CC BY
105
DOI: 10.15690/ОПОО.У412.1707
А.В. Хижников, А.П. Казанцев
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России,
Москва, Российская Федерация
Лечение пациентов с нейробластомой группы высокого риска
Обоснование. Нейробластома — одна из наиболее часто встречающихся опухолей детского возраста, занимающая 3-е место среди всех злокачественных новообразований детского возраста, уступая лишь опухолям центральной нервной системы и саркомам мягких тканей. Выживаемость пациентов с нейробластомой группы высокого риска остается неудовлетворительной. Цель исследования: улучшить результаты лечения пациентов с нейробластомой группы высокого риска. Методы. В исследование включены 32 пациента с нейробластомой группы высокого риска, получавших лечение в НИИ ДОГ с 2009 по 2016 г.: 21 (65,6%) мальчик и 11 (34,4%) девочек в возрасте 1,7-15 лет (средний возраст 4,6±3,3 года). Медиана времени наблюдения за больными составила 19,8 мес. Пациенты были распределены на 2 группы в зависимости от режимов индукционной полихимиотерапии (ПХТ): в группе I (п=19; 59,4%) пациенты получали ХТ, включающую препараты топотекан, циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, цисплатин, этопозид, в группе II (п=13; 40,6%) — треосульфан, винкристин, доксоруби-цин, циклофосфамид, платидиам, этопозид, карбоплатин. В обеих группах выполнялись хирургическое лечение, высокодозная ХТ, лучевая и биотерапия ретиноидными кислотами. Часть больных из группы I (4; 21,1%), не достигшая полного эффекта от индукционной ХТ, получила системную радиотерапию 131!-мета-йодбензилгуадинином (131!-М!Вв). Результаты. Непосредственная эффективность (соотношение числа полученных полных и частичных эффектов) индукционной химиотерапии в группе I составила 94,7% (у 18), в группе II — 84,6% (у 11). Санация костного мозга (СКМ) при проведении индукционной ХТ в группе I после 1-го курса отмечена в 10 (71,5%) случаях, у остальных больных СКМ была достигнута после проведения 2-5 курсов ПХТ. СКМ после первого курса ХТ у пациентов группы II наблюдалась лишь в 4 (30,8%) случаях; у 2 (15,4%) пациентов СКМ не достигнута. Двухлетняя общая выживаемость больных с 4-й стадией в группе I составила 65,6±14%, в группе II — 43,1±14,7%, двухлетняя бессобытийная выживаемость — 33,4±14,5 и 23,1±11,7% соответственно. При выполнении однофакторного регрессионного анализа установлено, что применение системной радиотерапии значимо коррелирует с отсутствием прогрессирования или рецидива заболевания. Радикальность хирургического лечения не влияет на прогноз заболевания. Заключение. Режим индукционной ПХТ, применяемый в группе I, показал более высокую непосредственную эффективность: общая и бессобытийная выживаемость в группе I были выше. Пациентам, у которых после завершения индукционной ПХТ определяется активная остаточная опухолевая ткань, показано проведение системной радиотерапии с ^^МВв. Хирургическое лечение должно носить органосохраняющий характер. Ключевые слова: детская онкология, нейробластома, высокий риск, химиотерапия. (Для цитирования: Хижников А.В., Казанцев А.П. Лечение пациентов с нейробластомой группы высокого риска. Онкопедиатрия. 2017;4(2):131-140. Doi: 10.15690/опоо.у412.1707)
ОБОСНОВАНИЕ
Нейробластома — эмбриональная опухоль симпатической нервной системы, возникающая внутриутробно или в раннем постнатальном периоде жизни из нейробластов нервного гребня. Нейрогенные опухоли составляют 8-10% всех опухолевых заболеваний, диагностируемых у детей, а в возрасте до 5 лет — 80%, что коррелирует с данными канцеррегистра Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (далее НИИ ДОГ) [1]. Это наиболее часто встречающаяся в детском возрасте злокачественная солидная опухоль экстракраниальной локализации. В струк-
туре злокачественных заболеваний среди всех солидных опухолей у детей она занимает 3-е место после опухолей центральной нервной системы и сарком мягких тканей [2].
Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 22 мес. Мальчики заболевают чаще девочек — соотношение 1,2:1. Чаще всего нейрогенные опухоли поражают надпочечники (35%) и симпатические ганглии забрюшинного пространства (30-35%), реже — симпатические ганглии заднего средостения (20%), шеи (1-5%), малого таза (2-3%), еще реже опухоль может развиться в вилочковой железе, легких, почках и др. [1, 3].
Опухоль метастазирует как лимфогенным, так и гематогенным путем. Наиболее часто нейробла-стома метастазирует в определенные зоны (любые кости, костный мозг, регионарные лимфатические узлы), редко в кожу и печень, исключительно редко — в головной мозг [3].
Клинически нейробластома — чрезвычайно гетерогенная опухоль — может спонтанно регрессировать или созревать без лечения [4, 5], что позволяет занять выжидательную позицию (стратегия «see and wait»)1 [6, 7]. Однако возможны агрессивное течение и резистентность к современной интенсивной мультимодальной терапии [8].
1 У пациентов младше 6 мес с нейробластомой группы низкого риска возможно динамическое наблюдение, включающее ежемесячное ультразвуковое исследование, контроль уровней нейронспецифической енолазы и катехоламинов в моче.
Методы лечения нейробластомы развивались на протяжении последних 60 лет. В настоящее время существуют 3 основных подхода к лечению в соответствии с группами риска:
1) для нейробластомы низкого риска специалистами международной Детской онкологической группы (Children oncology group, COG) разработана стратегия, предусматривающая либо наблюдение, либо только хирургическое лечение; в исследовании COG пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при таком подходе составила 97% [9];
2) для группы промежуточного риска COG предлагает на первом этапе лечения стандартную полихимиотерапию (ПХТ), продолжительность которой определяется не только клиническими и биологическими факторами риска, но также ответом на лечение. Хирургическое лечение и послеоперационная химиотерапия могут не
132
А.V. Khizhnikov, A.P. Kazantsev
N.N. Blokhin Cancer Research Centre, Institute of Pediatric Oncology and Hematology,
Moscow, Russian Federation
Treatment of High-Risk Neuroblastoma
Background: Neuroblastoma is one of the most common tumors in children occupying the third place among all malignant neoplasms, trailing only the tumors of the central nervous system and soft tissue sarcomas. Survival in patients with high-risk neuroblastoma remains unsatisfactory. Objective: Improvement of the treatment results in patients with high-risk neuroblastoma. Methods: The study included 32 patients with high-risk neuroblastoma who received treatment at our clinic from 2009 to 2016: 21 (65.6%) boys and 11 (34.4%) girls aged 1.7-15 years (mean age 4.6±3.3 years). The median follow-up time was 19.8 months. Patients were divided into 2 groups depending on the regimens of induction polychemotherapy (PCT): in group I (n=19, 59.4%) patients received chemotherapy including topotecan, cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, cisplatin, etoposide; in group II (n=13; 40.6%) — threosulfan, vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide, platidiam, etoposide, carboplatin. In both groups, therapy also included surgical treatment, high-dose CT, radiation therapy (RT), and biotherapy with ATRA. A part of patients from group I (n=4; 21%) who did not attain complete response to induction chemotherapy received systemic radiotherapy with 131I-MIBG. Results: The immediate efficacy (the ratio of the number of complete and partial effects obtained) of induction chemotherapy in the group I was 94.7% (n=18), in the group II — 84.6% (n = 11). Bone marrow sanation during induction chemotherapy was registered in 10 (71.5%) patients of group I after 1 course. In the remaining patients of group I, bone marrow sanation was detected after 2-5 courses of polychemotherapy. Bone marrow sanation after the first course of chemotherapy was revealed only in 4 (30.8%) patients of group II; in 2 (15.4%) patients bone marrow sanation was not detected. 2-year overall survival (OS) of patients with stage 4 in the group I was 65.6±14%, in the group II — 43.1±14.7%. The 2-year event-free survival (EFS) rate in the group I was 33.4±14.5%, in the group II — 23.1±11.7%. When performing single-factor regression analysis, the significant correlation between systemic radiotherapy and the absence of progression or relapse of the disease was revealed. Radical surgery does not affect the prognosis of the disease. Conclusion: The induction regimen used in group I showed a higher efficacy: OS and EFS rates in group I were higher. Patients with an active residual tumor tissue who completed the induction chemotherapy course were indicated a systemic radiotherapy with 131I-MIBG. The surgical treatment should be performed with organ-preservation approach.
Key words: neuroblastoma, high risk, induction chemotherapy.
(For citation: Khizhnikov AV, Kazantsev AP. Treatment of High-Risk Neuroblastoma. Onkopediatria. 2017;4(2):131-140. Doi: 10.15690/onco.v4i2.1707)
проводиться. При таком подходе трехлетняя ОВ составляет 96% [10]. В большинстве современных исследований отмечается тенденция к снижению интенсивности лечения для минимизации побочных эффектов; 3) лечение пациентов из группы высокого риска является комплексным и включает интенсивную индукционную ПХТ, хирургическое лечение, высокодозную химиотерапию, лучевую и поддерживающую терапию после окончания программного лечения. Однако даже такое интенсивное лечение не гарантирует достижения ремиссии [11].
Цель исследования
Улучшить результаты лечения пациентов с нейробластомой группы высокого риска.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Проведено когортное нерандомизированное исследование, выполнено сравнение проспективной и ретроспективной групп.
Критерии соответствия
Критерии включения:
• пациенты с впервые выявленной нейробластомой 4-й стадии по Международной системе стадирования нейробластомы (International neuroblastoma stading system, INSS) в возрасте старше 18 мес, или в возрасте 12-18 мес с амплификацией гена N-myc в клетках опухоли или неблагоприятным гистологическим вариантом опухоли (по Shimada) [12];
• пациенты с впервые выявленной и гистологически доказанной нейробластомой 3-й стадии по INSS в возрасте >12 мес, с амплификацией гена N-myc в опухолевых клетках, а также пациенты в возрасте >18 мес с неблагоприятным гистологическим вариантом опухоли (по Shimada). Критерии исключения из исследования:
• отказ от лечения;
• выбывание пациента из наблюдения;
• развитие второй опухоли во время лечения.
Условия проведения
Исследование выполнено на базе НИИ ДОГ и Российского научного центра рентгенорадиоло-гии Минздрава России (далее РНЦРР).
Продолжительность исследования
В ретроспективную группу включены пациенты, получавшие лечение в НИИ ДОГ в 2009-2011 гг., в проспективную группу — пациенты, получавшие лечение в НИИ ДОГ и РНЦРР в 2013-2016 гг. Средний срок наблюдения составил 19,6±6,5 мес.
Описание медицинского вмешательства
В группу I (проспективная) вошли 19 (59,4%) пациентов, во II (ретроспективная) — 13 (40,6%).
Программа лечения для пациентов группы I предусматривала 5 курсов индукционной ПХТ для больных с 4-й стадией или 4 курса для пациентов с 3-й стадией, хирургическое лечение, высо-кодозную ПХТ на этапе консолидации, лучевую терапию на область первичного опухолевого очага и метастазы; а также биотерапию цис-ретино-идной кислотой в качестве лечения минимальной резидуальной болезни. Ниже представлены схемы курсов индукционной ПХТ, проводимые пациентам группы I:
• 1-й и 2-й курсы ПХТ по схеме циклофосфамид по 400 мг/м2, дни введения 1-5; топотекан по 1,2 мг/м2, дни введения 1-5;
• 3-й и 5-й курсы ПХТ по схеме цисплатин в дозе 50 мг/м2, дни введения 1-4; этопозид по 200 мг/м2, дни введения 1-3;
• 4-й курс ПХТ по схеме циклофосфамид в дозе 2100 мг/м2, дни введения 1-2; винкристин по 0,67 мг/м2, дни введения 1-3; доксорубицин по 25 мг/м2, дни введения 1-3.
Программа лечения больных из группы II включала 5 курсов индукционной ПХТ, хирургическое лечение, высокодозную ПХТ на этапе консолидации и биотерапию цис-ретиноидной кислотой в качестве лечения минимальной резидуальной болезни. Ниже представлены схемы индукционной ПХТ для пациентов группы II:
• 1-й и 2-й курсы химиотерапии включали трео-сульфан в дозе 10 000 мг/м2, внутривенно за 2 часа, 1 день;
• 3-й и 4-й курсы ПХТ проводились по схеме винкристин по 1,5 мг/м2, внутривенно струйно за 1 мин в день 1; винкристин по 0,5 мг/м2, внутривенно капельно за 12 часов в дни 2 и 4; доксорубицин по 30 мг/м2, в дни 2 и 3; циклофос-фан по 1200 мг/м2 в дни 2 и 3; платидиам по 80 мг/м2 в день 4;
• 5-й курс ПХТ включал: вепезид в дозе 150 мг/м2, дни 1-3; карбоплатин по 500 мг/м2, день 3.
На этапе консолидации пациентам групп I и II проводилась высокодозная химиотерапия (ВХТ) с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток (аутоГСК) по схеме трео-сульфан в дозе 10 000 мг/м2 в дни -4, -3, -2; мел-фалан по 70 мг/м2 в дни -3, -2 внутривенно.
Биотерапия у пациентов групп I и II начиналась на 52-й день после проведения ВХТ и включала 6 курсов по схеме изотретиноин (13-цис-ретиноидная кислота) по 80 мг/м2 внутрь, 2 раза/сут в течение 14 дней. Очередной курс биотерапии начинался на 29-е сут от начала предыдущего.
Все пациенты получали лучевую терапию. Для минимизации частоты поздних осложнений со стороны непораженных опухолью тканей и органов использовалось трехмерное облучение (3D-CRT) и интенсивное модулированное облучение (НУШТ). Лучевая терапия больным в группе I проводилась после индукционной химиотерапии, хирур-
гического лечения и курса ВХТ с трансплантацией аутоГСК, в группе II — до этапа ВХТ. Облучали область первичного распространения опухоли, пораженных лимфатических узлов и отдаленных метастазов, выявляемых в конце фазы индукции, за исключением тотально пораженных костей черепа или таза. Суммарная очаговая доза на первичную опухоль составляла 21,6 Гр, в том числе в случаях макроскопически полного удаления. При наличии остаточной опухоли (у 9/32; 28,1%) дополнительно локальным полем подводилось 14,4 Гр.
В условиях РНЦРР 4 (21,1%) больным из группы I с частичным эффектом в конце фазы индукции2 была проведена системная радиотерапия 1311-мета-йодбензилгуадинином (131I-MIBG). Применялась доза радиофармпрепарата, соответствующая активности 12 мКи/кг.
Исходы исследования
С целью оценки исходов исследования учитывались следующие показатели: частота достижения санации костного мозга (СКМ), двухлетние общая (ОВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемость, непосредственная эффективность индукционной химиотерапии.
Методы регистрации исходов
Регистрация исходов исследования осуществлялась лечащими врачами в медицинских картах пациентов и обрабатывалась авторами данной статьи.
Этическая экспертиза
Не проводилась.
Статистический анализ
Для статистической обработки результатов исследования и расчетов показателей использовали компьютерные программы электронных таблиц Microsoft Excel и стандартный пакет Statistica for Windows v.15. Показатели выживаемости пациентов оценивали по методу Каплана-Мейера, различия выживаемости в группах определяли с помощью логрангового теста.
Оценивали ОВ и выживаемость без признаков прогрессирования (БСВ) от момента начала лечения до момента прекращения ремиссии, независимо от приведшей к нему причины. Для выявления прогностических факторов использовался регрессионный анализ Кокса.
Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по t-критерию Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-
2 Системная радиотерапия с 1311-М^ в нашем исследовании проводилась пациентам с нейробластомой группы высокого риска, у которых после окончания фазы индукции определялась активная остаточная опухолевая ткань, накапливающая 1231-М^.
Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера.
Различия признавали значимыми при уровне p<0,05.
Использовали результаты корреляционного, одно- и многофакторного регрессионного анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Объекты (участники) исследования
Соотношение мальчики/девочки составило 2:1 в обеих группах. Пациенты группы II — несколько старше, чем пациенты группы I, однако различие в среднем возрасте между группами статистически незначимо: средний возраст больных группы I 44,4±21,6 мес, пациентов группы II — 70,8±52,8 мес. Среднее время наблюдения за пациентами группы I составило 19,6±6,5 мес, в группе II — 22,7±13,8 мес (p=0,4).
В группе I 3-ю стадию заболевания имели 5 (26,3%) пациентов, 4-ю стадию — 14 (73,7%) пациентов; в группе II все 13 (100%) пациентов имели 4-ю стадию заболевания. У 10 (52,6%) пациентов группы I опухоль поражала левый надпочечник, у 3 (15,8%) — правый надпочечник, у 5 (26,3%) больных первичной локализацией опухоли было забрюшинное пространство. В группе II у 10 (76,9%) больных первичная опухоль поражала забрюшинное пространство, у 1 — малый таз, у 1 — орбиту, еще у 1 больного — заднее средостение. В группе I достоверно чаще опухоль поражала левый надпочечник (р=0,006), в группе II с тенденцией к достоверности —забрюшинное пространство (р=0,058).
У 14 (73,7%) пациентов группы I имелись отдаленные метастазы опухоли в костном мозге, у 12 (63,2%) — в костях, у 2 (10,5%) — в легких, у 2 (10,5%) — в мягких тканях орбит, у 1 (5,3%) — в печени, регионарные лимфоузлы были поражены в 18 (94,7%) случаях. Наиболее частой локализацией метастазов нейробластомы в группе I были лимфоузлы — 94,7%. В группе II у 12 (92,3%) пациентов метастазами были поражены кости, у 11 (84,6%) — костный мозг, у 2 (15,4%) — печень, у 2 (15,4%) — легкие, у 11 (84,6%) определялись метастазы в регионарных лимфоузлах, однако различия в особенностях метастазирования в группах статистически незначимы (р>0,05).
Основные результаты исследования
Непосредственная эффективность индукционной ПХТ у пациентов групп I и II представлена в табл. 1.
Показатель общей эффективности индукционной химиотерапии в группе I был выше (у 18; 94,7%), чем в группе II (у 11; 84,6%): следует отметить, что в группе I достоверно чаще регистрировали частичный эффект (47,4%), а во II группе — очень хороший частичный эффект (46,2%). Доля больных, у которых на фоне индукционной химиотерапии развилось прогрессирование заболева-
Таблица 1. Эффективность индукционной полихимиотерапии в группах I и II
Эффективность Группа р
I п=19 II п=13
Общая эффективность (%) 18 (94,7) 11 (84,6) 0,36
ПЭ (%) 8 (42,1) 5 (38,5) 0,57
ОХЧЭ(%) 1 (5,3) 6 (46,2) 0,01
ЧЭ (%) 9 (47,4) - 0,003
Прогрессирование (%) 1 (5,3) 2 (15,4) 0,36
Примечание. Показатель общей эффективности индукционной химиотерапии складывался из полного (ПЭ), частичного (ЧЭ) и очень хорошего частичного (ОХЧЭ) эффекта.
Таблица 2. Санация костного мозга на фоне проведения индукционной полихимиотерапии пациентам с 4-й стадией заболевания в зависимости от порядкового номера курса и группы
Курс полихимиотерапии Группа р
I п=14 II п=13
1-й (%) 10 (71,4) 4 (30,8) 0,04
2-й (%) 1 (7,1) 2 (15,4) 0,47
3-й (%) 2 (14,3) 3 (23,1) 0,46
4-й (%) - 2 (15,4) 0,22
6-й (%) 1 (7,1) - 0,52
Не санировался - 2 (15,4) 0,22
ния, в группах I и II была невысокой — 5,3 и 15,4% соответственно.
Важным прогностическим фактором в лечении нейробластомы является скорость достижения СКМ (табл. 2).
Результаты оценки скорости СКМ свидетельствуют о том, что у пациентов группы I санация костного мозга достоверно чаще регистрировалась уже после 1-го курса ПХТ. В группе I случаев недостижения СКМ не отмечено, в группе II СКМ не была достигнута у 2 (15,4%) пациентов.
Двухлетняя ОВ больных в группе I составила 70,6±11,1%, в группе II — 43,1±14,7% (рис. 1); двухлетняя БСВ — 42,1±12,2 и 23,1±11,7% соответственно (рис. 2).
Двухлетняя ОВ больных с 4-й стадией болезни в группе I составила 65,6±14,0%, в группе II — 43,1±14,7%, двухлетняя БСВ — 33,4±14,5 и 23,1±11,7% соответственно.
Нежелательные явления
Мы проанализировали развитие гематологической токсичности на фоне индукционной ПХТ в группах I и II: результаты представлены в табл. 3 и 4.
Развитие гематологической токсичности во время всех курсов ПХТ:
• у пациентов группы I гематологическая токсичность 1-й степени наблюдалась в 8,6% случаев (у 8), 2-й степени — в 26,9% (у 25), 3-й степени — в 43,1% (у 40), 4-й степени — в 21,5%
(у 20);
• у пациентов группы II гематологическая токсичность 2-й степени наблюдалась в 10,7% случаев (у 5), 3-й степени — в 8,5% (у 4), 4-й степени — в 48,9% (у 23).
Гематологическая токсичность после проведения этапа ВХТ:
• в группе I у 9 (56,2%) пациентов наблюдалась гематологическая токсичность 4-й степени, у 7 (43,8%) — 3-й степени;
(О
3
О 12
Рис. 1. Общая выживаемость пациентов групп I и II
Период времени, мес
Период времени, мес
Рис. 2. Бессобытийная выживаемость пациентов групп I и II
Таблица 3. Гематологическая токсичность, наблюдаемая у пациентов группы I
Токсичность Курс индукционной химиотерапии Суммарно п=93 (%)
Вид Степень 1-й 2-й 3-й 4-й 5-й
п=19 (%) п=19 (%) п=19 (%) п=19 (%) п=17 (%)
Лейкопения 0 1 (5,3) 3 (15,8) 1 (5,3) - - 5 (5,4)
1 2 (10,5) 5 (26,3) 5 (26,3) 1 (5,3) 1 (5,9) 14 (15,0)
2 7 (36,8) 5 (26,3) 5 (26,3) 6 (31,6) 4 (23,5) 27 (29,0)
3 7 (36,8) 6 (31,6) 6 (31,6) 7 (36,8) 8 (47,1) 34 (36,6)
4 2 (10,5) - 2 (10,5) 5 (26,3) 4 (23,5) 13 (14,0)
Анемия 0 5 (26,3) 2 (10,5) 3 (15,8) 2 (10,5) - 12 (12,9)
1 5 (26,3) 7 (36,8) 4 (21,1) 2 (10,5) 3 (17,6) 21 (22,6)
2 5 (26,3) 5 (26,3) 7 (36,8) 4 (21,1) 7 (41,2) 28 (30,1)
3 1 (5,3) 5 (26,3) 5 (26,3) 6 (31,6) 2 (11,8) 19 (20,4)
4 3 (15,8) - - 2 (26,3) 5 (29,4) 13 (14,0)
Тромбоцитопения 0 - 3 (15,8) 2 (10,5) - - 5 (5,4)
1 8 (42,1) 8 (42,0) 7 (36,8) 3 (15,8) 4 (23,5) 30 (32,2)
2 6 (31,6) 4 (21,1) 5 (26,4) 5 (26,3) 5 (29,4) 25 (26,9)
3 5 (26,3) 4 (21,1) 3 (15,8) 8 (42,1) 2 (11,8) 22 (23,7)
4 - - 2 (10,5) 3 (15,8) 6 (36,3) 11 (11,8)
Гематологическая токсичность 0 - - - - - -
1 2 (10,5) 4 (21,1) 2 (10,5) - - 8 (8,6)
2 6 (31,6) 7 (36,8) 6 (31,6) 2 (10,5) 4 (23,5) 25 (26,9)
3 8 (42,1) 8 (42,1) 8 (42,1) 10 (52,6) 6 (35,3) 40 (43,1)
4 3 (15,8) - 3 (15,8) 7 (36,8) 7 (41,2) 20 (21,5)
Таблица 4. Гематологическая токсичность, наблюдаемая у пациентов группы II
Токсичность Курсы индукционной химиотерапии Суммарно п=47 (%)
Вид Степень 1-й 3-й 4-й 5-й
п=13 (%) п=13 (%) п=13 (%) п=8 (%)
Лейкопения 0 11 (84,6) - 1 (7,7) 3 (37,5) 15 (31,9)
1 - - - - -
2 2 (15,4) 1 (7,7) 3 (23,1) - 6 (12,8)
3 - 3 (31,6) 5 (38,5) 2 (25,0) 10 (21,3)
4 - 9 (69,2) 4 (30,8) 3 (37,5) 16 (34,0)
Анемия 0 11 (84,6) - 1 (7,7) 3 (37,5) 15 (31,9)
1 - - - - -
2 2 (15,4) 1 (7,7) 3 (23,1) - 6 (12,7)
3 - 4 (30,8) 5 (38,4) 4 (50,0) 13 (27,7)
4 - 8 (61,5) 4 (30,8) 1 (12,5) 13 (27,7)
Тромбоцитопения 0 11 (84,6) - 1 (7,6) 3 (37,5) 15 (31,9)
1 1 (7,7) - 2 (15,4) - 3 (6,4)
2 1 (7,7) 1 (7,7) 4 (30,8) - 6 (12,8)
3 - 4 (30,8) 2 (15,4) 2 (25,0) 8 (17,0)
4 - 8 (61,5) 4 (30,8) 3 (37,5) 15 (31,9)
Гематологическая токсичность 0 11 (84,6) - 1 (7,7) 3 (37,5) 15 (31,9)
1 - - - - -
2 2 (15,4) 1 (7,7) 2 (15,4) - 5 (10,7)
3 - - 3 (23,1) 1 (12,5) 4 (8,5)
4 - 12 (92,3) 7 (53,8) 4 (50,0) 23 (48,9)
137
• в группе II у 10 (90,9%) больных развилась гематологическая токсичность 4-й степени, у 1 (9,1%) — 3-й степени.
Различия в частоте развития гематологической токсичности в группах I и II носят характер тенденции к достоверности. Случаев, когда гематологическая токсичность не регистрировалась, не отмечено. Медиана времени восстановления уровня лейкоцитов в группе I составила 15,7±5,3 дня, в группе II — 12,9±6,3 дня. Медиана времени восстановления уровня тромбоцитов в группе I составила 20,6±4,7 дня, в группе II — 26,0±15,3 дня.
ОБСУЖДЕНИЕ
Проанализируем влияние биологических особенностей опухоли, особенностей течения заболевания, ответа на терапию и деталей лечения на частоту летальных исходов и прогрессирование заболевания. Из всех рассматриваемых факторов, статистически значимым оказалось лишь влияние проведения системной 131!-М^ радиотерапии на вероятность прогрессирования болезни. Все больные, которые получили данный вид лечения, живы без признаков прогрессирования болезни (за время нашего наблюдения). Различия по влия-
нию остальных факторов не достигают статистически значимых величин ввиду малого объема групп, однако следует отметить:
• выполнение радикальной операции, достижение полного эффекта при индукционной терапии и высокодозной терапии не являются гарантией отсутствия прогрессирования заболевания или смерти пациента (не снижают их вероятность);
• достижение СКМ уже после 1-го курса ХТ снижает вероятность прогрессирования заболевания или смерти пациента. Так как СКМ достигнута у всех пациентов с 4-й стадией заболевания в группе I, то оценивали раннее наступление санации — после 1-го курса и позднее;
• наличие в опухолевых клетках делеции 1р36 повышает вероятность летального исхода у больных с 4-й стадией заболевания. Оценка связи между радикальностью выполненной операции и общей и безрецидивной выживаемостью свидетельствует, что радикальность оперативного вмешательства не влияет на прогноз заболевания у больных, стратифицированных в группу высокого риска.
Несмотря на проведение интенсивного лечения пациентов в обеих группах, двухлетняя БСВ и ОВ
оставались на достаточно низком уровне. Не обнаружено связи между радикальностью хирургического лечения и прогнозом заболевания. К сходным результатам пришли и другие авторы [13, 14].
Достижение полного эффекта после ВХТ не снижает вероятности прогрессирования заболевания и смерти больного. Это объясняется возможной контаминацией опухолевыми клетками материла, полученного при сборе периферических стволовых клеток (ПСК). Существуют исследования, подтверждающие возможность контаминации трансплантируемого материала, что может привести к развитию рецидива заболевания в результате реинфузии опухолевых клеток больному [15, 16]. В данном исследовании пациентам после каждого курса ПХТ проводилась пункция костного мозга с последующим цитологическим исследованием для исключения/подтверждения наличия опухолевых клеток в костном мозге. Более эффективным в сравнении с цитологическим исследованием, по данным литературы, является иммуногистохимический анализ биопта-та костного мозга, что подтверждается работами некоторых авторов [17, 18]. Применение более современных методов регистрации опухолевых клеток в костном мозге и сепарируемом материале может улучшить выживаемость больных за счет исключения реинфузии опухолевых клеток пациентам. Таким образом, целесообразны дальнейшие исследования для обоснования применения метода регистрации метастазов нейро-бластомы в костном мозге при помощи проточной цитометрии. В данной работе указанный метод не применялся, поскольку в лаборатории иммунофе-нотипирования гемопоэза отсутствовали необходимые реактивы.
Последние десятилетия во многих протоколах лечения нейробластомы, например в NB2004, используется системная радиотерапия 131I-MIBG, которая показала свою эффективность как у первичных больных, так и у пациентов с рецидивами [19-21].
В настоящее время существуют два основных подхода к методике проведения системной радиотерапии с 131I-MIBG: первый разработан специалистами COG, второй — Международным обществом по детской онкологии (International Society of Paediatric Oncology, SIOP) [22, 23]. В протоколах COG используется активность радиофармпрепарата 18 мКи/кг, что соответствует тотальной поглощенной дозе 4 Гр. Радиотерапия проводится на фоне ПХТ препаратами винкристин и иринотекан. В протоколах SIOP применяется активность радиофармпрепарата 12 мКи/кг, что обеспечивает тотальную поглощенную дозу для всего тела в 2 Гр, химиопре-параты дополнительно не вводятся. Эти различия обусловливают большую миелотоксичность метода COG: на 13-й (±2) день вводятся ПСК. В протоколе SIOP введение стволовых клеток непосредственно после радиотерапии не требуется. При этом миело-
токсичностью можно пренебречь, т.к. непосредственно после радиотерапии проводится ВХТ с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, что представляется более рациональным в силу использования ограниченного количества ПСК. Также стоит отметить, что в протоколах COG радиотерапия проводится всем пациентам с MIBG-позитивной опухолью до начала лечения, в протоколах SIOP — только тем пациентам, у которых регистрируется активная остаточная опухолевая ткань после проведения этапа индукционной ПХТ. Таким образом, проведение радиотерапии по методике SIOP представляется более рациональным. Учитывая полученные в нашем исследовании результаты, можно утверждать, что применение системной радиотерапии показано больным нейробластомой группы высокого риска, у которых после окончания индукционной ПХТ регистрируется остаточная опухоль, накапливающая 123I-MIBG.
Рассмотрим варианты модификаций протокола лечения больных с нейробластомой. Специалистами COG с 1994 по 2002 г. было проведено исследование, в которое было включено 97 больных с нейробластомой группы высокого риска, из них только 10 (10,3%) пациентов с 3-й стадией заболевания [24]. План лечения этих пациентов был сходным с проанализированными в нашем исследовании и включал 5 курсов индукционной ПХТ (1-й курс: цисплатин, этопозид; 2-й курс: винкристин, доксорубицин, циклофосфамид; 3-й курс: ифосфамид, этопозид; 4-й курс: карбоплатин, этопозид; 5-й курс: винкристин, доксорубицин, циклофосфамид). Сбор ПСК проводился после 3-го курса ПХТ, хирургическое лечение — после 4-го. После окончания этапа индукции проводилась лучевая терапия на ложе первичной опухоли и отдаленные метастазы. В качестве поддерживающей терапии проводилось 6 курсов биотерапии ретиноидными кислотами. Основное отличие в лечении заключалось в проведении тандемной ВХТ с трансплантацией ПСК. Применялось 2 последовательных курса ВХТ: 1-й курс — препаратами этопозид по 800 мг/ м2 3 дня, карбоплатин по 667 мг/м2 3 дня, циклофосфамид по 1800 мг/м2 3 дня; 2-й курс — препаратом мелфалан (Алкеран) в дозе 60 мг/ м2 3 дня с тотальным облучением всего тела. Авторы сообщают о 54% пятилетней БСВ и 63% пятилетней ОВ. Сходное исследование было проведено SIOP [25]. В 2004-2011 гг. 26 пациентов группы высокого риска с нейробластомой 4-й стадии получили лечение, включавшее индукционную ПХТ, хирургическое лечение, лучевую терапию, тандемную ВХТ с трансплантацией ПСК и поддерживающую биотерапию ретиноидными кислотами. Первый курс ВХТ проводился по схеме тиофосфамид в дозе 300 мг/ м2, 3 дня, бусульфан по 4 мг/ кг, 4 дня; мелфалан (Алкеран) по 140 мг/м2, 1 день. Второй курс ВХТ проводился по той же схеме через 2 мес от начала первого. Авторы сообщают о 37,3% трехлетней БСВ, отсутствии летальности в исследу-
емой когорте больных и отмечают возможность контролировать осложнения лечения [26].
В 2004-2008 гг. в Корее проводилось исследование по применению тандемной ВХТ с трансплантацией ПСК у пациентов с нейробластомой группы высокого риска [27]. В исследование вошли 50 пациентов: 45 (90%) пациентов с 4-й стадией болезни, 5 (10%) — с 3-й стадией. У 42 (93%) пациентов с 4-й стадией заболевания определялись метастазы в костях. Все пациенты получили 9 курсов индукционной ПХТ; 49 (98%) пациентов получили первый курс ВХТ, 47 (94%) — оба курса ВХТ. ВХТ проводилась по схеме тиофосфамид в дозе 200 мг/м2, 3 дня, и мелфалан (Алкеран) в дозе 60 мг/м2, 2 дня. После 1-го курса ВХТ больным с 4-й стадией заболевания проводилось тотальное облучение всего тела в суммарной дозе 9,99 Гр. Авторы сообщают о пятилетней ОВ 77% и пятилетней БСВ 71,4%.
Таким образом, при аналогичном протоколе лечения пациентов с нейробластомой группы высокого риска с использованием тандемной трансплантации исследователями получены более высокие значения БСВ и ОВ при более длительном периоде наблюдения, что говорит о большей эффективности тандемной ВХТ на этапе консолидации.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты данного исследования свидетельствуют:
1) оба исследуемых режима индукционной химиотерапии показали высокую эффективность;
2) все рецидивы заболевания носили диссемини-рованный характер;
3) проведение радикального хирургического вмешательства не снижало риск развития рецидива заболевания;
4) проведение системной радиотерапии пациентам с активной остаточной опухолевой тканью в конце фазы индукции улучшает прогноз заболевания;
5) более ранняя санация костного мозга от метастазов имеет связь с лучшим прогнозом заболевания.
На основании полученных результатов обоснованно рекомендовать:
1) максимально органосохраняющий характер хирургического лечения, в т.ч. циторедуктивный;
2) пациентам с активной остаточной опухолью в конце фазы индукции показано проведение системной радиотерапии 1311-М^;
3) дальнейшее развитие схем лечения должно быть направлено на модификацию этапа консолидации.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование и публикация работы проведены без внешнего финансирования.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
139
ЛИТЕРАТУРА
1. Alessi S, Grignani M, Carone L. Ganglioneuroblastoma: case report and review of the literature. J Ultrasound. 2011;14(2):84-88. doi: 10.1016/j.jus.2011.04.006.
2. Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL. Neuroblastoma. Lancet. 2007;369(9579):2106-2120. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60983-0.
3. Казанцев А.П. Нейробластома. Современные представления о стадировании и прогнозе // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2015. — Т.26. — №3 — С. 3-22. [Kazantsev A P. Neiroblastoma. Sovremennye predstavleniya o stadirovanii i prognoze. Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS. 2015;26(3):3-22. (In Russ).]
4. Holgersen LO, Subramanian S, Kirpekar M, et al. Spontaneous resolution of antenatally diagnosed adrenal masses. J Pediatr Surg. 1996;31(1):153-155. doi: 10.1016/S0022-3468(96)90339-5.
5. Fritsch P, Kerbl R, Lackner H, Urban C. "Wait and see" strategy in localized neuroblastoma in infants: an option not only for cases detected by mass screening. Pediatr Blood Cancer. 2004;43(6):679-682. doi: 10.1002/pbc.20126.
6. Cozzi DA, Mele E, Ceccanti S, et al. Long-term follow-up of the "wait and see" approach to localized perinatal adrenal neuroblastoma. World J Surg.
2013;37(2):459-465. doi: 10.1007/s00268-012-1837-0.
7. Hero B, Simon T, Spitz R, et al. Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol. 2008;26(9):1504-1510. doi: 10.1200/ JCO.2007.12.3349.
8. Modak S, Cheung NK. Neuroblastoma: therapeutic strategies for a clinical enigma. Cancer Treat Rev. 2010; 36(4): 307-317. doi: 10.1016/j. ctrv.2010.02.006.
9. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al. Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol. 2012;30(15):1842-1848. doi: 10.1200/JCO.2011.37.9990.
10. Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al. Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med. 2010;363(14):1313-1323. doi: 10.1056/NEJMoa1001527.
11. Бояршинов В.К., Долгополов И.С., Равшанова Р.С., Менткевич Г.Л. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении нейробластомы высокого риска //
Детская онкология. — 2003. — №3 — С. 22-25. [Boyarshinov VK, Dolgopolov IS, Ravshanova RS, Mentkevich GL. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem cells in the treatment of high-risk neuroblastoma. Pediatric Oncology. 2003;(3):22-25. (In Russ).]
12. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). Cancer. 1999;86(2):364-372. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(19990715)86:2<364::aid-cncr21>3.0.co;2-7.
13. Simon T, Haberle B, Hero B, et al. Role of surgery in the treatment of patients with stage 4 neuro-blastoma age 18 months or older at diagnosis. J Clin Oncol. 2013;31(6):752-758. doi: 10.1200/ jco.2012.45.9339.
14. Zwaveling S, Tytgat GA, van der Zee DC, et al. Is complete surgical resection of stage 4 neuroblastoma a prerequisite for optimal survival or may >95% tumour resection suffice? Pediatr Surg Int. 2012;28(10):953-959. doi: 10.1007/s00383-012-3109-3.
15. Moss TJ, Sanders DG, Lasky LC, Bostrom B. Contamination of peripheral blood stem-cell harvests by circulating neuroblastoma-cells. Blood. 1990;76(9):1879-1883.
16. Rill DR, Santana VM, Roberts WM, et al. Direct demonstration that autologous bone-marrow transplantation for solid tumors can return a multiplicity of tumorigenic cells. Blood. 1994;84(2):380-383.
17. Park SJ, Park CJ, Kim S, et al. Detection of bone marrow metastases of neuroblastoma with immu-nohistochemical staining of CD56, chromogranin A, and synaptophysin. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2010;18(4):348-352. doi: 10.1097/ PAI.0b013e3181d2ed4c.
18. Moss TJ, Reynolds CP, Sather HN, et al. Prognostic value of immunocytologic detection of bone marrow metastasis in neuroblastoma. N Engl J Med. 1991;324(4):219-226. doi: 10.1056/NEJM199101243240403.
19. Garaventa A, Bellagamba O, Lo Piccolo MS, et al. 131I-metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG) therapy for residual neuroblastoma: a mono-institutional experience with 43 patients. Br J Cancer. 1999;81(8):1378-1384. doi:10.1038/sj.bjc.6694223.
20. Hutchinson RJ, Sisson JC, Miser JS, et al. Long-term results of [131I]metaiodobenzylguanidine treatment of refractory advanced neuroblastoma. J Nucl Biol Med. 1991;35(4):237-240.
21. Hoefnagel CA, Voûte PA, de Kraker J, Marcuse HR. Radionuclide diagnosis and therapy of neural crest tumors using iodine-131 metaiodobenzylguanidine. J Nucl Med. 1987;28(3):308-314.
22. Klingebiel T, Berthold F, Treuner J, et al. Metaiodobenzylguanidine (mlBG) in treatment of 47 patients with neuroblastoma: results of the German Neuroblastoma Trial. Med Pediatr Oncol. 1991; 19(2): 84-88. doi: 10.1002/ mpo.2950190203.
23. Schmidt M, Simon T, Hero B, et al. Is there a benefit of 131 I-MIBG therapy in the treatment of children with stage 4 neuroblastoma? A retrospective evaluation of The German Neuroblastoma Trial NB97 and implications for The German Neuroblastoma Trial NB2004. Nuklearmedizin. 2006;45(4):145-151.
24. French S, DuBois SG, Horn B, et al. 131I-MIBG followed by consolidation with busulfan, mel-phalan and autologous stem cell transplantation for refractory neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(5):879-884. doi: 10.1002/ pbc.24351.
25. George RE, London WB, Cohn SL, et al. THyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol. 2005;23(27):6466-6473. doi: 10.1200/ JCO.2005.05.582.
26. Pasqualini C, Dufour C, Goma G, et al. Tandem highdose chemotherapy with thiotepa and busulfan-melphalan and autologous stem cell transplantation in very high-risk neuroblastoma patients. Bone Marrow Transplantation. 2016;51(2):227-231. doi: 10.1038/bmt.2015.264.
27. Sung KW, Son MH, Lee SH, et al. Tandem highdose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with high-risk neuroblastoma: Results of SMC NB-2004 study. Bone Marrow Transplantation. 2013;48(1):68-73. doi: 10.1038/bmt.2012.86.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Хижников Александр Владимирович, врач отделения хирургического № 2 (опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 23, e-mail: [email protected], ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7914-651X
Казанцев Анатолий Петрович, доктор медицинских наук, заведующий отделением хирургическим № 2 (опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 23, e-mail: [email protected], ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7309-1650
