CC BY
25© Коллектив авторов, 2013
Лечение острого промиелоцитарного лейкоза у беременных
В.В. ТРОИЦКАЯ1, Е.Н. ПАРОВИЧНИКОВА1, А.Н. СОКОЛОВ1, А.В. КОХНО1, С.А. МАХИНЯ1, Г.М. ГАЛСТЯН1, Т.С. КОНСТАНТИНОВА2, Л.А. МАЗУРОК3, И.Г. ГОРЯЧОК3, А.В. КОРОБКИН4, М.А. ЛЮБЧЕНКО4, О.А. ЛАТЫШКЕВИЧ5, А.В. ЗВЕРЕВА5, М.А. КУРЦЕР6, В.Г. САВЧЕНКО1
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва; 2Свердловская областная клиническая больница №1; 3Курганская областная клиническая больница; 4Челябинская областная клиническая больница; 5Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения Москвы; ""Департамент здравоохранения Москвы
Treatment for acute promyelocyte leukemia during pregnancy
V.V. TROITSKAYA1, E.N. PAROVICHNIKOVA1, A.N. SOKOLOV1, A.V. KOKHNO1, S.A. MAKHINYA1, G.M. GALSTYAN1, T.S. KONSTANTINOVA2, L.A. MAZUROK3, I.G. GORYACHOK3, A.V. KOROBKIN4, M.A. LYUBCHENKO4, O.A. LATYSHKEVICH5, A.V. ZVEREVA5, M.A. KURTSER6, V.G. SAVCHENKO1
'Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2Sverdlovsk Regional Clinical Hospital One; 3Kurgan Regional Clinical Hospital; 4Chelyabinsk Regional Clinical Hospital; 5Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department; "Moscow Healthcare Department
Резюме
Цель исследования. Изучить опыт ведения больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ), диагноз которым установили на разных сроках беременности.
Материалы и методы. В 1998—2013 гг. провели лечение 9 женщин с ОПЛ. При диагностике ОПЛ в I триместре беременность прерывали (n=1), во II проводили химиотерапию (ХТ) с последующим родоразрешением — РР (n=3), при диагностике в III триместре беременности (ТБ) в зависимости от сроков гестации либо выполняли РР с последующей ХТ (n=2), либо проводили ХТ и РР в более поздние сроки гестации (n=1). Лечение ОПЛ у 5 больных проводили по протоколу AIDA, у 1 больной — по программе «7+3» с ATRA.
Результаты. Ремиссии ОПЛ достигли у всех больных после первого индукционного курса ХТ, у 5 из 6 больных — к моменту РР, одной больной РР выполнили по срочным показаниям в периоде цитопении после курса. Срок беременности на момент РР после ХТ составил 34 (34—40) нед. Самостоятельные срочные роды в условиях акушерского стационара произошли у 2 больных. У 4 из 6 выполняли кесарево сечение. Все дети живы, здоровы, без отклонений в развитии. Возраст детей на момент анализа результатов от 2,5 мес до 15 лет. В настоящее время живы 4 из 9 больных. Поздние рецидивы возникли у 3 (33%) больных. Медиана общей продолжительности жизни 26 (0,25—128) мес, медиана безрецидивной продолжительности жизни — 17,5 (0—127) мес.
Заключение. Лечение ОПЛ у беременных, направленное на «спасение двух жизней» эффективно и оправдано.
Ключевые слова: острый промиелоцитарный лейкоз, беременность, химиотерапия, полностью транс-ретиноевая кислота, ATRA.
Aim. To study the experience in managing patients with acute promyelocytic leukemia (APL) diagnosed in different periods of pregnancy.
Subjects and methods. Nine women with APL were treated in 1998—2013. When APL was diagnosed in the first trimester of pregnancy, the latter was terminated (n=1); when its diagnosis was made in the second trimester, chemotherapy (CT) followed by delivery (D) was performed (n=3); when it was done in the third trimester, D followed by CT was done in relation to gestational age (n=2) or these were performed at a later gestational age (n=1). APL was treated in 5 and 1 patients according to the AIDA protocol and the 7+3 plus ATRA one, respectively.
Results. All the patients with APL achieved remission after the first cycle of induction CT; 5 of the 6 patients did at the moment of delivery; one patient underwent emergency delivery during cytopenia after the cycle. The gestational age at delivery after CT was 34 (34—40) weeks. Spontaneous term labor occurred in 2 patients at an obstetric hospital. Cesarean section was made in 4 of the 6 patients. All babies were born alive, healthy, and without developmental abnormalities. Their age at the time of analyzing the results was 2.5 months to 15 years. Four of the 9 patients are presently alive. Late recurrences occurred in 3 (33%) patients. The median overall survival is 26 (0.25—128) months; the median relapse-free survival is 17.5 (0—127) months. Conclusion. APL treatment in pregnant women, which is aimed at saving two lives, is effective and reasonable.
Key words: acute promyelocytic leukemia, pregnancy, chemotherapy, all-trans retinoic acid (ATRA).
БРПЖ — безрецидивная продолжительность жизни
ИВЛ — искусственной вентиляции легких
ИФН-а — интерферон-альфа
КС — кесарево сечение
ОЛ — острый лейкоз
ОМЛ — острый миелоидный лейкоз
ОПЖ — общая продолжительность жизни
ОПЛ — острый промиелоцитарный лейкоз
ПЦР-мониторинг — мониторинг с помощью полимеразной
цепной реакции
РР — родоразрешение
СЗП — свежезамороженная плазма
ТБ — триместр беременности
ХТ — химиотерапия
ЛТИЛ (аГИгапа-геИпсдс-ааф — полностью транс-ретиноевая кислота
Острый лейкоз (ОЛ), диагностированный у беременных, — драматическая ситуация, которая ставит сложные задачи как перед самой женщиной, так и ее семьей и командой врачей. Именно командой врачей, так как принятие решений и ведение такой больной является результатом ежедневной совместной работы гематологов, акушеров-гинекологов и неонатологов. Наряду с медицинскими возникает также ряд этических, религиозных и социальных проблем.
Сочетание ОЛ и беременности регистрируется не чаще 0,9—1,2 случая на 100 000 беременностей. Однако в будущем, вероятно, врачи будут чаще встречаться с данной ситуацией, ввиду тенденции современных женщин откладывать планируемую беременность на более старший возраст и увеличение в свою очередь с возрастом частоты диагностики острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) [1].
В литературе описано всего около 350 случаев лечения ОЛ у беременных, начиная с 1845 г., и лишь чуть более 40 из них — острые промиелоцитарные лейкозы (ОПЛ) [1, 2]. Относительная редкость диагностики лейкемии у беременных ограничивает проведение крупных проспективных исследований в этой области. В литературе представлены лишь небольшие ретроспективные исследования и описания клинических случаев, причем доля ОПЛ в них невелика [1].
Основная цель при лечении ОЛ у беременных — спасти две жизни. Следуя этому принципу, с 1990 г. Гематологический научный центр занимается разработкой алгоритмов лечения ОЛ у беременных. Более чем за 20 лет в нашей клинике лечились 44 женщины, у которых ОЛ диагностирован во время беременности. По мере накопления опыта показана неэффективность химиотерапии (ХТ) в сниженных дозах в индукции ремиссии, направленная на гипотетическое снижение ее эмбриотоксичности. Уже в первой нашей публикации обоснована необходимость проведение ХТ в полных дозах, соответственно варианту ОЛ, направленная на максимально раннее достижение полной ремиссии ОЛ [3]. Многолетний опыт целого коллектива лег в основу созданного в клинике в 2012 г. Протокола лечения ОЛ у беременных [4].
Сведения об авторах:
Паровичникова Елена Николаевна — зав. отд. высокодозной химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга
Соколов Андрей Николаевич — с.н.с. отд-ния высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения Кохно Алина Владимировна — в.н.с. отд-ния высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения Махиня Сергей Александрович — врач-гинеколог Галстян Геннадий Мартинович — зав. отд-нием реаниматологии и интенсивной терапии
Константинова Татьяна Семеновна — зав. Центром гематологии Мазурок Лев Альбертович — зав. гематологическим отд-нием Горячок Ирина Геннадиевна — нач. мед. по гинекологии Коробкин Александр Владимирович — зав. гематологическим отд-нием
Любченко Михаил Александрович — врач-гематолог
Латышкевич Олег Александрович — главный врач
Зверева Александра Владимировна — зав. акушерским отд-нием
консультативно-диагностического отд-ния
Курцер Марк Аркадьевич — главный акушер-гинеколог
Савченко Валерий Григорьевич — Генеральный директор
Так как различные цитостатические препараты имеют молекулярную массу 250—400 кДа, потенциально все они могут проникать через плацентарный барьер. Однако только в небольшом числе исследований указаны концентрации препаратов в амниотической жидкости, пуповин-ной крови, плаценте и тканях плода, причем результаты этих исследований весьма противоречивы. При цитоста-тическом лечении беременной нельзя исключать нормальные физиологические изменения организма женщины, включая почти 50% увеличение объема циркулирующей плазмы, почечный клиренс препаратов, наличие ам-ниотической жидкости и ускорение процессов окисления в печени. Это может снижать у нее активную концентрацию лекарств в сравнении с таковой у небеременных женщин [5].
Риск развития врожденных пороков при проведении ХТ в I триместре беременности (ТБ) составляет 10—20% [6]. Наиболее опасным считается период органогенеза плода (2—8 нед гестации), когда наиболее часто отмечалось развитие пороков развития и гибель плода на фоне ХТ [5, 7]. Этот риск при комбинированной ХТ выше, чем при монотерапии [5, 7, 8].
В проспективном исследовании на примере 58 новорожденных, матерям которых проводили ХТ в I ТБ, отмечено отсутствие у них каких-либо врожденных аномалий. Физическое и неврологическое развитие детей, прослеженное на протяжении многих лет, было нормальным, включая интеллектуальные способности и поведение [9]. И все же при диагностике ОЛ в I ТБ общепризнанной тактикой считается прерывание беременности по медицинским показаниям. Однако, если женщина желает сохранить беременность, то при проведении ХТ на ранних ее сроках вероятность рождения здорового ребенка достигает 75% [4].
Проведение ХТ во II и III ТБ в большинстве случаев не приводит к развитию пороков развития плода, поэтому медицинских показаний к прерыванию беременности на этих сроках нет. В редких случаях наблюдали гибель плода и новорожденных, отставание роста плода и низкую массу тела новорожденных [5, 7]. В последних двух ситуациях в большинстве случаев эти изменения не были выраженными и не приводили в дальнейшем к тяжелым осложнениям [5].
Препаратом, совершившим революцию в лечении ОПЛ, является полностью транс-ретиноевая кислота (а11-йаш-гейпою-асМ — АТИА). Частота достижения полных ремиссий при применении цитостатических препаратов в сочетании с АТИА составляет в настоящее время 90—95% [10]. Применение АТИЛ, как и других дериватов витамина А, в I ТБ может быть связано с очень высокой частотой (до 85%) развития тератогенных эффектов, включающих неврологические и кардиальные пороки развития. Описаны случаи развития аритмии у плода, а также высокий риск спонтанных абортов при сочетании АТИА с ХТ [5, 11]. В то же время есть данные о безопасности лечения АТИА, начиная с 3-й недели беременности в течении всего I три-
Контактная информация:
Троицкая Вера Витальевна — зав. отд-нием высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения; 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4; тел.: +7(495)612-4592; е-шаИ: [email protected]
В.В. Троицкая и соавт.
местра [12]. Применение ее во II и III ТБ не сопровождается нежелательным влиянием на плод [11, 13, 14].
Антрациклины, используемые при лечении ОПЛ, могут проникать через плаценту и накапливаться в тканях плода в виде метаболитов. Причем идарубицин, обладающий наибольшими среди антрациклинов липофильными свойствами, может в большей концентрации проникать через плацентарный барьер, обусловливая более выраженную токсичность для плода.
При совместном применении ATRA c идарубицином в сроке беременности 13 нед возникли транзиторные кар-диальные аномалии у новорожденного в виде гипертрофии правого желудочка, умеренной дилатации правых предсердия и желудочка с неполным закрытием артериального протока, не сопровождавшиеся гемодинамиче-скими нарушениями и самостоятельно регрессировавшие в течение 1—1,5 мес после рождения [15].
До появления ATRA в 1992 г. японскими авторами описаны два случая использование в индукции ремиссии ОПЛ высоких доз (440 мг) даунорубицина. В одном случае лечение начато в сроке беременности 14 нед, что привело к антенатальной гибели плода в сроке 19 нед, во втором случае при начале ХТ в сроке беременности 29 нед аномалий у новорожденного не выявлено [16]. Длительное наблюдение за детьми, матерям которых во время беременности проводили лечение антрациклинами, показало отсутствие аномалий развития и кардиальной патологии
[17].
ОПЛ характеризуется угрожающими жизни коагуло-логическими и геморрагическими осложнениями. Описан случай ее диагностики на фоне длительного течения геморрагического синдрома диссеминированного вну-трисосудистого свертывания после отслойки плаценты, а также в послеродовом периоде [18]. Поэтому как родораз-решение (РР), так и ХТ возможны лишь при условии проведения адекватной сопроводительной терапии, направленной на коррекцию коагулологических нарушений и цитопении, характерных для данного варианта ОЛ. Необходимым условием является трансфузия концентратов тромбоцитов, эритроцитной массы, свежезамороженной плазмы (СЗП), а также транексамовой кислоты [19]. При диагностировании ОПЛ на поздних сроках беременности предпочтительно выполнять РР методом кесарева сечения (КС), на фоне заместительной гемокомпонентной терапии [19]. При проведении ХТ у беременных плановое РР желательно выполнять не ранее 2—3 нед после окончания курса ХТ. Этот интервал необходим как в интересах матери для предотвращения возможных осложнений в родах и послеродовом периоде, так и в интересах новорожденного — риск рождения с цитопенией и возможные инфекционные осложнения в перинатальном периоде [4].
Описаны случаи использования различных схем лечения ОПЛ у беременных: как монотерапия ATRA, так и в сочетании с различными цитостатическими препаратами [1, 13, 14, 16, 20—26]. Единой тактики ведения таких больных до настоящего времени нет, но большинство авторов сходятся во мнении, что лечение ОПЛ у беременных не должно отличаться от такового в общей популяции больных ОПЛ [13]. В 2009 г. опубликованы Европейские рекомендации LeukemiaNet по лечению ОПЛ, в которых отдельный раздел посвящен лечению ОПЛ у беременных [27]. В соответствии с ними диагностика ОПЛ в I ТБ явля-
ется показанием к прерыванию беременности и немедленному началу стандартной терапии ОПЛ без использования ATRA. При проведении ХТ рекомендуется назначать дау-норубицин, учитывая его эффективность при ОПЛ и большую базу данных о безопасности его применения при беременности, чем у идарубицина. При диагностике ОПЛ во II—III ТБ описывается следующие 2 подхода:
1) последовательное применение ATRA и ХТ: монотерапия ATRA до достижения ремиссии и начало ХТ после РР. Однако монотерапия ATRA без снижения частоты достижения полной ремиссии является фактором высокого риска развития ATRA-синдрома (до 25%) и рецидива ОПЛ, в связи с чем необходим тщательный мониторинг с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР-мониторинг) транскрипта pml/RARa;
2) одновременное применение ATRA и ХТ. Этот подход рекомендуется при гиперлейкоцитозе либо невозможности проведения ПЦР-мониторинга транскрипта pml/ RARa. Как и в I ТБ, предпочтительно применение дауно-рубицина.
На любом сроке беременности категорически запрещено применение триоксида мышьяка из-за его высокой эмбриотоксичности, показанной на моделях животных [28].
В данной работе мы представляем наш опыт ведения больных ОПЛ, диагноз которым был поставлен на разных сроках беременности. Ввиду чрезвычайной редкости этого сочетания, мы располагаем данными об одной из самых больших групп таких пациенток, лечение которых осуществлялось по различным программам лечения ОПЛ.
Материалы и методы
С 1998 г. по январь 2013 г. в рамках Кооперированного сотрудничества проведено лечение 9 женщин, у которых был диагностирован ОПЛ. Из них 6 проходили лечение в ГНЦ МЗ РФ и по одной — в гематологических отделениях областных клинических больниц Екатеринбурга, Челябинска и Кургана.
Диагноз впервые выявленного ОПЛ установлен 8 из 9 женщин, в одном случае это был поздний рецидив ОПЛ. Медиана возраста больных составила 26 (19—37) лет. В соответствии с критериями LeukemiaNet к группе низкого риска (лейкоциты <10Т09/л, тромбоциты >40Т09/л) отнесена одна больная, остальные 8 больных в равном соотношении отнесены к группам промежуточного (лейкоциты <10Т09/л, тромбоциты <40Т09/л) и высокого (лейкоциты >10Т09/л) риска.
Срок беременности на момент диагностики ОПЛ составлял 7—38 нед (медиана 30 нед), причем в I ТБ ОПЛ был диагностирован у одной больной (7 нед гестации), во II ТБ — у 3 женщин (20—25 нед) и в III ТБ — у 5 больных (30—38 нед).
В соответствии с разработанными в ГНЦ МЗ РФ рекомендациями [4] при диагностике ОЛ в I ТБ выполняется прерывание беременности по медицинским показаниям, во II ТБ проводится ХТ с последующим РР, при диагностике в III ТБ в зависимости от сроков гестации либо выполнялось РР с последующей ХТ, либо проводилась ХТ и РР в более поздние сроки гестации.
Диагноз ОПЛ во всех случаях подтвержден морфологически и цитогенетически, у 8 женщин выполнили цито-
химическое и у 4 — иммунофенотипическое исследования клеток костного мозга, в 3 случаях — FISH-исследование на t(15;17) (85—93%) и у 5 из 9 больных проводили молекулярный мониторинг транскрипта pml/ RARA методом ПЦР. Показатели гемограммы, миело-граммы и свертывающей системы крови у больных в начале заболевания представлены в табл. 1.
Выраженная гипокоагуляция и тромбоцитопения, характерные для ОПЛ, у всех больных осложнились в начале заболевания геморрагическим синдромом (табл. 2). У всех были кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки. Обращала внимание высокая частота макрогематурии (n=5) и микрогематурии (n=3). Носовое кровотечение было у 3 больных, геморрагическая пневмония — у одной и интра-краниальное кровоизлияние — также у одной больной. Инфекционных осложнений в дебюте ОПЛ у 6 из 9 больных не было, у 2 больных при поступлении в гематологический стационар выявили пневмонию и одну больную госпитализировали в реанимационное отделение в септическом состоянии.
Лечение ОПЛ у 6 их 9 больных провели по протоколу AIDA, 3 больным проводили индукционную терапию «7+3» (даунорубицин 60 мг/м2 на введение)» с ATRA 45 мг/м2 [10]. Из них ХТ выполняли 6 больным, у которых диагноз ОПЛ был установлен во II (n=3) и III (n=3) ТБ.
С целью увеличения сроков между цитостатическим воздействием и РР, в до- и послеродовом периоде проводили курсы лечения ATRA + интерфероном-альфа — ИФН-а (ATRA 45 мг/м2 5—15 дней, ИФН-а 3 млн ЕД в 1, 3 и 5-й дни) [29].
Результаты
Диагноз ОПЛ в I ТБ установлен у одной из 9 больных в сроке гестации 7—8 нед. Тогда же произошел самопроизвольный аборт, осложнившийся маточным кровотечением и геморрагической пневмонией. В течение 2 сут от момента установления диагноза больной начата ХТ по программе «7+3» с ATRA и достигнута ремиссия ОПЛ. Однако в дальнейшем развился поздний рецидив. При лечении триоксидом мышьяка достигнута повторная непродолжительная ремиссия и на фоне третьего резистентного рецидива больная скончалась.
При диагностике ОПЛ в III ТБ у одной больной в сроке 38 нед произошла антенатальная гибель плода. До верификации диагноза ОПЛ в родильном доме больной выполнены стимулированные роды мертвым плодом. В дальнейшем с тяжелыми инфекционными (пневмония, острая дыхательная недостаточность, потребовавшая проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), сепсис и геморрагическими (развернутый геморрагический синдром, в том числе маточное кровотечение и кровоизлияние в головной мозг) осложнениями больная переведена в реанимационное отделение ГНЦ, где, несмотря на массивную антибиотическую, заместительную, а также начатую ХТ, скончалась через неделю от момента диагностики ОПЛ.
Другой больной через сутки от момента установления диагноза ОПЛ, после купирования коагулологических нарушений и цитопении, в сроке гестации 36 нед выполнили РР методом КС, в результате которого родился живой мальчик. После этого больная начала прием ATRA и на
следующий день — курс ХТ по программе «7+3». Проведение ХТ осложнилось тяжелым ATRA-синдромом, в связи с чем индукционную терапию продолжили в условиях реанимационного отделения, и в течение суток проводили ИВЛ. Стоит отметить, что лечение этой пациентки проводили в ГНЦ в 1998 г., когда опыт ведения подобных ситуаций в клинике был минимален. В результате лечения достигнута ремиссия ОПЛ, однако после отказа больной от лечения на этапе поддерживающей терапии произошел поздний рецидив, и она скончалась.
В целом интервал времени от момента прерывания беременности или РР на фоне развернутой картины ОПЛ до начала специального лечения составил 2—4 сут.
Остальным 6 больным, у которых диагноз ОПЛ установлен в сроке гестации 20—34 нед, ХТ проводили у беременных. У 3 больных ОПЛ был диагностирован во II ТБ и у 3 — в III ТБ. Лечение ОПЛ у 5 больных проводили по протоколу AIDA и у одной больной по программе «7+3» с ATRA.
Всем больным лечение ATRA начато в день установления диагноза, а на следующий день начато проведение курса ХТ в полных дозах в соответствии с выбранной программой. Лейкопения <1-109/л после индукционного курса ХТ у беременных сохранялась в течение 10 (0—23) дней. Инфекционные осложнения развились у 83,3% больных. У 5 из 6 больных период нейтропении осложнился муко-зитом, в 2 случаях диагностирована пневмония, у 2 больных — грибковая и 2 — герпетическая инфекции. Антибиотическую терапию проводили с учетом возможности и безопасности применения того или иного препарата при беременности [30].
Геморрагический синдром на фоне тромбоцитопении и гипокоагуляции развился у всех больных. В одном случае индукционная терапия осложнилась ранним (на 5-е сутки) ATRA-синдромом, что потребовало прерывания терапии ATRA на 4 дня и лечения дексаметазоном в дозе 24 мг/сут. В остальных случаях индукционная терапия выполнена в полных дозах и без прерывания.
При лечении ОПЛ у беременных требуется особенно тщательный подход к обеспечению этих больных компонентами крови. Оптимальный минимальный уровень тромбоцитов, который необходимо поддерживать на протяжении всего периода лечения, составляет 50-109/л, гемоглобина — не менее 80 г/л. Объем трансфузий СЗП и криопреципитата определяется выраженностью геморрагического синдрома и коагулологических нарушений. Число доз концентратов тромбоцитов, перелитых в ходе первого индукционного курса ХТ у беременных, составило 104 (26—160) дозы, эритроцитной массы — 6 (3—10) доз, СЗП — 3,5 (1,8—6,5) л.
Ремиссия ОПЛ достигнута у всех больных после первого индукционного курса ХТ, у 5 из 6 больных — к моменту РР, одной больной РР выполнено по срочным показаниям в периоде цитопении после курса.
До момента РР один индукционный курс проведен 3 больным, у которых ОПЛ диагностирован в III ТБ. Двум больным проведен курс индукции и 1 курс консолидации ремиссии по программе AIDA, а одной больной — 2 курса консолидации по той же программе. Интервал от последнего введения цитостатиков до РР составил 23 (19—66) дня, а от РР до возобновления ХТ — 16 (11—44) дней. С целью увеличения промежутка времени без цитостатиче-
О)
о
Таблииа 1. Характеристика больных ОПЛ
№ Возраст, годы Группа риска опл ОПЛ de novo/ рецидив Срок беременности на момент диагностики ОПЛ, нед Программа лечения ОПЛ Терапия ОПЛ на фоне беременности Отсроченные результаты лечения ОПЛ Срок беременности к моменту родов, нед Наличие ремиссии ОПЛ к моменту родов Способ РР Возраст ребенка БРПЖ, мес ОПЖ, мес
1 26 3 de novo 36 7+3 с ATRA АТИА — 1 день Отказ от лечения, рецидив 36 Нет КС 15 лет 25 26
2 25 3 de novo 7-8 7+3 с ATRA Нет Рецидив 7-8 Нет Самопроизвольный аборт - 17,5 33
3 29 3 de novo 38 AIDA Нет Ранняя смерть 38 Нет Стимулированные роды мертвым плодом - - 0,25
4 27 2 de novo 31-32 AIDA 1 курс индукции Смерть в ремиссии 37 Да Самостоятельные роды 5,5 года 3,5 4,5
5 24 2 de novo 20 AIDA 1 курс индукции и 2 курса консолидации Жива в ремиссии 40 Да Самостоятельные роды 3,5 года 45 46
6 19 2 Рецидив 28 AIDA 1 курс индукции Отказ от лечения, жива во 2-й ремиссии 34 Цитопения после курса КС 3,5 мес 3,5 4,5
7 37 3 de novo 30-31 7+3 с ATRA 1 курс индукции Жгва в ремиссии 34 Да КС 2,5 мес 2,5 3,5
8 21 3 de novo 24-25 AIDA 1 курс индукции и 1 курс консолидации Отказ от лечения 34 Да КС 4,5 года 55 56
9 26 1 de novo 21 AIDA 1 курс индукции и 1 курс консолидации Жгва в ремиссии 34 Да КС 10,5 года 127 128
I
Е 3
-с
я §
&
ь.
I
Примечание. БРПЖ — безрецидивная продолжительность жизни; ОПЖ — общая продолжительность жизни.
IV) о
Таблица 2. Лабораторные показатели у больных в начале ОПЛ
Значение
Показатель ---
_среднее_разброс
Лейкоциты,-109/л 3,4 0,9—64,0
Тромбоциты, -109/л 27,0 3,0—42,0
Гемоглобин г/л 77,0 70,0—113,0
Властные клетки в периферической крови, % 40 0—85
Властные клетки в костном мозге, % 87 (45—92)
Протромбин по Квику, % 50 21—94
Фибриноген, г/л 0,7 0,4—1,8
ского воздействия как перед плановым РР (с учетом возможной цитопении у новорожденного), так и после него (учитывая иммунодефицит у матери), 2 больным проведен 1 курс терапии ATRA + ИФН-а до родов и двум больным 1—2 аналогичных курса — после РР. Это позволило избежать тяжелых инфекционных и геморрагических осложнений как в родах, так и в послеродовом периоде. Однако данная тактика была разработана после смерти еще одной больной в ремиссии ОПЛ через 3 мес после родов, после 2-го курса консолидации ремиссии (с митоксантро-ном — 5 дней) и по программе AIDA на фоне резистентного синегнойного сепсиса и инвазивного аспергиллеза легких.
Срок беременности на момент РР после ХТ составил 34 (34—40) нед. Самостоятельные срочные роды в условиях акушерского стационара произошли у 2 больных. У 4 больных выполняли КС: у 3 это были плановые оперативные роды, в одном случае решение о РР по срочным показаниям принято в связи с развитием печеночной недостаточности с нарастанием активности трансаминаз и уровня общего билирубина до 69 мкмоль/л на фоне цитопении после индукционного курса ХТ.
РР в условиях гематологического стационара выполнялось с участием бригады неонатологов. Масса тела детей при рождении составила 2100—2430 г. Все они живы и здоровы, без отклонений в развитии. Возраст их на момент анализа результатов составляет от 2,5 мес до 15 лет.
В целом среди 9 беременных, у которых диагноз ОПЛ установлен, программа ХТ выполнена полностью лишь у 3, у одной лечение в настоящее время продолжается. Ранняя летальность составила 11% (умерла 1 больная). Другая больная умерла в ремиссии, 3 из 9 женщин после достижения ремиссии ОПЛ и РР отказались от дальнейшего лечения на этапах консолидации и поддерживающей терапии, у 2 из них развились поздние рецидивы, в результате чего они скончалась, одна больная в настоящее время жива во 2-й ремиссии.
Таким образом, в настоящее время живы 4 из 9 больных. Поздние рецидивы констатированы у 3 (33%) из 9 больных. Медиана ОПЖ у беременных с установленным диагнозом ОПЛ составила 26 (0,25—128) мес, медиана БРПЖ — 17,5 (0—127) мес (см. рисунок).
Обсуждение
Частота диагностики ОПЛ составляет приблизительно 10% от всех случаев выявления ОЛ у беременных, что соответствует частоте выявления этого варианта ОЛ в общей популяции больных ОМЛ [1].
ОПЛ — ранее самый грозный вариант ОМЛ, а в настоящее время — наиболее благоприятный вариант ОЛ в плане долгосрочного прогноза. Именно с ОПЛ связано одно из самых принципиальных открытий XX века в лей-козологии — эпигенетическое воздействие ЛТИЛ в виде преодоления блока дифференцировки опухолевых клеток, вызванного химерным продуктом специфической для ОПЛ транслокации 1(15; 17) аномальным белком PML/RARa [10].
Большинство случаев ОЛ у беременных диагностируется во II и III ТБ [31]. В нашей группе из 9 больных диагноз ОПЛ в I ТБ установлен лишь у одной больной, беременность у которой закончилась самопроизвольным абортом, осложнившимся массивным маточным кровотечением.
Проведение адекватной сопроводительной терапии, направленной на максимально быстрое купирование геморрагического синдрома, характерного для ОПЛ, позволяет выполнить весь объем необходимых диагностических и лечебных мероприятий. Это продемонстрировано на примере больной, у которой диагноз ОПЛ установлен в сроке беременности 36 нед. Проведение ей в течение суток на фоне приема ATRA пред- и интраоперационной массивной заместительной гемокомпонентной терапии позволило выполнить КС, осложнившееся незначительной кровопотерей, и на следующий день начать курс ХТ. Задержка в диагностике ОПЛ и, соответственно, неправильно выбранная тактика ведения другой больной в непрофильном стационаре в виде выполнения стимулиро-
1 - 0,8 " \
0,6 - L 1 ..
0,4 "
0,2 "
0 -
0 20 40 60 80 100 Продолжительность жизни, мес 120 140
Обшая выживаемость больных ОПЛ.
В.В. Троицкая и соавт.
ванных родов по поводу антенатальной гибели плода на поздних сроках беременности без адекватной сопроводительной терапии осложнились тяжелым инфекционными и геморрагическими осложнениями, ставшими причиной смерти больной в течение 1-й недели лечения.
Результаты работы нашей клиники [32], а также данные многочисленных авторов, представляющие в литературе клинические описания лечения ОЛ во II и III ТБ [1, 13, 14, 16, 20—26], отражают необходимость и возможность максимально быстрого начала ХТ в полных дозах. Всем больным, у которых ОПЛ диагностирован в сроке гестации 20—34 нед, своевременное начало сочетанной терапии ЛТЯЛ и цитостатическими препаратами позволило к моменту РР в 83% случаев достигнуть полной ремиссии. Длительность цитопении после индукционного курса, частота, спектр и тяжесть инфекционных и геморрагических осложнений не превышали таковые в общей популяции небеременных больных ОПЛ [33]. Период лейкопении <1-109/л после индукционного курса ХТ у беременных составил 10 (0—23) дней, что практически не отличается от такового в общей популяции больных ОПЛ — 15 (0—26) дней. Частота развития инфекционных осложнений на фоне нейтропении при беременности составила 83,3% (в общей популяции более 96%). Необходимость поддержания оптимальных показателей периферической крови (тромбоцитов более 50Т09/л, гемоглобина не менее 80 г/л) и выраженность геморрагического синдрома и коагулологических нарушений при беременности определили несколько большую потребность в трансфузиях компонентов крови. Количество концентратов тромбоцитов, перелитых во время проведения первого индукционного курса ХТ у беременных, составило 104 (26—160) дозы, а в общей популяции больных ОПЛ — 60 (16—165) доз, эритроцитной массы — 6 (3—10) доз и 5 (1—12) доз, СЗП — 3,5 (1,8—6,5) и 1 (0—31,1) л соответственно [33].
Наиболее опасным осложнением лечения ОПЛ наряду с геморрагическими является ЛТЯЛ-синдром, проявляющийся лихорадкой, плевральным и перикардиальным выпотом, почечной, сердечно-сосудистой недостаточностью и гипотонией. Легкие — наиболее часто вовлекаемый орган при ЛТИЛ-синдроме. У больных развивается альвеолярный отек легких и острый респираторный дистресс-синдром в 90% случаев. Ранняя диагностика, своевременное начало лечения внутривенным введением глю-кокортикоидных гормонов, мониторинг гемодинамики и коррекция вентиляционных нарушений являются залогом успешного лечения данного осложнения [10]. Отдельные больные нуждаются в проведении ИВЛ. Описаны случаи успешного лечения ЛТЯЛ-синдрома у беременных, в том числе с использованием неинвазивной вентиляции легких, не оказавшей отрицательного влияния на плод [1, 34]. Развитие ЛТИЛ-синдрома констатировано у 2 наших больных, что потребовало введения дексаметазона в высоких дозах и проведения сеансов плазмафереза у одной больной, другой больной в течение суток проводили ИВЛ. Одной из них индукционную терапию проводили в
сроке беременности 24—25 нед. Отрицательного влияния на плод не отмечено.
Достижение полной ремиссии ОПЛ после первого индукционного курса ХТ позволяет удлинять периоды без цитостатического воздействия, как перед плановым РР (с учетом возможной цитопении у новорожденного), так и после него (учитывая иммунодефицит у матери) [4]. Драматический случай смерти больной через 14 нед после родов в ремиссии ОПЛ после 2-го курса консолидации по программе AIDA вследствие тяжелых инфекционных осложнений еще раз показал необходимость учитывать естественный иммунодефицит послеродового периода при проведении дальнейшего лечения.
С целью удлинения интервала между цитостатиче-ским воздействием и плановым РР без угрозы потери ремиссии ОПЛ нами разработан алгоритм проведения курсов терапии ATRA + ИФН-а [26]. Данная тактика применена в дородовом периоде при лечении 2 больных, которым выполняли по одному курсу терапии, и у 2 больных в послеродовом периоде, которым было проведено 1—2 аналогичных курса. Подобная тактика позволила избежать у них тяжелых осложнений.
Выбор способа РР после достижение ремиссии ОПЛ при нормальных показателях гемограммы и коагулограм-мы остается за акушерами-гинекологами. У 2 женщин нам удалось реализовать самостоятельные роды через естественные родовые пути в условиях специализированного акушерского стационара, 4 больным выполнено КС без осложнений. Все дети живы и здоровы.
Заключение
Таким образом, лечение как ОПЛ, так всех ОЛ у беременных, направленное на «спасение двух жизней», эффективно и оправдано. Во II и III ТБ лечение ОПЛ полном объеме (с использованием стандартных доз ATRA, антрациклинов и цитарабина), направленное на максимально быстрое достижение полной ремиссии, возможно и не вызывает пороки развития у новорожденных. Полноценная сопровождающая терапия, направленная на максимально быстрое купирование геморрагического синдрома, позволяет как пролонгировать беременность при проведении лечения ОПЛ, так и выполнить КС на поздних сроках беременности на фоне развернутой картины заболевания. Не вызывает сомнений необходимость проведения лечения ОПЛ в полных дозах и с соблюдением всех межкурсовых интервалов. Однако в интересах как матери, так и плода, до и после планового РР необходимо предусмотреть 2—3-недельные интервалы между цитоста-тическим воздействием, увеличить которые можно проведением курсов терапия ATRA с ИФН-а.
Общие результаты лечения больных ОПЛ, диагностируемого у беременных, не столь впечатляющи как в общей популяции больных с данной нозологической формой мие-лоидных лейкозов. Отмечена досадная тенденция к отказу больных женщин от дальнейшего лечения в послеродовом периоде, что увеличивает частоту развития рецидивов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Carradice D., Austin N., Bayston K., Ganly P.S. Successful treatment of acute promyelocyte leukaemia during pregnancy. Clin Lab Haematol 2002; 24 (5): 307—311.
2. Yang D., Hladnik L. Treatment of acute promyelocytic leukemia during pregnancy. Pharmacotherapy 2009; 29 (6): 709—724.
3. Isaev V.G., Savchenko V.G., Parovitchnikova E.N. et al. Acute leukemia treatment in pregnant women. Blood 1999; 94 (10) suppl 1: 4238.
4. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В. и др. Протокол лечения острых лейкозов у беременных. В кн.: Савченко В.Г. (ред). Программное лечение заболеваний системы крови. Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Том II. М: Практика 2012: 358—381.
5. Giagounidis A.A., Beckmann M.W., Giagounidis A.S. et al. Acute promyelocytic leukemia and pregnancy. J Haematol 2000; 64 (4): 267—271.
6. Brell J., Kalaycio M. Leukemia in pregnancy. Semin Oncol 2000; 27 (6): 667—677.
7. WeiszB., Meirow D., Schiff E., Lishner M. Impact and treatment of cancer during pregnancy. Exper Rev Anticancer Ther 2004; 4: 889—902.
8. Doll D.C., Ringenberg Q.S., Yarbro J.W. Management of cancer during pregnancy. Arch Intern Med 1998; 148: 2058—2064.
9. Avilés A., Neri N, Nambo M.J. Hematological malignancies and pregnancy: treat or no treat during first trimester. J Cancer 2012; 131 (11): 2678—2683.
10. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Острый промиелоцитар-ный лейкоз. М: Литтерра 2010.
11. Niedermeier D.M., Frei-Lahr D.A., Hall P.D. Treatment of acute myeloid leukemia during the second and third trimesters of pregnancy. Pharmacotherapy 2005; 25 (8): 1134—1140.
12. Valappil S., Kurkar M, Howell R. Outcome of pregnancy in women treated with all-trans retinoic acid; a case report and review of literature. Hematology 2007; 12 (5): 415—418.
13. Giagounidis A.A., Beckmann M.W., Giagounidis A.S. et al. Acute promyelocytic leukemia and pregnancy. J Haematol 2000; 64 (4): 267—271.
14. Leong K.W., Teh A., Bosco J.J. Tretinoin in pregnancy complicated with acute promyelocytic leukaemia. J Malaysia 2000; 55 (2): 277—279.
15. Siu B.L., Alonzo M.R., Vargo T.A., Fenrich A.L. Transient dilated cardiomyopathy in a newborn exposed to idarubicin and all-trans-retinoic acid (ATRA) early in the second trimester of pregnancy. J Gynecol Cancer 2002; 12 (4): 399—402.
16. Takatsuki H, Abe Y, Goto T. et al. Two cases of acute promyelo-cytic leukemia in pregnancy and the effect of anthracyclines on fetal development. Rinsho Ketsueki 1992; 33 (11): 1736—1740.
17. Avilés A., Neri N, Nambo M.J. Long-term evaluation of cardiac function in children who received anthracyclines during pregnancy. Ann Oncol 2006; 17: 286—288.
18. Morimatsu Y, Matsubara S, Hirose N. et al. Acute promyelocytic leukemia: an unusual cause showing prolonged disseminated intravascular coagulation after placental abruption Arch Gynecol Obstet 2008; 277: 267—270.
19. CelsingF., Ekman G., Granström L. et al. Caesarean section in previously untreated acute promyelocytic leukaemia. Report of two patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 91 (1): 41—42.
20. Hoffman M.A., Wiernik P.H., Kleiner G.J. Acute promyelocytic leukemia and pregnancy. A case report. Cancer 1995; 76 (11): 2237—2241.
21. Valappil S., Kurkar M., Howell R. Outcome of pregnancy in women treated with all-trans retinoic acid; a case report and review of literature. Hematology 2007; 12 (5): 415—418.
22. Ganzitti L., Fachechi G., Driul L., Marchesoni D. Acute promyelocytic leukemia during pregnancy. Fertil Steril 2010; 94 (6): 2330.
23. Consoli U., Figuera A., Milone G. еt al. Acute promyelocytic leukemia during pregnancy: report of 3 cases. Int J Hematol 2004; 79 (1): 31—36.
24. Maeda M., Tyugu H, Okubo T. et al. A neonate born to a mother with acute promyelocytic leukemia treated by all-trans retinoic acid. Rinsho Ketsueki 1997; 38 (9): 770—775.
25. Itoh M., Takao S, Yago K, Shimada H. Successful treatment of acute promyelocytic leukemia in a pregnant patient with all-trans retinoic acid and chemotherapy resulting in a safe delivery. Rinsho Ketsueki 2003; 44 (6): 401—403.
26. Park T.S, Lee S. T, Kim J.S. et al. Acute promyelocytic leukemia in early pregnancy with translocation t(15;17) and variant PML/ RARA fusion transcripts. Cancer Genet Cytogenet 2009; 188 (1): 48—51.
27. Sanz M.A., Grimwade D., Tallman M.S. et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113: 1875—1891.
28. U.S. Environmental Protection Agency. Arsenic compounds. http://www.epa.gov. Accessed January 8, 2008.
29. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Лечение острых лейкозов. Клинические исследования. М: МЕДпресс-информ 2004.
30. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Смоленск 2007.
31. Виноградова М.А., Паровичникова Е.Н., Кохно А.В., Троицкая В.В. Тактика ведения беременности при онкогематологиче-ских заболеваниях. Острые лейкозы и беременность. В кн.: Сухих Г.Т., Давыдов М.И., Савченко В.Г. (ред). Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями. М 2012: 129—161.
32. Troitskaya V., Parovichnikova E., Kokhno A. et al. Consecutive intensification of acute leukemia treatment during pregnancy — two decades study. Доступно на: http://www.postersessiononline. com/173580348_eu/congresos/17eha/aula/-P_656_17eha.pdf
33. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н. и др. Лечение взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом по протоколу AIDA. Тер арх 2013; 7: 10—17.
34. Bassani M.A., de Oliveira A.B., Oliveira Neto A.F. Noninvasive ventilation in a pregnant patient with respiratory failure from all-trans-retinoic-acid (ATRA) syndrome. Respir Care 2009; 54 (7): 969—972.
Поступила 21.03.2013
