CC BY
34ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Лейкозы
© Коллектив авторов, 2013
Лечение взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом по протоколу AIDA
Е.Н. ПАРОВИЧНИКОВА, В.В. ТРОИЦКАЯ, А.Н. СОКОЛОВ, Г.А. КЛЯСОВА, Г.М. ГАЛСТЯН, Л.А. КУЗЬМИНА, Е.В. ДОМРАЧЕВА, В.Н. ДВИРНЫК, В.Г. САВЧЕНКО
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Treatment of adult patients with acute promyelocyte leukemia according to the AIDA protocol
E.N. PAROVICHNIKOVA, V.V. TROITSKAYA, A.N. SOKOLOV, G.A. KLYASOVA, G.M. GALSTYAN, L.A. KUZMINA, E.V. DOMRACHEVA, V.N. DVIRNYK, V.G. SAVCHENKO
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Представить результаты исследования ГНЦ МЗ РФ по лечению взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) по протоколу испанских исследователей AIDA.
Материалы и методы. В исследование включили 33 больных с верифицированным цитогенетическим и молекулярным методами диагнозом ОПЛ, пролеченных в ГНЦ МЗ РФ с июля 2009 г. по январь 2012. К группе низкого риска отнесены 30% больных, к группе промежуточного риска — 46,7%, к группе высокого риска — 23,3%. Анализ выполнен в январе 2013 г.
Результаты. Число случаев достижения полной ремиссии и летальность в период индукции ремиссии полностью сопоставимы с показателями, полученными ранее на фоне использования протокола «7+3+ATRA»: 90,3 и 9,7% соответственно. В период ремиссии умер 1 больной (летальность 3,6%). Вероятность развития рецидива в этом исследовании высокая — 21%, что обусловлено грубыми нарушениями режима поддерживающей терапии. При изучении клиренса опухолевого клона методами FISH и полимеразной цепной реакции закономерно химерный транскрипт, определяемый при молекулярном исследовании, выявлялся статистически значимо чаще на этапах постиндукционной терапии, что связано с разной чувствительностью методов. При сравнении динамики исчезновения химерного маркера ОПЛ на фоне применения программы AIDA и программы «7+3+ATRA» отмечено, что в случае испанского протокола клиренс опухолевого клона значительно медленнее.
Заключение. Программа AIDA является высокоэффективным протоколом лечения больных ОПЛ.
Ключевые слова: острый промиелоцитарный лейкоз, идарубицин, полностью трансретиноевая кислота.
Aim. To give the results of an investigation conducted at the Hematology Research Center (HRC), Ministry of Health of the Russian Federation (MHRF), to treat adult patients with acute promyelocytic leukemia (APL) according to the AIDA protocol elaborated by Spanish investigators.
Subjects and methods. The investigation enrolled 33 patients diagnosed with APL verified by cytogenetic and molecular studies, who had been treated at the HRC, MHRF, in July 2009 to January 2012. The patients classified in the low-, intermediate-, and high-risk groups were 30, 46.7; and 23.3%, respectively. The analysis was made in January 2013.
Results. The number of patients who achieved complete remission, as well as the mortality rates during remission induction were wholly comparable to those previously obtained when using the 7+3+ATRA protocol: 90.3 and 9.7%, respectively. One patient in remission died (3.6% mortality rate). The likelihood of recurrence in this investigation was high (21%), which was due to gross noncompliance with maintenance therapy. On examining the clearance of the malignant clone by FISH and polymerase chain reaction, a naturally chimeric transcript identified by a molecular study was statistically significantly more frequently revealed during postinduction therapy, which was associated with different sensitivity of the techniques. Comparison of changes in the disappearance of a chimeric marker for APL with the AIDA and 7+3+ARTA programs showed that the clearance of the malignant clone was much slower.
Conclusion. The AIDA program is a highly effective treatment protocol for patients with APL. Key words: acute promyelocytic leukemia, idarubicin, all-trans retinoic acid.
АТО — триоксид мышьяка
БРВ — безрецидивная выживаемость
ГС — геморрагический синдром
ДС — дифференцировочный синдром
6-МП — 6-меркаптопурин
МР — молекулярная ремиссия
МРБ — минимальная резидуальная болезнь
ОВ — общая выживаемость
ОМЛ — острый миелоидный лейкоз
ОПЛ — острый промиелоцитарный лейкоз
ОР — отношение риска
ХТ — химиотерапия
ATRA — трансретиноевая кислота
В это трудно поверить, но уже доказано, что острые промиелоцитарные лейкозы (ОПЛ) излечимы без применения цитостатических препаратов более чем в 95% случаев. В декабре 2012 г. на пленарном заседании Амери-
канского общества гематологов были представлены результаты многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного объединенной Европейской исследовательской группой с октября 2007 г. по сентябрь 2010 г.
Основной целью этого исследования было сравнение эффективности протоколов AIDA и триоксида мышьяка (АТО) в сочетании с полностью трансретиноевой кислотой (ATRA) у больных ОПЛ из группы низкого и промежуточного риска. В исследование из 67 гематологических центров набраны 162 больных, данные о 154 из них были включены в анализ. В группу протокола AIDA рандомизи-рованы 75 больных, в группу ATO+ATRA — 79. Анализ долгосрочных результатов показал, что 2-летняя общая выживаемость (ОВ) и «бессобытийная» выживаемость больных ОПЛ, лечение которых проводили по протоколу ATO+ATRA, достоверно выше, чем при использовании протокола AIDA: соответственно 98,7 и 91,1% (р=0,03); 97,1 и 85% (р=0,02). Отмечено, что токсичность программ цитостатического воздействия статистически значимо выше, чем программы биологического лечения. Так, на фоне применения протокола химиотерапии (ХТ) зарегистрированы 4 смерти в индукции ремиссии и 3 — в период ремиссии, в то время как в случае применения программы ATO+ATRA — 1 смерть в период ремиссии. Длительность нейтропении и частота развития инфекционных осложнений также были статистически значимо больше при использовании химиотерапии [1].
Это первое крупное многоцентровое исследование, официально закрепившее за ATO в сочетании с ATRA статус эталонной программы лечения больных ОПЛ. Еще 3 года назад в Рекомендациях европейских экспертов, опубликованных в журнале «Blood», программа с ATO в качестве первой линии терапии ОПЛ осторожно упоминалась лишь для стран, в которых цитостатическое лечение является дорогостоящим. Да и в качестве консолидирующего лечения программа ATO+ATRA рекомендовалась лишь в рамках клинических исследований для больных, которые не могут из-за тяжелого соматического статуса перенести цитостатическую терапию [2]. Несомненно, информация о высокой эффективности указанного сочетания в первой линии терапии ОПЛ представлялась давно в публикациях из Китая, Индии, Ирана, COA, объединяя более 200 пролеченных больных [3—6].
Представляется бесспорным, что de novo ОПЛ должны лечиться без использования цитостатических препаратов по крайне мере до развития рецидивов, которые при таком лечении крайне редки. К сожалению, официналь-
Сведения об авторах:
Паровичникова Елена Николаевна — зав. отд. высокодозной химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга
Троицкая Вера Витальевна — зав. отд-нием высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения; e-mail: [email protected]
Соколов Андрей Николаевич — с.н.с. отд-ния высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения Клясова Галина Александровна — д.м.н., проф., зав. клинико-диагностической лаб. клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии
Галстян Геннадий Мартинович — зав. отд-нием реаниматологии и интенсивной терапии
Домрачева Елена Васильевна — д.м.н., зав. лаб. цитогенетики Двирнык Валентина Николаевна — зав. клинико-диагностической лабораторией
Савченко Валерий Григорьевич — Генеральный директор
ные препараты АТО (трисенокс, асадин) в Российской Федерации не зарегистрированы. Вследствие этого Российское экспертное сообщество вынуждено искать компромиссы и основываться на опыте собственных клинических исследований по лечению ОПЛ.
С 1997 г., когда весаноид (ATRA, полностью трансре-тиноевая кислота) стал основной частью программного лечения ОПЛ в России, российская исследовательская группа провела одно нерандомизированное и два рандомизированных проспективных исследований, включивших в общей сложности более 160 больных ОПЛ из 21 гематологического центра. Результаты последнего исследования ОПЛ-06.01 продемонстрировали, что число случаев достижения ремиссии составило 90%, а ранняя летальность — 10%. ОВ и безрецидивная выживаемость (БРВ) в течение 5 лет достигла 80 и 88% соответственно. При этом выживаемость больных в тех гематологических центрах, которые набрали в исследование более 6 больных, была статистически значимо выше, чем в центрах, где опыт ведения таких больных меньше [7]. В ходе совместного многоцентрового исследования стало очевидным, что необходимо уменьшить токсичность лечения, и в 2008 г. предложен протокол, предусматривавший уменьшение доз ан-трациклиновых антибиотиков в индукции/консолидации ремиссии со 180 до 135 мг/м2. Однако в это исследование за 1,5 года набрано лишь 11 больных, и протокол на очередном рабочем совещании был закрыт. К сожалению, на поставленные нашей исследовательской группой вопросы ответили зарубежные авторы. В 2010 г. немецкие исследователи сделали заключение, что уменьшение доз ан-трациклиновых антибиотиков в программах с ATRA не уменьшает эффективность лечения ОПЛ по крайне мере у детей [8].
Материалы и методы
С 2009 г. Гематологический научный центр (ГНЦ) МЗ РФ предложил лечить больных ОПЛ по унифицированному протоколу AIDA испанской группы PETHEMA. Программа, которую использовали в этом одноцентровом исследовании, состояла из следующих компонентов: 1) 1 курс индукции ремиссии идаруби-цином 12 мг/м2 во 2, 4, 6 и 8-й дни на фоне приема ATRA c 1-го по 30-й дни; 2) затем 3 курса консолидации ремиссии: первый (К1) — с идарубицином 5 мг/м2 1—4-й дни, второй (К2) — с митоксан-троном 12 мг/м2 в 1—5-й дни, третий (К3) — с идарубицином 12 мг/м2 1 день; все курсы консолидации ремиссии — на фоне ATRA в течение 15 дней; 3) в последующем — постоянная поддерживающая терапия в течение 2 лет 6-меркаптопурином (6-МП) в дозе 50 мг/м2 в день, метотрексатом 15 мг/м2 1 раз в неделю, ATRA 45 мг/м2 15 дней 1 раз в 3 мес. Всем больным предполагали обязательный мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ): после каждого курса индукции и консолидации ремиссии, а затем — один раз в 3 мес в течение 2 лет поддерживающей терапии.
С июля 2009 г. в течение 3,5 года в ГНЦ МЗ РФ пролечены 33 больных ОПЛ, из них 31 по протоколу AIDA. Двум больным терапия индукции/консолидации ремиссии (3 курса) выполнена по программе «7+3» с даунорубицином в дозе 60 мг/м2 на введение с последующей поддерживающей терапией у одного больного по схеме AIDA и у одного — 5-дневными курсами цитарабина с 6-МП и ATRA. Общая характеристика всех пролеченных боль-
Контактная информация
Кузьмина Лариса Анатольевна — к.м.н., зав. отд-нием трансплантации костного мозга; e-mail: [email protected]
ных ОПЛ представлена в табл. 1. Согласно представленным данным в исследование включали всех больных с ОПЛ, независимо от возраста, соматического статуса, наличия инфекционных осложнений и тяжести геморрагического синдрома (ГС). Распределение больных по группам риска в соответствии и в сравнении с результатами двух испанских исследований LPA99 и LPA2005 отражено в табл. 2.
В ГНЦ МЗ РФ к группе низкого риска по шкале M. Sanz (л. <10-109/л, тр. >40-109/л) отнесены 30% больных; к группе промежуточного риска (л. <10-109/л, тр. <40-109/л) — 46,7%, к группе высокого риска (л. >10-109/л) — 23,3%. По сравнению с испанскими исследованиями доля больных из группы низкого риска в нашем исследовании была несколько выше, но с учетом несравнимо большего числа больных в испанских исследованиях эти показатели могут рассматриваться как одинаковые [9].
Результаты и обсуждение
У 2 больных терапия ОПЛ начата в полных дозах в период беременности на сроке 28 и 30 нед, в обоих случаях достигнута полная ремиссия и на сроке 34 —35 нед путем кесарева сечения родились здоровые дети. Как уже отмечалось, 2 больным терапия индукции/консолидации ремиссии проведена по программе «7+3+ATRA». Общие результаты индукционного лечения представлены в табл. 3. Достигнуты очень хорошие результаты лечения больных ОПЛ как общие, так и на фоне применения протокола AIDA. Число случаев достижения полной ремиссии составляет более 90%. К сожалению, имелись случаи ранней смерти — 2 больных умерли на 3-й и 5-й дни от начала лечения. Мы полагаем, что ключевой причиной летального исхода стала поздняя госпитализация после установления диагноза ОПЛ (более 2 нед). Сообществом экспертов ОПЛ рассматривается как неотложная ургентная медицинская ситуация, требующая немедленного назначения полностью трансретиноевой кислоты в сочетании с ХТ на
Таблица 3. Результаты индукционной терапии, число больных (%)
Показатель
Программа лечения AIDA (n=31) 7+3 (и=2)~
Итого (и=33)
Полная ремиссия Ранняя смерть
28 (90,3) 3 (9,7)
30 (90,6) 3 (9,4)
фоне сопроводительного лечения [10]. Любые отсрочки фатальны. На фоне применения протокола «7+3» у 2 больных получены полные ремиссии; они живы, находятся в полной молекулярной ремиссии (МР) при сроке наблюдения 11 и 27 мес.
Одним из самых грозных осложнений терапии АТЯА является дифференцировочный синдром (ДС), или ATRA-синдром. В нашем исследовании анализ по развитию ДС выполнен лишь у 30 больных. Результаты его в сравнении с результатами 2 испанских исследований представлены в табл. 4 [9].
Приведенные данные свидетельствуют о том, что частота развития ДС в испанских исследованиях и в исследовании ГНЦ МЗ РФ одинаковая. Распределение ДС по степени тяжести в исследованиях также не различается. В цитируемой статье не приведены показатели по частоте диагностики раннего ДС (в первые 7 дней терапии ОПЛ). Однако по результатам испанских исследований, опубликованным годом ранее, ранний ДС диагностирован у 47% из 183 больных [11]. По нашим данным, все случаи развития ДС были ранними. Это несоответствие вряд ли можно считать значимым, поскольку объем анализируемой выборки мало сопоставим.
Считается доказанным, что вероятность развития ДС средней степени тяжести статистически значимо выше у
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика больных ОПЛ (n=33)
Параметр
Значение
Мужчины/женщины Медиана возраста, годы Количество лейкоцитов, -109/л Количество тромбоцитов, -109/л Протромбиновый индекс, % Фибриноген, г/л Транслокация (15;17): методом G-banding методом FISH
Число клеток со сливным сигналом PML/RARa, определенным методом FISH, % Вариант химерного транскрипта PML/RARa Инфекции до начала терапии, %
Развернутый ГС, %_
14/19 33 (19—64) 2,9 (0,6—156) 29 (0—195) 71 (29—94) 1,5 (0,5—5,9)
30 из 31
31 из 31 85 (35—96)
bcr1/2=55% (n=16); bcr3=45% (n= 52 89
13)
Примечание. Здесь и в табл. 7 данные представлены в виде медианы (разброс). Таблица 2. Распределение больных ОПЛ по группам риска
Группа риска Исследование
LPA99 (n=561) LPA2005 (n=402) ГНЦ МЗ РФ (n=33)
Низкого 107 (19%) 84 (21%) 9 (30%)
Промежуточного 313 (56%) 200 (50%) 14 (46,7%)
Высокого 140 (25%) 118 (29%) 8 (23,3%)
Таблица 4. Частота развития и характеристика ДС
ТТГ1 Исследование
LPA99 («=561) LPA2005 («=402) ГНЦ МЗ РФ (n=30)
Не зарегистрирован 426 (76%) 289 (72%) 23 (76,6%)
Тяжелый (4 симптома и более) 66 (12%) 45 (12%) 3 (10%)
Средней степени тяжести 66 (12%) 61 (16%) 4 (13,4%)
Ранний (до 7 дней терапии) н.д. н.д. 7/7 (100%)
Как причина смерти 8 (1,4%) 4 (1%) 1 (3,1%)
Примечание. н.д. — нет данных.
Таблица 5. Частота развития инфекционных осложнений на фоне курса индукции ремиссии
11/1 Г / V.!," [ Г г" [ Г М г" Число больных Частота выявления,
(«=30) %
Стоматит 24 80
Пневмония, 20 66,6
в том числе пневмоцистная 1 0
Сепсис, 13 43
в том числе с отсевами 3 0
Простой герпес 10 33,3
Катетерная инфекция 9 30
Некротическая энтеропатия 8 26,6
Синуситы 3 10
Инвазивный аспергиллез 1 3,3
Менингит (криптококковый) 1 3,3
Другиеинфекдии^отит,фарингит,периостит,гцд
больных с количеством лейкоцитов в дебюте заболевания больше 10Т09/л, а тяжелого ДС — у больных с количеством лейкоцитов более 5Т09/л и уровнем креатинина выше нормы на момент начала лечения [12]. Если проанализировать 7 случаев развития ДС в нашем исследовании, то можно отметить, что 4 больных относились к группе высокого риска, 1 — к группе низкого риска, 2 — к группе промежуточного риска. Медиана числа лейкоцитов у больных в этой группе составила 10,2-109/л (1,9—78-109/л). Тяжелый ДС (4 симптома и более) отмечен у 3 больных, причем у 2 из них и уровни креатинина значительно превышали норму (462 и 506 мкмоль/л), и число лейкоцитов составляло 10,2Т09 и 78Т09/л. ДС средней степени тяжести диагностирован у 4 больных, и количество лейкоцитов в дебюте заболевания более 10-109/л отмечалось у 2 из них (17,2-109 и 53Т09/л). Следует подчеркнуть, что у всех больных с ДС уровни лактатдегидрогеназы были выше нормы и число циркулирующих бластных клеток превышало 70%.
Основной причиной смерти ДС послужил у одной больной с исходным количеством лейкоцитов 78Т09/л и уровнем креатинина 462 мкмоль/л, хотя наряду с ДС у нее отмечались генерализованный ГС и тяжелые инфекционные осложнения. Помимо ДС в структуре всей ранней летальности (n=3) зафиксированы кровоизлияние в головной мозг и септический шок. Следует отметить, что у всех умерших больных был зарегистрирован ДС (в 2 случаях — средней степени тяжести, в одном — тяжелый).
Длительность лейкопении (менее 1-109/л) у больных на фоне применения программы AIDA составила 15 дней, нейтропении (нейтрофилы менее 0,5Т09/л) — 21 день. Интервал от первого дня курса индукции ремиссии до К1 составил 42 дня. Инфекционные осложнения в период
индукционного лечения диагностированы у 96,5% больных.
При анализе инфекционных осложнений, возникших в период индукционного лечения, становятся очевидными высокая частота тяжелых инфекций и их разнообразие. Спектр и частота развития инфекционных осложнений отражены в табл. 5. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в период индукции ремиссии у больных ОПЛ развиваются в очень значительном проценте случаев тяжелые, порой угрожающие жизни осложнения. С учетом очень благоприятного долгосрочного прогноза ОПЛ при использовании протоколов ХТ в сочетании с АТИА сопроводительная и антибиотическая терапия осложнений становится одним из основных залогов успеха. Следует подчеркнуть, что частота развития таких осложнений, как пневмония и сепсис, существенно выше, чем у больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ); при этом некротическая энтеропатия диагностируется в одинаковом проценте случаев. Так, по результатам многоцентрового исследования ОМЛ-01.10, на первом индукционном курсе пневмонии диагностированы у 31,4% (22 из 70) больных, сепсис — у 18,6% (13 из 70), некротическая энтеропатия — у 25,7% (18 из 70) [12]. Таким образом, фактически частота развития пневмонии и сепсиса в период индукции ремиссии у больных ОПЛ в 2 раза выше, чем у больных ОМЛ. Одним из объяснений этого могут быть значимые нарушения коагуляционного гемостаза у больных ОПЛ, обусловливающие также развитие геморрагического пропитывания легочной ткани, массивные гематомы, которые в условиях длительной нейтропении становятся очагами инфекции. Кроме того, нельзя сбрасывать со счетов локальную эпидемиологическую ситуа-
цию (существенную скученность больных острыми лейкозами в одном отделении ГНЦ МЗ РФ), а также более тщательную диагностику указанных осложнений. Доказательством последнего предположения могут служить результаты анализа частоты развития, например пневмонии, у больных ОМЛ и ОПЛ на этапе индукции ремиссии в отделении гематологии областной клинической больнице Ярославля. В указанной работе пневмонии на этапе индукции ремиссии диагностированы лишь у 10 (18 %) из 55 больных ОМЛ и ОПЛ, некротическая энтеропатия — у 9,9% [13]. Показатели в сравнении с результатами ГНЦ МЗ РФ и многоцентрового исследования различаются фактически в 2—3 раза. Помимо эпидобстановки и четкости диагностики осложнений, это, видимо, связано с различиями в системе учета и регистрации инфекционных эпизодов, а также с условиями отбора больных в многоцентровое исследование. Продолжая обсуждение частоты развития инфекционных осложнений, необходимо привести результаты анализа частоты тяжелых инфекций у больных, включенных в многоцентровое исследование ОПЛ-06.01. В этом исследовании индукционная терапия осуществлялась по программе «7+3» с даунорубицином в дозе 60 мг/м2 на введение в сочетании с ATRA. Частота развития пневмонии составила 65%, сепсиса — 37,5%, некротической энтеропатии — 28% [7], что полностью совпадает с результатами применения протокола AIDA и, конечно, указывает на то, что независимо от варианта индукционной ХТ у больных ОПЛ частота развития пневмонии, сепсиса и некротической энтеропатии высока.
Тяжелый ГС и коагуляционные нарушения являются закономерными осложнениями на этапе индукции ремиссии у больных ОПЛ. Характер ГС проанализирован у 30 больных. Только у 3 не отмечено геморрагических осложнений. Частота различных проявлений ГС отражена в табл. 6. Представленная информация свидетельствует о крайне разнообразных проявлениях ГС и высокой частоте тяжелых геморрагий: у 50% женщин зафиксировано маточное кровотечение, у каждого пятого больного — кровотечение из желудочно-кишечного тракта, у каждого третьего — кровотечение из носа и десен. В 2 случаях диагностировано кровоизлияние в головной мозг, в одном случае — фатальное. Следует остановиться на этом случае, поскольку кровоизлияние в головной мозг у умершего больного произошло на фоне неглубокой тромбоцитопе-нии — количество тромбоцитов на момент развития кровоизлияния составило 90-109/л. Причиной случившегося,
Таблица 6. Частота развития геморрагических осложнений у больных ОПЛ во время индукционного курса
Проявления ГС Число больных Частота вы-
(n =30) явления, %
Все 27 90
Кожа 27 100
Матка 8 из 16 женщин 50
Десны 9 30
Нос 8 26,6
Желудочно-кишечный тракт 6 20
Почки 3 10
Склеры 4 11
Кровоизлияние в головной мозг 2 6,6
мы полагаем, стало использование у больного с целью купирования болевого синдрома (мукозит) кетонала — препарата, являющегося мощнейшим ингибитором агрегации тромбоцитов. У больных острыми лейкозами, особенно ОПЛ, во время ХТ применение нестероидных противовоспалительных средств противопоказано(!) независимо от глубины тромбоцитопении.
Объем заместительной терапии во время первого курса индукции ремиссии составил в среднем для свежезамороженной плазмы 1 л (0—31,1 л), криопреципитата 16 доз (4—33 доз), эритроцитной массы 5 доз (1—12 доз), тром-боконцентратов 60 доз (16—165 доз).
Всем больным после завершения индукции ремиссии в среднем на 42-й день от ее начала начаты курсы консолидации ремиссии по протоколу AIDA. К1 всем больным выполнен без отклонений, однако у 28% больных К2 и К3 пришлось ротировать. Причиной стали инфекционные осложнения, цитопенические синдромы. Независимо от очередности применения курсов консолидации ремиссии анализ осложнений проводили с учетом номера курса консолидации ремиссии, предусмотренного в протоколе. Длительность лейкопении, частота развития инфекционных осложнений и интервалы между курсами представлены в табл. 7. Результаты анализа, приведенные в табл. 7, логично отражают интенсивность проводимых консолидирующих курсов. Самым проблемным в плане развития нейтропении и инфекционных осложнений является К2, в котором предусмотрено введение митоксантрона в дозе 10 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней. Почти у 80% больных отмечено развитие инфекционных осложнений. Лейкопения не зафиксирована лишь у 2 больных, а медиана ее длительности составила 7 дней. Для проведения К1 и К3 в большинстве случаев госпитализация не требовалась, и у 80% больных и более лейкопения не развивалась. Это четко связано также с частотой развития инфекционных осложнений на фоне применения этих курсов — в 2—2,5 раза меньше, чем после К2. Следует отметить, что в исследовании зафиксирована смерть в период консолидирующего лечения (3,6%), после второго по счету курса консолидации ремиссии (К3) от тяжелых инфекционных осложнений (синегнойный сепсис, септический шок), развившихся у больной с кахексией, с исходной почечной недостаточностью, тяжелым ДС на этапе индукционного лечения, которое выполнялось в отделении реанимации.
В целом следует отметить, что этапы консолидации ремиссии на фоне протокола AIDA выполняются значительно «легче», чем на фоне протокола ОПЛ-06.01, где 2 курса консолидации ремиссии выполнялись по схеме «7+3» с той же индукционной дозой даунорубицина (60 мг/м2 на введение). В период консолидации ремиссии на фоне протокола ОПЛ-06.01 летальность составила 9% [7]. Ясно, что эти показатели получены в многоцентровом исследовании, но они достаточно высокие по сравнению с зарубежными. В нашем моноцентровом исследовании показатель 3,6% на фоне программы AIDA и общий 3,1%, также несколько выше показателей, приводимых в литературе. Так, испанские исследователи сообщили о смерти 4 (1%) из 372 больных на этапе консолидации ремиссии [9], а французские — о 5 (2,9%) из 173 [14]. При этом в английском рандомизированном исследовании MRC15, сравнивавшем английский протокол (4 курса индукции и консолидации ремиссии, в каждом из которых использо-
Таблица 7. Осложнения индукционной/консолидирующей терапии
Показатель
Этап лечения
К1 (я=22)
К2 (и=18)
КЗ (и=15)
Длительность лейкопении, дни
Число случаев инфекционных осложнений
Интервалы между курсами, дни
0 (0—8)* 9 (40,9%)
К1—2 35 (19—51)
7 (0—32) 14 (77,8%)
К2—3 35 (22—55)
0 (0—5)** 5 (33,3%) КЗ—ПТ 34 (28—71)
Примечание. Отсутствие лейкопении: * — у 80%; ** — у 85%. ПТ — поддерживающая терапия.
вался цитарабин в сочетании с даунорубицином и тиогуа-нином, или этопозидом, или митоксантроном) и испанский протокол AIDA (аналогичен тому, который использовался в нашем исследовании, с единственным исключением — доза идарубицина в К1 составляла 7 мг/м2), летальность в период ремиссии составила 4% на фоне протокола AIDA и 10% на фоне протокола MRC15 (р=0,2) [15]. Кроме того, в этой работе подчеркивается, что при использовании испанского протокола потребовались меньшего объема сопроводительная терапия и более короткий период пребывания больных в стационаре (p<0,0001). Совершенно очевидно, что досадные «потери» больных ОПЛ, у которых получена полная ремиссия, заставляют относиться к каждому из этапов лечения, даже самому малоинтенсивному, как к потенциально угрожающему жизни.
Необходимая и обязательная часть программного лечения ОПЛ — выявление и мониторинг химерного транскрипта PML/RARa. Эти исследования выполнены в лаборатории «Генотехнология» (зав. — канд. биол. наук А.В. Мисюрин). Определение варианта химерного транскрипта PML/RARa выполнено у 29 больных, мониторинг — у 20 на всех этапах индукции и консолидации ремиссии (после каждого курса индукции/консолидации ремиссии) (рис. 1). На рисунке наглядно отражен клиренс опухолевого клона у больных ОПЛ на фоне протокола AIDA. После индукционного курса МР достигнута лишь у 50% больных, после К1 маркер еще продолжал определяться у 20%. У одного больного химерный транскрипт персисти-ровал и после завершения консолидации ремиссии, лишь однажды на этапе второго курса поддерживающей терапии у него зафиксирована краткосрочная МР. Именно у этого больного, несмотря на тщательно выполняемый протокол, развился рецидив заболевания на 16-м месяце от достижения полной ремиссии. При существенно более объемном английском исследовании по мониторингу МРБ на фоне протокола AIDA динамика исчезновения химерного транскрипта фактически не отличалась от таковой в нашем исследовании. Так, после первого курса индукции ремиссии химерный транскрипт PML/RARa определялся у 71% больных, после К1 — у 13%, после второго и третьего курсов — у 2 и 4% соответственно [16]. В этой статье авторы доказали, что при ОПЛ ключевым фактором риска развития рецидива является именно определение химерного транскрипта в костном мозге во время лечения: 1) персистенция МРБ/молекулярный рецидив (отношение риска — ОР 39,94; p<0,0001); 2) отсутствие МР после второго курса ХТ (после К1) (ОР 8,9; p=0,003). Количество лейкоцитов в дебюте заболевания не оказывало столь существенного влияния на вероят-
Рис. 1. Динамика исчезновения маркера PML/RARa во время проведения терапии.
До — до лечения; И — после индукции ремиссии; п/т — после первых курсов поддерживающей терапии.
ность развития гематологического рецидива (ОР 1,03; p=0,02). В исследовании предусмотрено превентивное использование АТО у больных в случае, если МРБ перси-стировала или продолжала определяться после К2—К3. Именно этим авторы объясняют значительно меньшее число рецидивов (5%) в текущем исследовании MRC15 по сравнению с предшествующим MRC12 (12%) [16].
Если сравнить динамику исчезновения химерного маркера в наших исследованиях на фоне применения программы «7+3+ATRA» (протокол ОПЛ-06.01) и протокола AIDA, то можно отметить значительно более медленный ответ на фоне испанского протокола [17]. Так, после первого курса «7+3+ATRA» МР была достигнута у 24 (70%) из 34 больных, после второго — у 33 (97%) из 34, после третьего курса — у всех больных ОПЛ. При оценке 5-летней ОВ не получено различий в зависимости от времени достижения МР. Следует отметить, что в более ранних работах английских исследователей, где представлены результаты лечения больных ОПЛ по протоколу ОМЛ (ADE-10, ADE-8, MACE, MiDAC) в сочетании с ATRA (MRC10-12), указывалось, что самым значимым фактором риска развития рецидива являлось недостижение МР после третьего курса интенсивной ХТ в отличие от второго курса — на фоне протокола AIDA [18]. В этой статье также приведена динамика исчезновения химерного транскрипта PML/RARa, которая отличается от таковой на фоне протокола MRC-15: после первого курса МР до-
100 -
80 -
£60 -
о .
i-
°40 - Ф CÛ , 21%
20 - Г"-"—«-
0 - ... г1
0 5 10 15 20 25 30 Длительность наблюдения, мес 35 40
Рис. 2. Вероятность развития рецидива у больных ОПЛ.
стигнута у 62%, после второго — у 8%, после третьего — у 4%, после четвертого — у всех больных. Более интенсивный химиотерапевтический протокол приводит к более быстрому клиренсу опухолевого клона и, по-видимому, именно с этим связаны различия по значимости времени достижения МР на фоне основанного на «7+3» интенсивном протоколе — после КЗ и на фоне менее агрессивного протокола AIDA — после второго.
Основной причиной отсутствия успеха при лечении больных ОПЛ остаются рецидивы заболевания. В нашем исследовании на фоне протокола AIDA зарегистрировано 3 рецидива: 2 поздних (16 и 17 мес) и один ранний (8 мес). Эти показатели отражены в табл. 8.
Вопросы летальности в период полной ремиссии обсуждены ранее и, согласно данным, представленным в табл. 8, основная проблема постремиссионного лечения ОПЛ — рецидивы. При анализе вероятности развития рецидива на фоне этого протокола получены малоудовлетворительные результаты — 21% (рис. 2). В современных испанском и английском исследованиях этот показатель составил 9 и 5% соответственно, а в более ранних — 11 и 12% соответственно [9, 16]. Наши результаты в 2 раза хуже. Причины этого в следующем. Все 3 больных из разных групп риска — низкого, промежуточного, высокого. Лишь у одного больного МРБ персистировала после третьего и четвертого курса по протоколу (и после К2, и после К3), у 2 других — получена после первого и второго курсов. Однако именно у этих больных зарегистрированы грубые нарушения протокола поддерживающего лечения — один больной не принимал 6-МП (в течение 4 мес), в другом случае были многократные перерывы. Мы полагаем, что два рецидива на фоне указанного протокола напрямую связаны с невыполнением программной терапии. В случае, когда длительно персистировала МРБ, мы ошибочно продолжали лечение по протоколу, тогда как было необходимо перейти на иные методы воздействия — АТО. Этот препарат использовали у больного уже в период развернутого рецидива болезни.
Таблица 8. Постремиссионные исходы у больных ОПЛ, %
Исход Программа лечения Итого
AIDA («=31) «7+3» (n=2) («=33)
Смерть в ремиссии 1 из 28 (3,6%) 0 1 (3,1%)
Рецидив 3 из 28 (10,7%) 0 3 из 30 (10%)
Заключение
Подводя итоги нашему небольшому исследованию по применению протокола AIDA у больных с впервые выявленным ОПЛ, можно сделать вывод, что протокол столь же эффективен, как и ранее применяемые агрессивные химиотерапевтические протоколы. ОВ и 3-летняя БРВ составила 86,7 и 75,8% соответственно. С учетом малого числа анализируемых больных выводы о влиянии основных факторов риска (лейкоцитоз, наличие МРБ) на долгосрочные результаты сделаны быть не могут. Этап индукционного лечения является сложным и требует массивной сопроводительной терапии, этапы консолидации ремиссии значительно менее токсичны и могут выполняться в амбулаторном режиме. Необходимо монитори-ровать МРБ, поскольку постоянное обнаружение химерного маркера во время терапии индукции/консолидации ремиссии и поддерживающего лечения означает высокую вероятность развития рецидива. Мы считаем необходимым возобновить многоцентровую кооперацию в области лечения больных ОПЛ, взяв за основу испанский протокол AIDA для группы низкого риска, введя на этапе К2 и для больных из группы высокого риска вместо 5-дневного митоксантрона программу «7+3» с митоксантроном (ци-тарабин 200 мг/м2 — постоянная инфузия в течение 7 дней, митоксантрон 12 мг/м2 на 1—3-й день).
ЛИТЕРАТУРА
1. LoCoco F., Avvisati G., Orlando S.M. et al. ATRA and Arsenic Trioxide (ATO) Versus ATRA and Idarubicin (AIDA) for Newly Diagnosed, Non High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia (APL): Results of the Phase III, Prospective, Randomized, Intergroup APL0406 Study by the Italian-German Cooperative Groups Gimema-SAL-AMLSG ASH 2012 abstr 6.
2. Sanz M., Grimwade D, Tallmann M. et al. Management of acute promyelocytic leukemia recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiNet. Blood 2009; 113 (9): 1875—1891.
3. Pei R, Cao J., Ma J. et al. Long term curative effects ofsequential therapy with all-trans retinoic acid, arsenious oxide and chemotherapy on patients with acute promyelocytic leukemia. Hematology 2012; 17 (6): 311—316.
4. Mathews V., George B, Chendamarai E. et al. Single-agent arsenic trioxide in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: long-term follow-up data. JCO 2010; 28 (24): 3866—3871.
5. Ghavamzadeh A., Alimoghaddam K., Ghaffari S.H. Treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide without ATRA and/or chemotherapy. Ann Oncol 2006; 17 (1): 131 — 134.
6. Ravandi F. Effective treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab ozogamicin. J Clin Oncol 2009; 27 (4): 504—510.
7. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Исаев ВГ. и др. Итоги второго рандомизированного исследования Российской научно-исследовательской группы гематологических центров по лечению острых промиелоцитарных лейкозов. Гематол и трансфузиол 2007; 6: 3—9.
8. Creutzig U., Zimmermann M., Dworzak М. et al. Favourable outcome of patients with childhood acute promyelocytic leukaemia after treatment with reduced cumulative anthracycline doses. Br J Haematol 2010; 149 (3): 399—409
9. Sanz M.A., Montesinos P., Rayon C. et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome. Blood 2010; 115: 5137—5146.
10. Sanz M.A., Grimwade D., Tallman M.S. et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113: 1875—1891.
11. Montesinos P., Bergua J.M., Vellenga E. et al. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome, and prognostic factors. Blood 2009; 113 (4): 775—783.
12. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Соколов А.Н. и др. Первые результаты лечения острых миелоидных лейкозов взрослых по протоколу 0МЛ-01.10 Научно-исследовательской группы гематологических центров России. Тер арх 2012; 7: 10—15.
13. Торопова И.Ю., Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А. и др. Частота развития и структура инфекционных осложнений, возникающих у больных гемобластозами на различных этапах программной химиотерапии. Гематол и переливание крови 2012; 3: 141 — 152.
14. Adés L, Sanz M.A., Chevret S. et al. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood 2008; 111 (3): 1078—1084.
15. Burnett A.K., Hills R.K., Grimwade D. et al. Inclusion of chemotherapy in addition to anthracycline in the treatment of acute promyelocytic leukemia does not improve outcomes: results of the MRC-15 trial. Leukemia 2012 Dec 12. doi:1038\ leu.2012.360. Epub ahead of print
16. Grimwade D., Jovanovic J.V., R.K. Hills. Prospective Minimal Residual Disease Monitoring to Predict Relapse of Acute Promyelocytic Leukemia and to Direct Pre-Emptive Arsenic Trioxide Therapy. J Clin Oncol 2009; 27 (22): 3650—3658.
17. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Острый промиелоцитар-ный лейкоз. М: Литтерра 2010: 168—171.
18. Grimwade D., LoCoco F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia 2002; 16: 1959—1973.
Поступила 21.03.2013
