CC BY
81
ес
ая
ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ У ЛИЦ С ОЖИРЕНИЕМ И ЛЕПТИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Ливзан М. А., Лаптева И. В., Кролевец Т. С.
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального учреждения «Омская Государственная Медицинская Академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
GASTROESOPHAGEAL REFLUXED DISEASE IN PERSONS WITH OBESITY AND LEPTINRESISTANCE
M. A. Livzan, I. V. Lapteva, T. S. Krolevets
State Educational Institution of Higher Vocational Institutions «Omsk State Medical Academy», the Ministry of Health of the Russian Federation
Цель исследования: изучение уровня лептина и его растворимого рецептора в сыворотке крови пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) с различной массой тела.
Материалы и методы: Обследовано 125 пациентов с ГЭРБ. Проведен опрос пациентов, оценены антропометрические показатели, результаты биохимического анализа крови, УЗИ абдоминального, эзофагодуоденоскопии, суточной рН-метрии, уровней лептина и его растворимого рецептора. Пациенты были разделены на 2 группы: основная группа (п=105) — пациенты с избыточной массой тела и ожирением, группа сравнения (п=20) — с нормальной массой тела.
Результаты: В основной группе выявлялись достоверно более высокие значения объема талии (ОТ), объема бедер (ОБ), отношения ОТ к ОБ (р<0, (10) 103, р<0,00002, р<0,0096, соответственно), а также уровня глюкозы и триглицеридов (р<0,02, р<0,008, соответственно). Уровень лептина у лиц с ожирением и избыточной массой тела был достоверно выше, а уровень его рецепторов достоверно ниже (медиана уровня лептина 29,81 (12,6345,62) в основной группе против 4,13 (3,03-5,79), медиана рецепторов к лептину 18,74 (14,98-25,11) против 31,82 (27,81-34,43), соответственно). Между этими показателями в основной группе была выявлена отрицательная корреляционная связь умеренной силы (г8= (-0,452), р<0,0004). В основной группе были обнаружены достоверно значимые корреляционные связи между уровнем адипокинов и выраженностью симптомов ГЭРБ: отрицательная связь умеренной силы уровня лептина и выраженности дисфагии (г8= (-0,259), р<0,05), положительная связь умеренной силы его растворимого рецептора и выраженностью отрыжки (г8= (-0,295), р<0,02). А также были найдены достоверно значимая положительная связь умеренной силы уровня лептина и максимальным значением рН в теле желудка (г8= (-0,499), р<0,03) и уровня рецепторов к лептину с индексом соотношения значения рН в кардиальном отделе желудка к телу (г8= (-0,505), р<0,04).
Заключение: лептинорезистентность у лиц с избыточной массой тела и ожирением ассоциирована с особенностями течения ГЭРБ.
Ключевые слова: ожирение, избыточная масса тела, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, лептин, лепти-норезистентность.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 115 (3):11-16
Ливзан Мария Анатольевна, д.м.н., заведующая кафедрой факультетской терапии с курсом профессиональных болезней ОмГМА, проректор по НИР, Лаптева Ирина Владимировна, аспирант кафедры факультетской терапии ОмГМА, Кролевец Татьяна Сергеевна, ассистент кафедры факультетской терапии ОмГМА. M. A. Livzan, PhD of department of therapy with the course of occupational (professional) diseases, I. V. Lapteva, asp. of department of therapy with the course of occupational (professional) diseases, T. S. Krolevets, ass. of department of therapy with the course of occupational (professional) diseases.
Кролевец Татьяна Сергеевна 644123, г. Омск, ул. 70 лет Октября, 14/2-39,
E-mail:
Резюме
Summary
Aim or Objective: to examine the levels of leptin and its soluble receptor in the serum of patients with gastroesophageal refluxed disease (GERD) with different weight.
Methods: We examined 125 patients with GERD. We asked patients, assessed an anthropometric indices, did a biochemical analysis of blood, ultrasonic studies of abdominal, endoscope examination of the esophagus and stomach, pH monitoring, assessed levels leptin and its soluble receptor. We separated patients in two groups: the main group (n = 105) — patients with overweight and obesity, the comparison group (n = 20) — with normal weight.
Results: Values of waist circumference, the hips, its relationship, level of glucose and triglycerides was higher in main group (p<0, (10) 103, p<0,00002, p<0,0096, p<0,02, p<0,008, respectively). Leptin levels in patients with obesity and overweight was significantly higher and the level of its receptors was significantly lower (mediana of leptin levels 29,81 (12,63-45,62) in main group versus 4,13 (3,03-5,79), mediana of leptin's receptors 18,74 (14,98-25,11) versus 31,82 (27,81-34,43), respectively). Between these indicators in main group was revealed negative correlation of moderate strength (rs= (-0,452), p<0,0004). In group with overweight and obesity a fairly significant correlation between the level of adipokines and severity of symptoms of GERD were found: negative correlation of moderate intensity between leptin and severity of dysphagia (rs= (-0,259), p<0,05) and positive correlation of moderate intensity between leptin's receptor and severity of belching (rs= (-0,295), p<0,02). As well as a fairly significant positive association of moderate strength between leptin levels and the maximum value of pH in the stomach (rs= (-0,499), p<0,03) and between leptin's receptor and index relationship of pH in the cardia of the stomach to the body (rs= (-0,505), p<0,04) were found.
Conclusions: leptinresistance in individuals with overweight and obesity is associated with features of GERD.
Keywords: obesity, overweight, gastroesophageal refluxed disease, leptin, leptinresistance.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 115 (3):11-16
Введение
Последние десятилетия в России и в мире установлен рост заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) [1], в том числе и ее осложненных форм (прежде всего, пищевода Бар-ретта и ассоциированного с ним аденокарциномы пищевода [2, 3]) на фоне устойчивой тенденции нарастания распространенности среди населения избыточной массы тела и ожирения [4]. Избыточная масса тела и ожирение признаны факторами риска как возникновения, так и прогрессирова-ния ГЭРБ [5]. Так, установлено, что повышение внутрибрюшного давления вследствие ожирения преимущественно по абдоминальному типу, приводит к увеличению числа и продолжительности спонтанных расслаблений кардиально-го сфинктера, а продуцируемые висцеральной
Материалы и методы исследования
В соответствии с поставленной целью нами было проведено открытое сравнительное исследование методом поперечного среза с формированием когорты из 125 пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Критерии включения:
• мужчины и женщины в возрасте 18-70 лет;
• наличие ГЭРБ (диагноз ставился на основании пищеводных симптомов заболевания согласно Монреальского соглашения 2006 г);
• наличие информированного согласия. Критерии исключения:
• злокачественное новообразование пищевода или желудка;
• осложненное течение ГЭРБ;
• беременность и кормление грудью;
жировой тканью биологически активные вещества (адипокины) оказывают влияние на пищевое поведение [6]. Одним из ключевых адипокинов является лептин, который действует на центры голода и насыщения в гипоталамусе, участвует в мозговой регуляции энергетического гомео-стаза и контролирует массу тела путем снижения синтеза и высвобождения нейропептида У, вызывающего чувство голода [7]. Помимо этого, влияние лептина на регуляцию аппетита может быть связано с его прямым воздействием на вкусовые рецепторы.
Представляется интересным изучение уровня лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови пациентов с ГЭРБ с различной массой тела.
• терминальная стадия любого заболевания;
• прием препаратов, влияющих на уровень кислотной продукции без назначения врача-исследователя.
Всем, включенным в исследование, осуществлялся сбор жалоб, анамнеза жизни с подробным расспросом об образе жизни, лекарственном анамнезе, о наличии заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом (МС). Проводились обследования, включавшие общеклинические (антропометрия с подсчетом индекса массы тела (ИМТ), измерения объема талии (ОТ) и бедер (ОБ) и подсчетом отношения ОТ к ОБ, осмотр), лабораторные (общие анализы крови и мочи, определение глюкозы плазмы крови натощак, уровня общего белка, билирубина, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТ,
общего холестерина и его фракций) и инструментальные (эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС), суточная рН-метрия, УЗИ абдоминальное) методы. Также всем определялся уровень лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови.
Обработка результатов исследования и графический анализ данных проводились на персональном компьютере при помощи программ Microsoft Excel, STATISTICA 6.1 (русифицированная версия) и на основании рекомендаций ведущих авторов в области статистической обработки данных [8, 9, 10]. В виду того, что распределение показателей в группах было отличным от нормального, данные представлены в виде
медианы (межквартильный размах). Сравнение выборок проводили при помощи непараметрических критериев: Манна-Уитни и таблиц сопряженности (критерий Х2). Взаимосвязи между показателями оценивались при помощи корреляционного анализа Спирмена (г8). Сила связи между признаками при значениях коэффициентов корреляции от 0,0 до -0,25 и до +0,25 оценивалась как отсутствие или слабая; от 0,26 до 0,5 (от -0,26 до -0,5) — как умеренная; от 0,51 до 0,75 (от -0,5 до -0,75) — как средняя; более 0,75 (-0,75) — как сильная. На всех этапах статистического анализа нулевая гипотеза отвергалась при значениях р меньше 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В соответствии с дизайном исследования пациенты были разделены на 2 группы: основная группа (п=105) — пациенты с избыточной массой тела и ожирением, группа сравнения (п=20) — пациенты с нормальной массой тела.
Общие характеристики основной группы и группы сравнения представлены в таблице 1. В основной группе выявлялись достоверно более высокие значения ОТ, ОБ, отношения ОТ к ОБ, что говорит о высокой частоте абдоминального типа ожирения в исследуемой группе. Имелись различия между группами по возрасту: пациенты с избыточной массой тела и ожирением были достоверно старше лиц с нормальной массой тела.
На момент включения в исследование, в соответствии с критериями, все пациенты предъявляли жалобы, характерные для ГЭРБ. Изжогу днем отмечали все 125 пациентов, изжогу ночью — 112 человек. На кислотную регургитацию (ощущение кислоты во рту) предъявляли жалобы 123 пациента, ретростернальную боль — 16, дисфагию — 8, эпи-гастральную боль в виде жжения отмечали — 123 пациента.
При сравнении частоты и выраженности симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов групп сравнения было выявлено, что наиболее часто и статистически достоверно выше (21=8,03; р<0,05) беспокоила регургитация горьким пациентов основной группы с избыточной массой тела и ожирением, что может указывать на высокую частоту дуоденогастральных рефлюксов и рефрактерность к проводимой терапии ингибиторами протонной помпы у данной категории пациентов [11].
Среди других клинических симптомов, не относящихся к проявлениям гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, но стандартно опрашиваемых у пациентов, страдающих заболеваниями органов пищеварения, было установлено, что пациенты основной группы с избыточной массой тела и ожирением чаще (21=17,17; р <0,05) предьяв-ляли жалобы на боль билиарного характера (боль, локализованная в области правого подреберья и чувство тяжести там же). Наличие дискомфорта, боли билиарного типа говорит о более высокой распространенности патологии желчевыводящих путей у пациентов основной группы в сравнении с лицами с нормальной массой тела.
При анализе различий между группами по частоте встречаемости заболеваний, ассоциированных с ожирением и повышенной массой тела, были обнаружены достоверные различия между группами по таким заболеваниям, как артериальная гипертензия (АГ) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Так, АГ среди пациентов основной группы имелась у 57,1 % обследованных против 15 % в группе сравнения (р<0,003). НАЖБП встречалась у 73,3 % больных в группе с ожирением и избыточной массой тела, тогда как в группе с нормальной массой тела встречалась у 10 % (р< 0,000008). При этом в основной группе на момент обследования у 40 % пациентов была выявлена НАЖБП в стадии стеатоза, а 60 % пациентов имели стеатогепатит с клинико-биохимической активностью синдрома цитолиза 1-2 степени и холестаза 1 степени. Полученные результаты представляются весьма интересными, учитывая, что исследования последних лет показывают связь наличия НАЖБП с повышенным риском ГЭРБ, независимо от сопутствующего ожирения [11].
Результаты и сравнение данных лабораторных методов исследования в основной и группе сравнения представлены в таблице 2. Лица с ожирением и избыточной массой тела имели достоверно более высокие показатели глюкозы и триглицеридов.
Следующим этапом диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни являлось проведение эндоскопии верхних отделов пищеварительного тракта.
Неэрозивная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни была диагностирована у 103 (82,4±3,4 %) пациентов, а у 22 (17,6± 3,4 %) — выявлена эрозивная форма заболевания.
Выраженность рефлюкс-эзофагита оценивалась в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией Монреальский пересмотр: степень «А» была зарегистрирована у 6 (4,8±4,5 %) пациентов, степень «В» у 12 (9,6±6,2 %), степень «С» у 4 (3,2±3,7 %) пациентов, со степенью пациентов зарегистрировано не было.
При анализе эндоскопических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов групп сравнения было установлено, что неэрозивная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни наиболее часто наблюдается у пациентов основной группы (21=6,94, р<0,01). Вместе с тем,
Таблица 1.
Общие характеристики групп. Сравнение методом Mann-Whitney.
Примечание:
Р50 — медиана, Р25 — верхний квартиль, Р75 — нижний квартиль, ОТ /ОБ — отношение объема талии к объему бедер, ИМТ — индекс массы тела, н/д — различия статистически незначимы.
Показатель
Основная группа (n=105)
Группа сравнения(n=20)
Стат. значимость различий
P50 P25 P75 P50 P25 P75 p
Возраст, лет 58,00 50,00 63,00 36,50 27,50 60,00 0,0026
Стаж болезни, лет 4,00 3,00 7,00 4,00 2,50 6,50 н/д
Вес, кг 87,00 80,00 97,00 66,50 62,50 71,50 0,(10)92
Рост, см 164,00 159,00 168,00 172,00 164,50 175,50 0,0009
ИМТ, кг/м2 32,81 29,00 35,43 23,18 22,25 24,01 0,(10)"2
Объем талии, см 105,00 100,00 112,00 80,00 76,00 83,50 0,(10)103
Объем бедер, см 55,00 51,00 60,00 50,00 43,00 51,00 0,00002
ОТ/ОБ 1,86 1,71 2,02 1,72 1,57 1,87 0,0096
Таблица 2.
Результаты и сравнение данных лабораторных методов исследования в основной и группе сравнения. Сравнение методом Mann-Whitney.
Примечание:
Р50 — медиана, Р25 — верхний квартиль, Р75 — нижний квартиль, АЛТ — ала-нинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотранс-фераза, ЩФ — щелочная фосфатаза, ГГТ — гам-ма-глютамилтранспептида-за, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, н / д — различия статистически незначимы.
Показатель
Основная группа (n=105)
Группа сравнения (n=20)
Стат. значимость различий
P50 P25 P75 P50 P25 P75 p
Общий белок, г/л 73,00 70,00 79,00 72,00 68,00 79,50 н/д
Об.билирубин,мкмоль/л 8,30 8,20 8,42 8,33 8,15 8,43 н/д
АЛТ, Ед/л 31,00 23,00 43,00 23,50 20,50 41,00 н/д
АСТ, Ед/л 34,00 28,00 45,00 30,50 26,00 41,00 н/д
ЩФ, Ед/л 237,50 195,50 291,00 208,00 182,00 249,50 н/д
ГГТ, Ед/л 29,50 18,00 46,50 18,00 14,00 37,50 н/д
Глюкоза, ммоль/л 5,16 4,60 5,71 4,61 4,44 5,22 0,0224
ЛПНП, ммоль/л 5,50 4,60 6,50 5,25 4,40 6,00 н/д
ЛПВП, ммоль/л 1,25 0,90 1,76 1,40 1,14 1,61 н/д
Триглицериды, ммоль/л 1,70 1,20 2,10 1,19 0,80 1,70 0,0079
следует отметить, что степень «С» рефлюкс-эзо-фагита наблюдается только в группе пациентов с избыточной массой тела и ожирением.
Для оценки кислотопродуцирующей функции желудка, частоты и продолжительности гастроэзо-фагеальных рефлюксов была проведена суточная рН-метрия. Анализ полученных данных показал, что в основной группе достоверно более высокими оказались значения рН кардиального отдела пищевода, тогда как длительность гастроэзофагеальных рефлюксов преобладала в группе пациентов с нормальной массой тела (таблица 3).
Нами был проведен анализ содержания одного из ключевых адипокинов — лептина и его растворимого рецептора у пациентов, страдающих ГЭРБ (таблица 4). Установлено, что избыточная масса тела и ожирение ассоциированы с более высоким уровнем лептина, что свидетельствует об увеличении гормональной продукции адипоцитами при увеличении массы висцеральной жировой ткани [13]. Обращает на себя внимание, что увеличение продукции адипоцитами лептина происходит на фоне уменьшения количества растворимого рецептора к нему, т.е. при увеличении массы тела происходит увеличение соотношения содержания лептина к количеству растворимого рецептора к нему, т.е. у пациентов с ожирением и избыточной массой тела формируется феномен лептино-резистентности, что было продемонстрировано и в других исследованиях [14].
Также выявлена достоверно значимая отрицательная корреляционная связь умеренной силы
(-0,452), р<0,0004) между уровнем лептина и его рецепторами в группе лиц с ожирением и избыточной массы тела, что продемонстрировано на рис. 1.
Нами также был проведен корреляционный анализ между уровнем лептина и его растворимого рецептора и выраженностью симптомов ГЭРБ в группе пациентов с ожирением и избыточной массой тела и в целом по всей группе обследуемых. Достоверно значимые корреляционные связи были выявлены только в основной группе: отрицательная связь умеренной силы уровня лептина и выраженности дисфагии (ге= (-0,259), р<0,05), а также положительная связь умеренной силы уровня растворимого рецептора к лептину и выраженностью отрыжки (-0,295), р<0,02).
При оценке наличия корреляционных связей между уровнем лептина и рецептора к нему и значениями рН были найдены достоверно значимая положительная связь умеренной силы уровня лептина и максимальным значением рН в теле желудка (г8= (-0,499), р<0,03) и уровня рецепторов к лептину с индексом соотношения значения рН в кардиальном отделе желудка к таким же значениям в теле (г8= (-0,505), р<0,04).
Таким образом, формирование лептинорези-стентности у лиц с избыточной массой тела и ожирением ассоциировано с особенностями течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, что делает актуальным изучение роли гормонов пищевого поведения в формировании заболеваний пищеварительного тракта.
Показатель Основная группа (n=105) Группа сравнения (n=20) Стат. значимость различий
P50 P25 P75 P50 P25 P75 p
Мин.значение рН тело 0,80 0,45 0,95 0,70 0,30 0,80 н/д
Макс.значение рН тело 7,80 7,30 8,50 8,00 7,80 8,60 н/д
Индекс агрессивности рН тело 3,20 2,85 4,25 3,30 2,40 3,40 н/д
Сред.значение рН тело 2,80 2,55 3,70 2,90 2,10 2,90 н/д
Разброс рН тело 1,50 1,30 1,90 1,70 1,20 1,80 н/д
Мин.значение рН кардия 0,85 0,50 1,15 0,80 0,30 1,00 н/д
Макс.значение рН кардия 7,95 7,50 8,75 6,90 6,20 8,20 н/д
Индекс агрессивности рН кардия 3,65 3,05 5,05 2,50 2,40 3,20 0,04
Сред.значение рН кардия 3,15 2,75 4,80 2,30 2,20 2,80 0,05
Разброс рН кардия 1,65 1,40 1,90 1,00 1,00 1,70 н/д
Индекс соотношения кардия/тело 1,10 0,94 1,40 0,75 0,71 1,30 н/д
Мин.значение рН пищевод 1,30 0,80 1,45 1,20 0,30 1,30 н/д
Макс.значение рН пищевод 8,45 8,25 8,65 8,30 8,10 8,30 н/д
Индекс агрессивности рН пищевод 5,85 4,85 6,55 5,70 4,80 6,70 н/д
Сред.значение рН пищевод 5,75 4,50 6,50 5,60 4,40 6,60 н/д
Разброс рН пищевод 1,25 0,90 1,90 1,10 1,10 1,90 н/д
Число ГЭР эпизодов пищевод 170,50 65,50 255,50 278,00 121,00 879,00 н/д
Число ГЭР длит-ю более 00:05:00 пищевод 4,50 1,00 15,00 4,00 1,00 19,00 н/д
Самый длит ГЭР(время) пищевод 110,50 105,50 115,50 122,00 121,00 123,00 0,01
Таблица 3.
Результаты и сравнение уровня рН в основной и группе сравнения. Сравнение методом Mann-Whitney.
Примечание:
Р50 — медиана, Р25 — верхний квартиль, Р75 — нижний квартиль, н/д — различия статистически незначимы, ГЭР — гастроэ-зофагеальный рефлюкс.
Показатель Основная группа (n=105) Группа сравнения (n=20) Стат. значимость различий
P50 P25 P75 P50 P25 P75 p
Лептин, нг/мл 29,81 12,63 45,62 4,13 3,03 5,79 0,0002
Рецептор лептина, нг/мл 18,74 14,98 25,11 31,82 27,81 34,43 0,0037
Лептин/рецептор лептина 1,50 0,48 3,10 0,14 0,10 0,24 0,0001
Таблица 4.
Уровни лептина и его растворимого рецептора в исследуемых группах. Сравнение методом Mann-Whitney.
Примечание:
Р50 — медиана, Р25 — верхний квартиль, Р75 — нижний квартиль, лептин/рецептор лепти-на — отношение уровня лептина к его растворимому рецептору.
Рецепторы к лептину
Взаимосвязь уровня лептина и его растворимого рецептора у пациентов с ожирением и избыточной массой тела (гэ= ( — 0,452), р=0,0004).
Лептин Рисунок 1.
о.
о
о°
О О
о и Ос
Do
3> of
Си U о г Dc О п
Q-Crx сои с )
Литература
1. Vakil N., van Zanten S. V., Kahrilas P., Dent J., Jones R. and the Global Consensus Group. Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence — based consensus // Am. J. Gastroenterol. — 2006. — V. 101. — P. 1900-1920.
2. Drahos J., Ricker W., Parsons R., Pfeiffer R. M. et al. Metabolic Syndrome Increases Risk of Barrett Esophagus in the Absence of Gastroesophageal Reflux: An Analysis of SEER-Medicare Data // J Clin Gastroenterol. — 2014. [Epub ahead of print].
3. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А., Жук Е. А., Скалин-ская М. А. Пищевод Баррета — современное состояние проблемы // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — Т. 17. — № 4. — С. 11-19.
4. Obesity // World Gastroenterology Organization Global Guideline. — 2009. — http://www.worldgastroenterology. org / obesity.html.
5. Watanabe S., Hojo M., Nagahara A. Metabolic syndrome and gastrointestinal diseases // J Gastroenterol. — 2007. — 42 (4). — P. 267-274.
6. Лазебник Л. Б. Метаболический синдром и органы пищеварения/Л. Б. Лазебник, Л. А. Звенигородская. — М.: Анахарсис, 2009. — 184 с.
7. Ивашкин В. Т. Клинические варианты метаболического синдрома/ В. Т. Ивашкин, О. М. Драпки-на, О. Н. Корнеева. — М.: Мед. информ. агентство, 2011. — 220 с.
8. Боровиков В. П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов/В. П. Боровиков. — СПб.: Питер, 2001. — 656 с.
9. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ./С. Гланц. — М.: Практика, 1998. — 459 с.
10. Зайцев В. М. Прикладная медицинская статистика/В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. — СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. — 432 с.
11. Ливзан М. А., Кононов А. В. Клинические и фармако-экономические аспекты антисекреторной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2004. — № 4. — С. 55-60.
12. Miele L., Cammarota G., Vero V., Racco S. et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with high prevalence of gastro-oesophageal reflux symptoms // Dig Liver Dis. — 2012. — 44 (12). — P.1032-6.
13. Ливзан М. А., Лаптева И. В., Миллер Т. С. Роль лепти-на и лептинорезистентности в формировании неалкогольной жировой болезни печени у лиц с ожирением и избыточной массой тела // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2014. — № 8 (108). — С. 27-33.
14. Беляева О. Д., Баженова Е. А., Березина А. В. и соавт. Уровень лептина и Q223R полиморфизм гена рецептора лептина у пациентов с абдоминальным ожирением // Проблемы женского здоровья. — 2010. — Т.5. — № 2. — С.28-34.
