CC BY
81
М.А. ЛИВЗАН, д.м.н., профессор, И.В. ЛАПТЕВА, Т.С. КРОЛЕВЕЦ, Н.А. ЧЕРКАЩЕНКО
Омский государственный медицинский университет Минздрава России
ЛЕПТИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ,
АССОЦИИРОВАННОЙ С ОЖИРЕНИЕМ И ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА
Цель: изучить ассоциативные взаимосвязи уровня лептина и его растворимого рецептора в сыворотке крови с формированием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у пациентов с ожирением или избытком массы тела.
Материалы и методы: проведено открытое исследование с включением 105 пациентов с ожирением или избытком массы тела. Больные обследованы и по наличию НАЖБП разделены на две группы: в основную вошли больные НАЖБП (п = 77), в группу сравнения - лица без НАЖБП (п = 28). Результаты: жалобы на боли в правом подреберье, наличие АГ и СД 2-го типа, а также окружность талии, индекс массы тела, уровень глюкозы и триглицеридов отмечались достоверно чаще в группе больных НАЖБП. Лептин имел прямую, а уровень рецепторов к нему - обратную зависимость от степени увеличения массы тела. Между этими показателями в группе лиц с ожирением и избытком массы тела в целом была выявлена отрицательная связь умеренной силы (гб = (-0,370), р < 0,004). Имелась тенденция к более высокому уровню лептина и более низкому уровню рецепторов к лептину в группе лиц с НАЖБП. Данные показатели в основной группе также имели между собой отрицательную корреляционную связь умеренной силы (гб = (-0,384), р < 0,007).
Заключение: феномен лептинорезистентности, формирующийся у лиц с ожирением и избытком массы тела, ассоциирован с развитием НАЖБП у данной категории пациентов.
Ключевые слова:
ожирение
избыток массы тела
неалкогольная жировая болезнь печени
лептин
лептинорезистентность
ВВЕДЕНИЕ
На фоне устойчивой тенденции к нарастанию распространенности среди населения избыточной массы тела и ожирения [1] на сегодняшний день неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) занимает одно из лидирующих мест среди всех причин заболеваний печени и становится все более распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире [2]. Современное понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печеночной ткани, различающихся по клиническим и гистологическим изменениям: стеатоз и стеатогепатит, фиброз и цирроз. Стеатоз печени определяется как заболевание, характеризующееся патологическим скоплением жира (преимущественно в виде триглицеридов) в печеночной ткани (более 5% сухой массы), и, как правило, протекает доброкачественно. Помимо чрезмерного скопления жира, ряд пациентов имеет воспалительные изменения в печеночной ткани, что определяется как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [3],
который увеличивает риск формирования цирроза печени и печеночной недостаточности [4]. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60-80% криптоген-ных циррозов печени являются исходами НАСГ [5].
Также установлено, что у пациентов с НАЖБП распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) выше, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ [6, 7]. Так, смертность от ССЗ в сравнении со смертностью от заболеваний печени в популяции составляет 7,5 и 0,2% соответственно. А у лиц со стеатозом и НАСГ эти показатели возрастают в 4 и более раз, при этом уровень смертности от ССЗ в группе НАСГ преобладает над смертностью от заболеваний печени и составляет 36 против 6,8% соответственно [2].
НАЖБП ассоциирована с ожирением и рядом хронических неинфекционных заболеваний (таких как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), ишемическая болезнь сердца и др.), распространенность которых, в свою очередь, в настоящее время приобрела масштабы эпидемии [1]. Множество исследований свидетельствуют о взаимосвязи НАЖБП с инсулинорезистентностью печени, жировой и мышечной ткани, а при наличии НАЖБП инсу-линорезистентность выявляется в 70-100% случаев [8, 9]. На основании этого обозначены факторы риска развития и прогрессирования заболевания: возраст старше 45-50 лет, женский пол, индекс массы тела более 25-30 кг/м2,
инсулинорезистентность (индекс инсулинорезистентности (НОМА-^) более 5), наличие АГ и СД 2-го типа, гипер-липидемия и гипертриглицеридемия в сочетании с генетическими факторами [2, 10].
Однако до 25% больных с НАЖБП могут не страдать ожирением и СД 2-го типа, но иметь четкие лабораторные и инструментальные доказательства изменений в печени по типу жирового гепатоза [11]. Так, на 23-м ежегодном научном конгрессе в 2014 г. Американская ассоциация эндокринологов рассмотрела новый алгоритм диагностики ожирения, который включает в себя оценку индекса массы тела (ИМТ) с коррекцией на наличие и тяжесть осложнений, связанных с ожирением. К заболеваниям, связанным с ожирением, в т. ч. была отнесена НАЖБП, а к ее осложненным формам - жировой гепатоз в сочетании с фиброзом и/или положительными воспалительными тестами [12].
Многочисленные наблюдения свидетельствуют о связи НАЖБП и висцерального ожирения. Патологическое ожирение в 95-100% случаев сочетается с развитием гепатоза и в 20-47% - НАСГ. Известно, что не только инсулинорезистентность и ожирение играют роль в развитии НАЖБП, но и нарушение или гиперсекреция висцеральной жировой тканью адипоцитокинов [13].
Одним из таких является лептин - гормон, секретиру-емый адипоцитами белой жировой ткани, участвующий в регуляции энергетического обмена и массы тела, способствуя ее снижению. Были изучены механизмы участия лептина в избыточном отложении липидов в печеночной ткани и запуске фиброгенеза [14]. Лептин усиливает фагоцитарную активность и выработку цитоки-нов купферовскими клетками и макрофагами, стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов и продукцию ими активных форм кислорода, т. е. участвует в запуске «второго толчка» (оксидативного стресса) в патогенезе НАЖБП [15, 16]. Он может рассматриваться в качестве предиктора развития стеатоза, воспалительных изменений в печеночной ткани, фиброза при НАЖБП, но результаты проведенных исследований противоречивы [17]. Установлено, что у лиц с абдоминальным ожирением уровень лептина выше, чем у лиц без признаков ожирения, а у части из них уровень лептина не превышает нормальный, т. е. у пациентов с избыточной массой тела и ожирением наблюдается феномен лептинорези-стентности [18].
Установлено, что у пациентов с НАЖБП распространенность сердечно-сосудистых заболеваний выше, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска
В связи с этим целью нашего исследования стало оценить ассоциативные взаимосвязи уровня лептина и его растворимого рецептора в сыворотке крови с формированием НАЖБП у пациентов с ожирением или избытком массы тела.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В соответствии с поставленной целью нами было проведено открытое когортное исследование методом поперечного среза. Было обследовано 105 пациентов с ожирением или имеющих избыточную массу тела.
Критериями включения были возраст от 18 до 65 лет, наличие ожирения или избытка массы тела, подписанное информированное согласие. Критериями исключения -подозрение на алкогольную или наркотическую зависимость, лекарственное, вирусное, аутоиммунное поражение печени, болезни накопления, цирроз печени, онкологические заболевания, тяжелые заболевания (некорриги-рованная АГ, СД 2-го типа в стадии декомпенсации, ХСН III-IV ФК, инфаркты, инсульты в анамнезе), беременность, период лактации и низкая комплаентность.
Всем, включенным в исследование, осуществлялся сбор жалоб, анамнеза жизни с подробным расспросом об образе жизни, лекарственном анамнезе, о наличии заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом (МС). Проводились обследования, включавшие общеклинические (антропометрия с подсчетом индекса массы тела (ИМТ), измерения объема талии (ОТ) и бедер (ОБ) и подсчетом отношения ОТ к ОБ, осмотр кожного покрова, исследование органов брюшной полости), лабораторные (общие анализы крови и мочи, определение глюкозы плазмы крови натощак, уровня общего белка, билирубина, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТ, общего холестерина и его фракций) и инструментальные (УЗИ абдоминальное) методы. Также всем определялся уровень лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови.
По результатам проведенного обследования у 77 лиц с ожирением или имеющих избыточную массу тела была выявлена НАЖБП, что и составило основную группу. Среди них стеатоз печени обнаружен у 40% больных, стеатогепатит - у 60% соответственно. Лица, у которых по результатам обследования не было выявлено поражения печени, вошли в группу сравнения (n = 28).
Обработка результатов исследования и графический анализ данных проводились на персональном компьютере при помощи программ Microsoft Excel, STATISTICA 6.1 (русифицированная версия) и на основании рекомендаций ведущих авторов в области статистической обработки данных [19-21]. Ввиду того, что распределение показателей в группах было отличным от нормального, данные представлены в виде медианы (межквартиль-ный размах). Сравнение выборок проводили при помощи непараметрических критериев: Манна - Уитни и таблиц сопряженности (критерий Х2). Взаимосвязи между показателями оценивались при помощи корреляционного анализа Спирмена (rs). Сила связи между признаками при значениях коэффициентов корреляции от 0,0 до -0,25 и до +0,25 оценивалась как отсутствие или слабая; от 0,26 до 0,5 (от -0,26 до -0,5) - как умеренная; от 0,51 до 0,75 (от -0,5 до -0,75) - как средняя; более 0,75 (-0,75) - как сильная. На всех этапах статистического анализа нулевая гипотеза отвергалась при значениях р меньше 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Пациентами с ожирением или имеющих избыточную массу тела (п = 105) были лица мужского (п = 19) и преимущественно женского пола среднего и пожилого возраста (медиана возраста составила 58 лет, верхний и нижний квартили 50 и 63 года соответственно). Большинство обследованных лиц были больны ожирением (медиана ИМТ составила 32,8 кг/м2, верхний и нижний квартили 29,0, 35,4 кг/м2 соответственно). При этом около 40% имели ожирение 1-й степени, ожирение 2-й и 3-й степени имели 21,9 и 8,6 соответственно; 29,5% лиц имели избыточную массу тела. По результатам измерения ОТ и ОБ и подсчета показателя ОТ/ОБ все обследуемые относились к абдоминальному типу ожирения (медиана ОТ/ОБ составила 1,90, верхний и нижний квартили 1,86, 1,33 соответственно).
При расспросе пациенты основной и группы сравнения отмечали жалобы на постоянную боль ноющего характера в правом подреберье, горечь во рту, отрыжку. Чаще вышеперечисленные жалобы отмечали пациенты, включенные в основную группу (больные НАЖБП). При этом достоверно более часто предъявляемыми в основной группе оказались жалобы на боли в правом подреберье (у 76,6% больных НАЖБП против 42,8% в группе сравнения, р < 0,007), что помимо взаимосвязи с гепато-мегалией может говорить о высокой распространенности патологии желчевыводящих путей у данной категории пациентов. При НАЖБП чаще латентное, реже - клинически манифестное изменение функций гепатоцитов, а также нарушение гепато-дуоденальной координации приводит к формированию неполноценных желчных мицелл с повышенным уровнем холестерина и сниженным содержанием фосфолипидов и желчных кислот, что усиливает литогенность желчи и способствует развитию желчнокаменной болезни [22].
При анализе различий между группами по частоте встречаемости заболеваний, ассоциированных с ожирением и повышенной массой тела, нами была продемонстрирована высокая распространенность АГ и СД у лиц с НАЖБП, которая была достоверно выше, чем в общей выборке больных ожирением и имеющих повышенную массу тела. Так, АГ в группе НАЖБП имелась у 68,8% обследованных против 28,6% в контрольной группе (р < 0,007). Сахарный диабет 2-го типа встречался у 22,1% больных НАЖБП, тогда как в группе сравнения не встречался вовсе (р < 0,007). Были выявлены достоверно значимые положительные корреляционные связи умеренной силы развития АГ и СД 2-го типа с наличием изменений в печени по типу стеатоза (г5 = (0,348), р < 0,0003 и г5 = (0,265), р < 0,006 соответственно). Такие же взаимосвязи развития АГ и СД 2-го типа были обнаружены с ожирением и повышенной массой тела (г5 = (0,197), р < 0,043 и г5 = (0,220), р < 0,024 соответственно), однако сила связи и ее достоверность были ниже, чем в первом случае. Полученные результаты согласуются с мировым мнением о независимом влиянии НАЖБП на развитие и течение сердечно-сосудистых заболеваний. Интересен тот факт, что во многих исследованиях
было доказано влияние лептина на уровень артериального давления и развитие эндотелиальной дисфункции, лежащих в основе развития данных заболеваний и потенцируемых при лептинорезистентности [16].
Характеристики основной группы и группы сравнения представлены в таблице 1. Группы статистически не различались по полу, ОБ, уровню общего билирубина, ГГТ, ЛПНП, ЛПВП. В основной группе выявлялись достоверно более высокие значения ОТ, отношения ОТ к ОБ, ИМТ, несмотря на то что все лица, включенные в исследование, изначально имели высокие значения этих показателей, соответствующие ожирению по абдоминальному типу и избыточной массе тела. Также в основной группе достоверно более высокими были уровни общего белка, ЩФ, глюкозы и триглицеридов. Имелись различия между группами по возрасту: больные НАЖБП были достоверно старше лиц без поражения печени (р < 0,002).
Известно, что висцеральная жировая ткань, участвующая в формировании абдоминального типа ожирения, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, васкуляризирована и непосредственно сообщается с портальной системой. Адипоциты висцеральной жировой ткани, обладая высокой чувствительностью к липолитическому действию катехоламинов и низкой чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина, способствуют развитию гиперлипидемии, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, которые являются одними из самых важных звеньев патогенеза НАЖБП [23]. Это объясняет высокую распространенность абдоминального типа ожирения у лиц с НАЖБП, что было продемонстрировано в нашем исследовании. Мы также полагаем, что данная связь может быть объяснена способностью висцеральной жировой ткани к секреции адипоцитокинов (в частности, лептина) и их влиянием на формирование и прогрессирование стеатоза печени.
В группах не было статистически значимых различий по уровню лептина и растворимого рецептора к лептину, однако имелись тенденции к более высокому уровню лептина и более низкому уровню рецепторов к лептину в группе лиц, имеющих НАЖБП (медиана уровня лептина 29,20 (12,63-44,98) в основной группе против 27,49 (12,05-54,79), медиана рецепторов к лептину 18,25 (14,69-24,26) против 22,05 (14,57-32,04) соответственно), что продемонстрировано на рисунке 1. Отсутствие значимых различий по этим показателям в данном исследовании может быть связано с недостаточным количеством наблюдений.
Для поиска предикторов развития НАБЖП у лиц с ожирением и избыточной массой тела в качестве возможных в корреляционный анализ включались все показатели, по которым между группами выявлялись достоверные различия. Уровень лептина и его растворимого рецептора также был включен в анализ. Параллельно была проведена оценка наличия взаимосвязей данных показателей с ожирением. Результаты анализа представлены в таблице 2.
Показатели, которые имели более высокие значения в основной группе, оказались в различной степени досто-
верно связаны с наличием НАЖБП в группе лиц с ожирением и избыточной массой тела. Все показатели имели положительную корреляционную связь с НАЖБП. Общий белок, ЩФ, триглицериды имели корреляционную связь слабой силы, что можно расценить как ее отсутствие. ОТ, ОТ/ ОБ, ИМТ, уровень глюкозы - данные показатели продемонстрировали умеренную корреляционную связь с наличием НАЖБП. С уровнем лептина и его растворимого рецептора и НАЖБП были выявлены отрицательные корреляционные связи, которые не были достоверно значимыми.
В общей группе, которая включала в себя всех обследованных лиц, были продемонстрированы достоверные положительные корреляционные связи ожирения или повышенной массы тела со следующими показателями: с уровнем глюкозы умеренной силы, объемом талии средней силы с высокой степенью достоверности, с ОТ/ОБ, силу которой можно расценить как слабую или ее отсутствие. Уровень лептина и рецепторов к нему в данной группе был достоверно связан с ожирением и избыточной массой тела. Лептин имел прямую, а уровень рецепторов к нему обратную зависимость от степени увеличения массы тела.
Несмотря на то что основная группа и группа сравнения достоверно не различались по уровню лептина и его растворимого рецептора и не имели статистически значимой связи с развитием НАЖБП, мы провели корреляционный анализ между этими показателями в группе НАЖБП. Показатели имели между собой достоверно значимую отрицательную связь умеренной силы (г5 = (-0,384), р < 0,007), что продемонстрировано на рисунке 2.
Такая же достоверно значимая отрицательная корреляционная связь умеренной силы (г5 = (-0,370), р < 0,004) имелась между уровнем лептина и его рецепторами в группе лиц с ожирением и избыточной массой тела в целом, что продемонстрировано на рисунке 3.
По результатам проведенной статистической обработки данных исследования не вызывает сомнения
Рисунок 1. Диаграммы размаха уровня лептина и рецепторов к лептину в основной группе (1), больных НАЖБП, и группе сравнения (0)
Таблица 1. Общие характеристики групп. Сравнение методом Mann - Whitney.
Показатель Основная группа (П = 77) Группа сравнения (n = 28) Стат. значимость различий
P50 P25 P75 P50 P25 P75 Р
Объем талии, см 106,00 101,00 114,00 100,00 90,00 102,50 0,0001
Объем бедер, см 55,00 52,00 60,00 56,50 50,00 61,00 н/д
ОТ/ОБ 1,89 1,77 2,07 1,77 1,64 1,90 0,003
ИМТ, кг/м2 33,22 30,64 36,00 30,30 27,00 33,59 0,003
Общий белок, г/л 75,00 70,00 80,00 72,00 67,50 75,00 0,037
Об. билирубин, мкмоль/л 8,30 8,21 8,41 8,31 8,10 8,51 н/д
ЩФ, Ед/л 247,00 201,50 296,50 211,50 186,00 252,00 0,018
ГГТ, Ед/л 30,00 16,15 49,50 27,50 20,50 35,00 н/д
Глюкоза, ммоль/л 5,25 4,91 6,10 4,60 4,40 5,16 0,00002
ЛПНП, ммоль/л 5,60 4,60 6,45 5,20 4,30 6,70 н/д
ЛПВП, ммоль/л 1,25 0,90 1,83 1,36 0,98 1,65 н/д
Триглицериды, ммоль/л 1,73 1,24 2,10 1,21 0,98 2,02 0,019
Примечание: Р50 - медиана, Р25 - верхний квартиль, Р75 - нижний квартиль, ОТ/ОБ - отношение объема талии к объему бедер, ИМТ - индекс массы тела, ЩФ - щелочная фосфатаза, ГГТ - гамма-глютамилтранспептидаза, ЛПНП -липопротеиды низкой плотности, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, н/д - различия статистически незначимы.
Таблица 2. Взаимосвязи основных показателей с НАЖБП и ИМТ по всей группе пациентов с ожирением и избыточной массой тела (по Spearman)
Показатель Корреляции с НАЖБП Корреляции с ИМТ
rs Р rs Р
Объем талии, см 0,376 0,00008 0,716 0,01/1015
ОТ/ОБ 0,286 0,003 0,221 0,024
ИМТ, кг/м2 0,293 0,002 - -
Общий белок, г/л 0,205 0,036 0,053 н/д
ЩФ, Ед/л 0,233 0,017 0,086 н/д
Глюкоза, ммоль/л 0,417 0,00001 0,298 0,002
Триглицериды, ммоль/л 0,239 0,018 0,087 н/д
Лептин, нг/мл -0,014 н/д 0,291 0,027
Рецептор лептина, нг/мл -0,085 н/д -0,456 0,0003
Примечание. г5 - сила и направленность взаимосвязи, р - статистическая значимость корреляционной связи, АЛАТ -аланинаминотрансфераза, АСАТ - аспартатаминотрансфераза, ЩФ - щелочная фосфатаза, ОТ/ОБ - отношение объема талии к объему бедер.
наличие феномена лептинорези-стентности у лиц с ожирением и избытком массы тела. Нами также была показана тенденция к увеличению уровня лептина и снижению уровня рецепторов к нему в группе
больных НАЖБП, что дает основание предполагать наличие феномена лептинорезистентности у больных НАЖБП с ожирением, особенно, если учесть тот факт, что была продемонстрирована обратная достоверно
Рисунок 2. Взаимосвязь уровня лептина и его растворимого рецептора в основной группе (п = 47, г5 = (-0,384), р = 0,007) *
Рисунок 3. Взаимосвязь уровня лептина и его растворимого рецептора у пациентов с ожирением и избыточной массой тела (г = (-0,451), р = 0,0004) *
* График построен автоматически по расчетам корреляций по методу Спирмена
Рзцепторы клептину
_____[
значимая взаимосвязь между этими показателями в группе со стеатозом. Отсутствие статистической достоверности в этом случае мы связываем с недостаточным количеством наблюдений.
Таким образом, развитие НАЖБП ассоциировано с ожирением и избытком массы тела, что напрямую связа-
но с возникновением инсулинорези-стентности в периферических тканях (в т. ч. и в печени). НАЖБП - независимый фактор развития ССЗ. Феномен гиперлептинемии и лептинорези-стентности имеет место у больных ожирением и избытком массы тела и ассоциирован с НАЖБП у данной категории пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Obesity. World Gastroenterology Organization Global Guideline. 2009. http://www.worldgastro-enterology.org/obesity.html.
2. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. June 2012. http//www.worldgastro-enterology.org/NAFLD-NASH.html.
3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР, 1999. 924 с.
4. Angulo P, Keach JC, Batts KP et al. Independed predictors of liver fibrosis in patients whis nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 1999. 30: 1356-1362.
5. Clark JM. The prevalense and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am. J. Gastroenterol., 2003. 98: 955-956.
6. Lin YC, Lo HM, Chen JD. Sonographic fatty liver, overweight and ischemic heart disease. World J. Gastroenterol., 2005. 11: 4838-4842.
7. Giovanni Targher, Christopher D. Byrne Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Its Hemostatic/ Thrombotic and Vascular Complications. Semin Thromb Hemost, 2013. 39: 214-228.
8. Huang MA, Greenson JK, Chao CC. One-year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Am J Gastroenterol, 2005. 100: 1072-81.
9. Stefan N, Kantartzis K, Haring H. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver. Endocrine Reviews, 2008. 29. 7: 939-60.
10. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology, 2001. 121: 91-100.
11. Богомолов П.О., Цодиков Г.В. Неалкогольная жировая болезнь печени. Consilium medicum. 2006. 4. 1: 20-23.
12. Самородская И.В. Новая парадигма ожирения. Лечащий врач, 2014. 12: 10-14.
13. Neeraj K Saxena and Frank A. Anania Adipo-cytokines and hepatic fibrosis. Trends in Endocrinology and Metabolism, 2015. 26. 3: 153-161.
14. Emmanuel Tsochatzis, George V. Papatheodoridis, Athanasios J. Archimandritis. The Evolving Role of Leptin and Adiponectin in Chronic Liver Diseases. Am J Gastroenterol, 2006. 101: 2629-2640.
15. Chatterjee SI, Ganini D, Tokar EJ et al. Leptin is key to peroxynitrite-mediated oxidative stress and Kupffer cell activation in experimental non-alcoholic steatohepatitis. J. Hepatol., 2013. 58: 778-784.
16. Чубенко Е.А., Беляева О.Д., Беркович О.А. и соавт. Лептин и метаболический синдром. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2010. 96. 10: 945-965.
17. Stergios A. Polyzos, Jannis Kountouras, Christos Zavos, Georgia Deretzi. The Potential Adverse Role of Leptin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. A Hypothesis Based on Critical Review of the Literature. J Clin Gastroenterol, 2011. 45. 1: 50-54.
18. Беляева О.Д., Баженова Е.А., Березина А.В. и соавт. Уровень лептина и 0223R полиморфизм гена рецептора лептина у пациентов с абдоминальным ожирением. Проблемы женского здоровья, 2010. 5. 2: 28-34.
19. Боровиков В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. В.П. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. 656 с.
20. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. С. Гланц. М.: Практика, 1998. 459 с.
21. Зайцев В. М. Прикладная медицинская статистика. В.М. Зайцев, В.Г Лифляндский, В.И. Маринкин. СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. 432 с.
22. Вахрушев Я.М., Сучкова Е.В. Жировой гепатоз. Тер. арх, 2006. 78. 11: 83-86.
23. Кособян Е.П., Смирнова О.М. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени. Сахарный диабет. 2010. 1: 55-64.
