.
25. Stelow E.B., Policarpio-Nicolas M.L., Sudduth K.W. et al. Burkitt Lymphoma // Diagn. CytopathoL. - 2008. - VoL. 36. -P. 172-173.
26. Kamranvar S.A., Gruhne B., Szeles A. et al. Epstein-Barr virus promotes genomic instabiLity in Burkitt's Lymphoma // Oncogene. - 2007. - VoL. 26 (35). - P. 5115-5123.
27. Kelly G.L., Milner A.E., Baldwin G.S. et al. Three restricted forms of Epstein-Barr virus Latency counteracting apoptosis in c-myc-expressing Burkitt Lymphoma ceLLs // Proc. NatL Acad. Sci. USA. - 2006. - VoL. 103 (40). - P. 14935-14940.
28. Michelow P., Wright C., Pantanowitz L. A Review of the Cyto-morphoLogy of Epstein-Barr Virus-Associated MaLignancies // Acta CytoL. - 2012. - VoL. 56. - P. 1-14.
29. Troxell M.L., Bangs C.D., Cherry A.M. et al. CytoLogic diagnosis of Burkitt Lymphoma // Cancer. - 2005. - VoL. 105. -P. 310-318.
30. Wang J., Hernandez O., Sen F. PLasmabLastic Lymphoma involving breast: a case diagnosed by fine-needLe aspiration and core needle biopsy // Acta CytopathoL. - 2008. - VoL. 36. -P. 257-261.
31. Dunleavy K., Pittaluga S., Wayne A. et al. MYC+Aggressive B-ceLL Lymphomas: NoveL therapy of untreated Burkitt Lymphoma (BL) and MYC+Diffuse Large B-ceLL Lymphoma (DLBCL) with DAEPOCH-R // Ann. OncoL. - 2011. - VoL. 22(suppL. 4). Abstract 071.
32. Adam P., Bonzheim I., Fend F. et al. Epstein-Barr viruspositive diffuse Large B-ceLL Lymphomas of the eLderLy // Adv. Anat. PathoL. - 2011. - VoL. 18. - P. 349-355.
33. Shimoyama Y., Oyama T., Asano N. et al. SeniLe Epstein-Barr virusassociated B-ceLL LymphoproLiferative disorders: a mini review // J. CLin. Exp. Hematop. - 2006. - VoL. 46 (1). - P. 1-4.
34. Oyama T., Ichimura K., Suzuki R. et al. SeniLe EBV+B-ceLL LymphoproLiferative disorders: a cLinicopathoLogic study of 22 patients // Am. J. Surg. PathoL. - 2003. - VoL. 27 (1). - P. 16-26.
35. Oyama T., Yamamoto K., Asano N. et al. Age-reLated EBVassociated B-ceLL LymphoproLiferative disorders constitute a distinct cLinicopathoLogic group: a study of 96 patients // CLin. Cancer Res. - 2007. - VoL. 13 (17). - P. 5124-5132.
36. Oyama T., Ichimura K., Suzuki R. et al. SeniLe EBV+B-ceLL LymphoproLiferative disorders: a cLinicopathoLogic study of 22 patients // Am. J. Surg. PathoL. - 2003. - VoL. 27(1). -P. 16-26.
37. Shimoyama Y., Asano N., Kojima M. et al. Age-reLated EBV-associated B-ceLL LymphoproLiferative disorders: diagnostic approach to a newLy recognised cLinicopathoLogic entity // PathoL. Int. - 2009. - VoL. 59. - P. 835-843.
38. Shimoyama Y., Yamamoto K., Asano N. et al. Age-reLated Epstein-Barr virus associated B-ceLL LymphoproLiferative disorders: speciaL reference to Lymphomas surrounding this newLy recognised cLinicopathoLogic disease // Cancer Sci. - 2008. -VoL. 99. - P. 1085-1091.
39. Aozasa K. Pyothorax-associated Lymphoma // J. CLin. Exp. Hematop. - 2006. - VoL. 46(1). - P. 5-10.
40. Nakatsuka S., Yao M., Hoshida Y. et al. Pyothorax-associ-ated Lymphoma: a review of 106 cases // J. CLin. OncoL. - 2002. -VoL. 20 (20). - P. 4255-4260.
41. Munoz N., Davidson R.J., Witthoff B. et al. Infectious mononucLeosis and Hodgkin's disease // Int. J. Cancer. - 1978. -VoL. 22 (1). - P. 10-13.
42. Levine P.H., Ablashi D.V., Berard C.W. et al. ELevated antibody titers to Epstein-Barr virus in Hodgkin's disease // Cancer. -1971. - VoL. 27 (2). - P. 416-421.
43. Weiss L.M., Movahed L.A., Warnke R.A. et al. Detection of Epstein-Barr viraL genomes in Reed-Sternberg ceLLs of Hodgkin's disease // N. EngL. J. Med. - 1989. - VoL. 320 (8). -P. 502-506.
44. Das D.K., Francis I.M., Sharma P.N. et al. Hodgkin's Lymphoma: diagnostic difficuLties in fine-needLe aspiration cytoLogy // Diagn. CytopathoL. - 2009. - VoL. 37. - P. 564-573.
45. Thompson M.P., KurzrockR. Epstein-Barr virus and cancer// CLin. Cancer Res. - 2004. - VoL. 10 (3). - P. 803-821.
46. Steidl C., Lee T., Shah S.P. et al. Tumor-associated macrophages and survivaL in cLassic Hodgkin's Lymphoma // N. EngL. J. Med. - 2010. - VoL. 362 (10). - P. 875-885.
#
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
45
$
47. HohausS., Santangelo R., Giachelia M. et al. The viral Load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 17 (9). - P. 2885-2892.
48. Gualco G., Domeny-Duarte P., Chioato L. et al. Clinico-pathologic and molecular features of 122 Brazilian cases of nodal and extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type, with EBV subtyping analysis // Am. J. Surg. Pathol. - 2011. -Vol. 35 (8). - P. 1195-1203.
49. Ng W.K., Lee C.Y., Li AS. et al. Nodal presentation of nasal-type NK/T-cell lymphoma: report of two cases with fine needle aspiration cytology findings // Acta Cytol. - 2003. -Vol. 47. - P. 1063-1068.
50. Cho E.Y., Gong G., Khang S.K. et al. Fine needle aspiration cytology of CD56-positive natural killer/T-cell lymphoma of soft tissue // Cancer. - 2002. - Vol. 96. - P. 344-350.
51. Kishimoto K., Kitamura T., Hirayama Y. et al. Three cases of extranodal NK/T-cell lymphoma of the nasal type diagnosed by nasal brush cytology // Diagn. Cytopathol. - 2007. -Vol. 35. - P. 125-129.
52. Jaccard A., Hermine O. Extranodal natural killer/T-cell lymphoma: advances in the management // Curr. Opin. Oncol. -2011. - Vol. 23 (5). - P. 429-435.
53. Jaccard A., Gachard N., Marin B. et al. Efficacy of L-asparagi-nase with methotrexate and dexamethasone regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study // Blood. - 2011. - Vol. 117 (6). - P. 1834-1839.
54. Anagnostopoulos I., Hummel M., Finn T. et al. Heterogeneous Epstein-Barr virus infection patterns in peripheral T-cell lymphoma of angioimmunoblastic lymphadenopathy type // Blood. - 1992. - Vol. 80 (7). - P. 1804-1812.
55. DoganA.,AttygalleA.D.,KyriakouC. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol. 121 (5). -P. 681-691.
56. Alizadeh A.A., Advani R.H. Evaluation and management of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a review of current approaches and future strategies // Clin. Adv. Hematol. Oncol. -2008. - Vol. 6 (12). - P. 899-909.
57. Dunleavy K., Wilson W.H., Jaffe E.S. Angioimmunoblastic T cell lymphoma: pathobiological insights and clinical implications // Curr. Opin. Hematol. - 2007. - Vol. 14 (4). - P. 348-353.
58. Evens A.M., Roy R., Sterrenberg D. et al. Posttransplantation lymphoproliferative disorders: diagnosis, prognosis, and current approaches to therapy // Curr. Oncol. Rep. - 2010. -Vol. 12(6). - P. 383-394.
59. Draoua H.Y., Tsao L., Mancini D.M. et al. T-cell posttransplantation lymphoproliferative disorders after cardiac transplantation: a single institutional experience // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. 127 (4). - P. 429-432.
60. Nelson B.P., Nalesnik M.A., Bahler D.W. et al. Epstein-Barr virus-negative post-transplant lymphoproliferative disorders: a distinct entity? // Am. J. Surg. Pathol. - 2000. -Vol. 24 (3). - P. 375-385.
61. Mautner J., Bornkamm G.W. The role of virus-specific CD4+ T cells in the control of Epstein-Barr virus infection // Eur. J. Cell Biol. - Mar. 31. - 2011.
62. Landgren O., Gilbert E.S., Rizzo J.D. et al. Risk factors for lymphoproliferative disorders after allogeneic hematopoi-
etic cell transplantation // Blood. - 2009. - Vol. 113 (20). -P. 4992-5001.
63. Skoog L., Tani E. FNA cytology in the diagnosis of lymphoma // Monographs in Clinical Cytology / Ed. S.R. Orell. -Basel: Karger, 2009.
64. Peric Z., Cahu X., Chevallier P. et al. Features of Epstein-Barr Virus (EBV) reactivation after reduced intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Leukemia. - 2011. - Vol. 25 (6). - P. 932-938.
65. DiNardo C.D., Tsai D.E. Treatment advances in posttrans-plant lymphoproliferative disease // Curr. Opin. Hematol. -
2010. - Vol. 17 (4). - P. 368-374.
66. Camilleri-Broet S., Davi F., Feuillard J. et al. High expression of latent membrane protein 1 ofEpstein-Barr virus and BCL-2 oncoprotein in acquired immunodeficiency syndrome-related primary brain lymphomas // Blood. - 1995. - Vol. 86 (2). -P. 432-435.
67. Aboulafia D.M., Pantanowitz L., Dezube B.J. AIDS-related non-Hodgkin lymphoma: still a problem in the era of HAART // AIDS Read. - 2004. - Vol. 14. - P. 605-617.
68. Bayraktar S., Bayraktar U.D., Ramos J.C. et al. Primary CNS lymphoma in HIV positive and negative patients: comparison of clinical characteristics, outcome and prognostic factors // J. Neurooncol. - 2011. - Vol. 101 (2). - P. 257-265.
69. Deckert M., Engert A., Bruck W. et al. Modern concepts in the biology, diagnosis, differential diagnosis and treatment of primary central nervous system lymphoma // Leukemia. -
2011. - Vol. 25 (12). - P. 1797-1807.
70. Gerstner E., Batchelor T. Primary nervous system lymphoma // Arch. Neurol. - 2010. - Vol. 67. - P. 291-297.
71. Fassone L., Bhatia K., Gutierrez M. et al. Molecular profile of Epstein-Barr virus infection in HHV-8-positive primary effusion lymphoma // Leukemia. - 2000. - Vol. 14 (2). -P. 271-277.
72. Nador R.G., Cesarman E., Chadburn A. et al. Primary effusion lymphoma: a distinct clinicopathologic entity associated with the Kaposi's sarcoma-associated herpes virus // Blood. -1996. - Vol. 88(2). - P. 645-656.
73. Sullivan R., Pantanowitz L., Casper C. et al. Epidemiology, pathophysiology and treatment of Kaposi sarcomaasso-ciated herpes-virus disease: Kaposi sarcoma, primary effusion lymphoma and multicentric Castleman disease // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 47. - P. 1209-1215.
74. Colomo L., Loong F., Rives S. et al. Diffuse large B-cell lymphomas with plasmablastic differentiation represent a heterogeneous group of disease entities// Am. J. Surg. Pathol. -2004. - Vol. 28 (6). - P. 736-747.
75. Valera A., Balague O., Colomo L. et al. IG/MYC rearrangements are the main cytogenetic alteration in plasmablastic lymphomas // Am. J. Surg. Pathol. - 2010. - Vol. 34 (11). -P. 1686-1694.
76. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. -Lyon: IARC, 2008.
77. Wilson W.H., Kingma D.W., Raffeld M. et al. Association of lymphomatoid granulomatosis with Epstein-Barr viral infection of B lymphocytes and response to interferon-alpha 2b // Blood. - 1996. - Vol. 87 (11). - P. 4531-4537.
46
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
78. Jaffe E.S., Wilson W.H. Lymphomatoid granulomatosis: pathogenesis, pathology and clinical implications // Cancer Surv. - 1997. - Vol. 30. - P. 233-248.
79. Patsalides A.D., Atac G., Hedge U. et al. Lymphomatoid granulomatosis: abnormalities of the brain at MR imaging // Radiology. - 2005. - Vol. 23(1). - P. 265-273.
80. Williams W.L., Clark D.A., Saiers J.H. Fine needle aspiration diagnosis of lymphomatoid granulomatosis: a case report // Acta Cytol. - 1992. - Vol. 36. - P. 91-94.
81. Vargas J., Arguelles M., Nevado M. et al. Fine needle aspiration biopsy of a cutaneous relapse of lymphomatoid granulomatosis: a case report // Acta Cytol. - 1993. - Vol. 37. - P. 205-208.
82. Dunleavy K., Roschewski M., Wilson W.H. Lymphomatoid granulomatosis and other Epstein-Barr virus associated lymphoproliferative processes // Curr. Hematol. Malig. Rep. -2012. - Vol. 7. - P. 208-215.
83. Dunleavy K., Chattopadhyah P., Kawada J. et al. Immune characteristics associated with lymphomatoid granulomatosis and outcome following treatment with interferon-alpha // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2010. - Vol. 116. - P. 963.
84. Bird B.H., Grant N., Dunleavy K. et al. Treatment and niology of Lymphomatoid Granulomatosis. JCO, 2007 // ASCO Annual Meeting Proceedings. - Pt I. - Vol. 25, N 18S (Suppl.). - P. 8029.
85. Baecklund E., Sundstrom C., Ekbom A. et al. Lymphoma subtypes in patients with rheumatoid arthritis: increased proportion of diffuse large B cell lymphoma // Arthritis Rheum. -2003. - Vol. 48(6). - P. 1543-1550.
86. Wolfe F., Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56 (9). -P. 2886-2895.
87. Kamel O.W., van de Rijn M., Weiss L.M. et al. Brief report: reversible lymphomas associated with Epstein-Barr virus occurring during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis and dermatomyositis // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328 (18). -P. 1317-1321.
88. Callan M.F. Epstein-Barr virus, arthritis, and the development of lymphoma in arthritis patients // Curr. Opin. Rheumatol. - 2004. - Vol. 16 (4). - P. 399-405.
89. Chang A.R., LiangX.M., Chan A.T. et al. The use of brush cytology and directed biopsies for the detection of nasopharyngeal carcinoma and precursor lesions // Head Neck. - 2001. -Vol. 23. - P. 637-645.
90. Chan J.K.C., Bray F., McCarron P. et al. Nasopharyngeal carcinoma // World Health Organization Classification of Tumours -Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours / Eds L. Barnes, J.W. Eveson et al. - Lyon: IARC Press, 2005. - P. 85-97.
91. Cibas E., Ducatman B. (eds). Cytology: Diagnostic Principles and Clinical Correlates. 3rd ed. - Philadelphia: Saunders Elsevier, 2009.
92. Sidawy M., Syed A. (eds). Fine Needle Aspiration Cytology. - Philadelphia, Churchill Livingstone Elsevier, 2007. BrennanB. Nasopharyngeal carcinoma // Orphanet J. Rare Dis. -2006. - Vol. 1. - P. 23.
93. Kollur S., El Haq I. Fine-needle aspiration cytology of metastatic nasopharyngeal carcinoma in cervical lymph nodes: comparison with metastatic squamous-cell carcinoma, and
Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma // Diagn. Cytopathol. -
2003. - Vol. 28. - P. 18-22.
94. Orell S., Sterret G., Whitaker D. Fine Needle Aspiration Cytology. 4th ed. - Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2005.
95. Gilcrease M.Z., Guzman-Paz M. Fine-needle aspiration of basaloid squamous carcinoma: a case report with review of differential diagnostic considerations // Diagn. Cytopathol. -1998. - Vol. 19. - P. 210-215.
96. Banks E.R., Frierson H.F. Jr, Covell J.L. Fine needle aspiration cytologic findings in metastatic basaloid squamous cell carcinoma of the head and neck // Acta Cytol. - 1992. -Vol. 36. - P. 126-131.
97. Wan S.K., Chan J.K., Lau W.H, Yip T.T. Basaloid-squa-mous carcinoma of the nasopharynx. An Epstein-Barr virus-associated neoplasm compared with morphologically identical tumors occurring in other sites // Cancer. - 1995. - Vol. 76. -P. 1689-1693.
98. Shah K., Young L. Epstein-Barr virus and carcinogenesis: beyond Burkitt's lymphoma // Clin. Microbiol. Infect. - 2009. -Vol. 15. - P. 982-988.
99. Pattle S., Farrell P. The role ofEpstein-Barr virus in cancer // Expert Opin. Biol. Ther. - 2006. - Vol. 6. - P. 1193-1205.
100. Fukayama M., Hino R., Uozaki H. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma: virus-host interactions leading to carcinoma // Cancer Sci. - 2008. - Vol. 99. - P. 1726-1733.
101. Uozaki H., Fukayama M. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2008. - Vol. 1. -P. 198-216.
102. Purgina B., Rao U., Miettinen M. et al. AIDS-related EBV-associated smooth muscle tumors: a review of 64 published cases // Patholog. Res. Int. - 2011. - Vol. 10. - P. 561548.
103. Pantanowitz L., Kuperman M., Goulart R. Clinical history of HIV infection may be misleading in cytopathology // Cyto-journal. - 2010. - Vol. 7. - P. 7.
104. Lee E.S., Locker J., Nalesnik M. et al. The association of Epstein-Barr virus with smooth-muscle tumors occurring after organ transplantation // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. -P. 19-25.
105. Deyrup A., Lee V., Hill C. et al. Epstein-Barr virus-associated smooth muscle tumors are distinctive mesenchymal tumors reflecting multiple infection events: a clinicopatho-logic and molecular analysis of 29 tumors from 19 patients // Am. J. Surg. Pathol. - 2006. - Vol. 30. - P. 75-82.
106. Lau P., Wong O., Liu P. et al. Myopericytoma in patients with AIDS: a new class of Epstein-Barr virusassociated tumor // Am. J. Surg. Pathol. - 2009. - Vol. 33. - P. 1666-1672.
107. Dray M., McCarthy S., Palmer A. et al. Myopericytoma: a unifying term for a spectrum of tumours that show overlapping features with myofibroma. A review of 14 cases // J. Clin. Pathol. - 2006. - Vol. 59. - P. 67-73.
108. Heslop H.E., Slobod K.S., Pule M.A. et al. Long-term outcome of EBV-specific T-cell infusions to prevent or treat EBVrelated lymphoproliferative disease in transplant recipients// Blood. - 2010. - Vol. 115 (5). - P. 925-935.
109. Comito M.A., Sun Q., Lucas K.G. Immunotherapy for Epstein-Barr virus-associated tumors // Leuk. Lymphoma. -
2004. - Vol. 45. - P. 1981-1987.
#
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
47
