CC BY
70
24
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2010
Критерий диагностики досимптоматической (преморбидной) стадии метаболического синдрома
А.Н. Дмитриев1, Л.Р. Перминова2
1ГОУ ВПО Росздрава 2МК ГКБ № 40 г. Екатеринбурга
Резюме. Известно, что метаболический синдром (МС) существенно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, СД 2 типа и ассоциированную с ними смертность. Это актуализирует поиск маркеров предрасположенности к МС и предикторов висцеральных поражений при еще нормальной массе тела — основу ранней профилактики. Цель исследования: установить критерий диагностики досимптоматической (преморбидной) стадии метаболического синдрома. Пациенты: 458 практически здоровых молодых людей в возрасте 18-25 лет. Методы: исследование антропометрических параметров (ИМТ, ОТ), жировой составляющей в композиции тела (ЖСКТ) жирометром «BF-306, OMRON» (Япония), параметров липидного (ТГ, ОХ, ЛПВП, ЛПНП) и углеводного обмена (глюкоза, иммунореактивный инсулин, С-пептид, индекс инсули-норезистентости — HOMA-IR). Результаты и их обсуждение. У молодых людей с нормальной массой тела установлена тесная корреляционная связь ЖСКТ с параметрами углеводного (r=0,564-0,427; p=0,01-0,04) и липидного (r=0,547-0,734; p=0,001-
0,04) обмена, свойственными МС, а также ее высокая диагностическая чувствительность (100%) и специфичность (96%), что позволяет рассматривать избыточную ЖСКТ (ж.>22%, м.>18%) в качестве критерия диагностики преморбидной стадии МС. Предложен алгоритм диагностических и тактических действий, применимый к пациентам группы риска, включая меры ранней профилактики и превентивной терапии. Ключевые слова: метаболический синдром, маркеры, ранние критерии диагностики, профилактика.
Resume. It is well known that metabolic syndrome (MS) substantially increases the risk of the development of cardiovascular disease, type 2 diabetes and associated mortality. This makes the search of markers of predisposition to MS and predictors of visceral involvement in people with normal body mass an extremely pressing problem, as it is the basis of early prophylaxis. The aim of the research was to determine the early (premorbid) markers of MS. Patients: 458 practically healthy young people aged 18-25. Methods: anthropometric parameters (body mass index, waist circumference), fat component in body composition (FCBC) «BF-306 OMRON» (Japan), lipid (Triglyceride, Total Cholesterol, LDL-Cholesterol, LHL-Cholesterol) and glucose metabolism parameters (Glucose, Immunoreactive insulin, C-peptide, Insulin resistance index HOMA-IR). Results. We found a close correlation of FCBC with glucose (r=0,564-0,427; p=0,01-0,04) and lipid (r=0,547-0,734; p=0,001-0,04) metabolic parameters inherent to MS in young people with normal body mass, which made it possible to consider FCBC as a marker premorbidity of MS (sensitivity — 100%, specificity — 96%). Herein we present an algorithm of diagnostic and tactic activities, which can be used in patients of high risk group for development of MS, including measures of early prophylaxis and preventive therapy. Key words: metabolic syndrome, markers, early diagnostic criteria, prevention.
Актуальность проблемы МС (по определению ВОЗ (2004), метаболический синдром (МС) — патогенетически взаимосвязанная совокупность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит врожденная или приобретенная инсулинорезистентность и сопровождающая ее системная гиперинсулинемия) определяется как широкой его распространенностью — от 14 до 40% [7, 13], высоким риском развития сахарного диабета 2 типа (СД2) [6, 10], артериальной гипертензии (АГ) [16], коронарной болезни сердца [8, 13] и ХСН [9, 12], так и увеличением смертности от ИБС — на 40%, от АГ — в 2,5-3 раза, от осложнений СД2 — в 4 раза [9, 10]. Во многом столь тревожный прогноз определяется поздней диагностикой МС и ассоциированной с ним висцеральной патологии, несвоевременностью начала и, зачастую, неадекватностью терапии. В сложившейся ситуации вполне современным представляется положение, высказанное еще в XIX веке
Н.И. Пироговым («болезнь легче предупредить, чем лечить»). Однако, как справедливо заметил лауреат Нобелевской премии Жан Доссе, «чтобы предупредить болезнь, надо ее предвидеть». Возможности предвидения многих болезней стали очевидными в процессе расшифровки генома человека, в связи с чем, по мнению директора Международной программы «Геном человека» Фрэнсиса Коллинза, «предиктивное генетическое тестирование открывает широкие медицинские перспективы». Однако это направление сегодня находится на этапе активного накопления информации, а масштабные исследования, доказывающие практическую значимость предиктивного генетического тестирования, ждут клинического подтверждения отдаленными результатами [1]. Это диктует необходимость поиска более доступных широкой медицинской практике критериев диагностики досимптоматической стадии МС, дающих возможность наметить пути мониторинга и первичной его профилактики.
Цель исследования: установить критерии диагностики досимптоматической (преморбидной) стадии метаболического синдрома.
Объекты исследования
Проведено поперечное одномоментное когортное сравнительное исследование 458 практически здоровых молодых людей в возрасте 18-25 лет, из которых были сформированы следующие группы:
• 110 женщин и 90 мужчин 21,15±2,34 года с высокой ЖСКТ (об избыточности висцерального отложения жира судили по критериям, предложенным Pietrobelli A. с соавт. (1993) [15]: нормальное содержание висцерального жира у женщин — от 17% до 22%, а у мужчин — от 8,5% до 18%) при нормальных значениях ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ и лабораторных параметров — основная группа (группа 1 — без МС);
• 40 женщин и 38 мужчин 21,02±2,21 года с высокой ЖСКТ, дислипидемией и/или нарушением углеводного обмена при избыточных или нормальных значениях ИМТ, ОТ и ОТ/ОБ — группа сравнения (группа 2 — с неполным МС). Для диагностики МС использовались модифицированные критерии Adult Treatment Panel III (АТР III), ААСЕ 2002 г. и критерии Международной федерации диабета (IDF, 2005) с поправками на пол и возраст (Singh G.K., 2006 [3]; Jolliffe C.J., Janssen I., 2007 [11]): инсулинорезистент-ность или окружность талии >80 см для женщин, >94 см для мужчин; ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л; артериальная гипертензия: 20-29 лет — АД>121/79 мм рт.ст.; дислипидемия: 20-29 лет — ТГ>1,69 ммоль/л и/или ХС ЛПВП <1,29 ммоль/л для женщин, <1,04 ммоль/л для мужчин; уровень гликемии натощак >5,6 ммоль/л или нарушение толерантности к глюкозе; гиперурикемия. О неполном МС свидетельствовало наличие у обследованных менее 3 показателей;
• 70 женщин и 110 мужчин сопоставимого возраста, с нормальными значениями ИМТ, ЖСКТ и лабораторных показателей — группа контроля (группа К1).
Методы исследования
1. Клинические.
Опросники «Питание», «Физическая активность», «Осведомленность об избыточном весе», «Холестерин» и «Гипертония» (PAHO, 2002); измерение роста (см) и массы тела (кг), вычисление ИМТ (кг/м2); определение окружности талии (ОТ, см), окружности бедер (ОБ, см), отношения ОТ/ОБ; определение АДсист.,
АДдиаст., АД пульс. и АДср.
2. Лабораторные:
а) общеклинические исследования: общий и биохимический анализ крови, включавший определение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов ферментативным методом на биохимическом анализаторе «Immunochemistry Systems» фирмы «Beckman Coulter» (США);
б) специальные исследования: определение уровня глюкозы натощак и через 2 часа после пероральной на-
грузки 75 г глюкозы (для лиц без СД 2 типа), определение уровня мочевой кислоты в крови (унифицированным методом с фосфорновольфрамовым реактивом), определение иммунореактивного инсулина (ИРИ) им-муноферментным методом на диагностических системах фирмы «DSL» (США), расчет индекса инсулино-резистентности (HOMA-IR) по формуле: HOMA-IR = глюкоза (ммоль/л) х ИРИ (мМЕ/мл)/22,5; определение уровня С-пептида (иммуноферментным методом на диагностических системах фирмы «DSL», США) с оценкой результатов на спектрофотометре «Multiscan» фирмы «Labsystems» (Финляндия); определение уровня гликозилированного гемоглобина (HbAlc) методом катионообменной хроматографии низкого давления на автоматическом анализаторе «Glycomat DS5» фирмы «Drew» (Drew Scientific, Великобритания). Лабораторные исследования проведены на базе Центра клинической и лабораторной диагностики г. Екатеринбурга (директор — д.м.н., профессор Бейкин Я.Б.).
3. Инструментальные:
определение жировой составляющей композиции тела (ЖСКТ, %) биоимпедансным методом (OMRON BF 306, Япония) при частоте переменного тока 50 кГц и силе в 500 А, ручном наложении электродов и расположении ступней стоящего пациента на ширине плеч.
Статистическая обработка материала проведена с использованием пакета прикладных программ «Statistica» (версия 6.0) и SPSS (версия 13.0).
Нормальность распределения данных проверялась дескриптивными методами и с применением критерия согласия распределений Шапиро-Уилкса. Значения всех изучаемых переменных имели распределение, близкое к нормальному. Непрерывные величины были представлены в виде медианы и 25 и 75 процентилей (Ме, 2575%), для статистической обработки были использованы непараметрические критерии. Достоверность корреляции определялась с помощью рангового коэффициента Спирмена. Для исключения ложных корреляций использовались частные коэффициенты. Определение статистической значимости различий непрерывных величин проводилось с использованием U-критерия Манна-Уитни. При сравнении дискретных переменных использовался критерий х2 Пирсона с коррекцией по Йетсу. Значимость различий частот в группах оценивалась с помощью критерия х2. Для определения интенсивности линейной взаимосвязи независимой и зависимой переменных (с учетом влияния других переменных), построения моделей прогнозирования независимых переменных (с учетом изменения зависимых) применялся метод пошаговой множественной линейной регрессии. Достоверный уровень значимости определялся при значении р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Обследованные молодые люди характеризовались избыточной ЖСКТ и были сопоставимы по полу, возрасту, характеру и качеству питания, а также по уровню физических нагрузок. Группа сравнения (женщины и мужчины с неполным МС) отличалась
25
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2010
26
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2010
Факторы, определяющие формирование САД и ДАД у молодых людей с высокой ЖСКТ Модель
АД диаст. АД сист.
Модель 1 (параметры ожирения, углеводного, пуринового обмена, возраст)
F
ЖСКТ
ЖСКТ Мочевая кислота
Таблица 1
В в Р
0,798 0,577 0,001
0,654 0,377 0,029
0,032 0,341 0,047
Здесь и далее значение р критерия Фишера ^)<0,05. F - фактор максимального влияния; В - нестандартизованный коэффициент уравнения регрессии; р - стандартизованный коэффициент уравнения регрессии; р - статистическая значимость коэффициента регрессии
большей «метаболизацией» антропометрических (РИМТ=0,02 - у женщин; РОТ=0,019-0,032;
РИЖМТ=0,0001-0,031) и лабораторных показателей (РОХ=0,001-0,036; РЛПВП=0,004-0,041; РЛПНП=0,001-
0,048; Ррлюкоза=0,012 - у женщин; РША1=0,018; Рс-пептид=0,001-0,012; Рири=0,023 - у женщин; PHOMA-IR=0,039-0,048).
Избыточная ЖСКТ выявлена у 50% молодых женщин и 37,8% молодых мужчин с нормальными значениями антропометрических показателей, сочетаясь у 43% женщин и 28% мужчин с нарушениями липидного и углеводного обмена (отличия, выражавшиеся различными сочетаниями более высоких значений ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, ТГ, общего холестерина и его фракций, гликемии, ИРИ, С-пептида и показателя НОМА-1Я, характеризовались как «неполный МС» и были выявлены у 17% обследованных) и ассоциируясь с наследственной предрасположенностью к ожирению (у 48% женщин и 16% мужчин) и СД2 (у 33% и 8% соответственно), преимущественно по материнской линии.
Более высокие значения НОМА-1Я и уровня ТГ в группе с неполным МС свидетельствуют о раннем формировании инсулинорезистентности с переходом на использование альтернативного энергосубстрата (ТГ), что указывает на тяжесть развивающихся обменных нарушений [2] уже на этой стадии МС.
Логично полагать, что выявленное двукратное (в сравнении с контролем) увеличение уровня С-пеп-тида и пятикратное (у женщин) увеличение ИРИ является отражением функционального напряжения в-клеток.
Таким образом, вклад ЖСКТ в формирование метаболических нарушений у молодых мужчин характеризовался преимущественно атерогенным характером нарушений обмена (повышение ХС, ЛПНП, ТГ, снижение ЛПВП), в то время как у женщин более выраженными изменениями углеводного обмена, свидетельствующими о большей их предрасположенности к развитию СД2.
Исследование корреляционных отношений ЖСКТ с величиной АД (в том числе на модели множественной пошаговой линейной регрессии) традиционными антропометрическими и лабораторными составляющими МС подтвердило указанную выше особенность обменных нарушений и показало преимущественную роль ЖСКТ в формировании артериальной гипертензии как у женщин, так и у мужчин (табл. 1).
Исследование корреляционных отношений ЖСКТ и традиционных антропометрических составляющих МС подтвердило эту особенность обменных нарушений и показало преимущественную роль ЖСКТ в их развитии, как у женщин, так и у мужчин (табл. 2, 3).
Таблица 2
Корреляционные отношения лабораторных и антропометрических показателей на различных стадиях развития МС у молодых женщин
Параметры
Глюкоза
HbA1c
С-пептид
ХСЛПВП
ХС
ЛПНП
ТГ
Мочевая кислота
ЖСКТ ОТ
0,388 0,453
0,05* 0,087
0,550 0,439
0,04* 0,05*
0,379 0,419
0,011* 0,025*
-0,515 -0,686
0,079 0,031*
0,544 0,543
0,001* 0,02*
0,346 0,378
0,042* 0,066
0,612 0,339
0,058 0,118
0,553 0,710
0,079 0,11*
0,223 0,461
0,145 0,029
0,578 0,436
0,241 0,091
0,523 0,367
0,06 О 0,
-0,664 -0,495
О 0, 0,042*
0,442 0,366
0,074 0,017*
0,372 0,413
0,058 0,011*
0,543 0,492
0,151 0,071
0,392 0,811
0,089 0,61
ИМТ ЖСКТ
0,422 0,492
О 0, 0,017*
0,338 0,631
0,211 0,014
0,564 0,754
0,001* 0,04*
-0,365 -0,635
0,022* 0,041*
0,503 0,633
0,03* 0,001*
0,433 0,569
0,24 0,03*
0,444 0,473
0,117 0,01*
0,548 0,632
0,54 0,001*
ОТ ОТ/ОБ
0,467 0,435
0,053 0,069
0,564 0,834
0,028* 0,141
0,566 0,529
0,027* 0,01*
-0,766 -0,055
0,006* 0,004*
0,552 0,432
0,003* 0,04*
0,338 0,559
0,05* 0,011*
0,582 0,664
0,034* 0,056
0,910 0,362
0,001* 0,01*
m тела ИМТ
0,497 0,582
0,038* 0,04*
0,256 0,937
0,261 0,178
0,485 0,379
0,037* 0,011*
-0,587 -0,466
0,023* 0,055*
0,418 0,519
0,003* 0,023*
0,572 0,458
0,022* 0,013*
0,612 0,532
0,033* 0,027*
0,811 0,548
0,002* 0,002*
В первой строке каждого из показателей представлено значение г, во второй - статистически значимые величины р (*) - р<0,05; (**) - р<0,01.
Таблица 3
Корреляционные отношения лабораторных и антропометрических показателей на различных стадиях развития МС у молодых мужчин
Группы
Параметры
Глюкоза
HbA1c
С-пептид
ХСЛПВП
ХС
ЛПНП
ТГ
Мочевая кислота
Группа 1 (контрольная) с высокой ЖСКТ
Группа 2 (сравнения) с неполным МС
(n 0) =9 (n=38)
ЖСКТ ОТ m тела ИМТ ЖСКТ ОТ ОТ/ОБ m тела ИМТ
0,416 0,339 0,574 0,421 0,427 0,496 0,535 0,649 0,569
0,069 0,114 0,143 0,72 0,04* 0,045* 0,064 0,001* 0,06*
0,523 0,448 0,643 0,398 0,489 0,471 0,552 0,725 0,662
0,266 0,066 0,08 0,121 0,038* 0,049* 0,101 0,116 0,432
0,553 0,394 0,449 0,371 0,564 0,454 0,538 0,829 0,742
0,071 0,25 0,055 0,077 0,01* 0,04* 0,069 0,01* 0,038*
-0,437 -0,603 -0,456 -0,662 -0,585 -0,587 -0,452 -0,337 -0,611
0,228 0,02* 0,017* 0,069 0,04* 0,001* 0,014* 0,027* 0,034*
0,623 0,378 0,806 0,584 0,734 0,634 0,502 0,852 0,774
0,01 0,022* 0,02* 0,037 0,001* 0,001* 0,034* 0,001* 0,026*
0,602 0,449 0,543 0,399 0,547 0,569 0,478 0,598 0,536
0,038 0,058 0,05* 0,077 0,002* 0,03* 0,046* 0,003* 0,042*
0,557 0,446 0,586 0,522 0,579 0,553 0,499 0,773 0,642
0,033 0,018* 0,041* 0,021* 0,003* 0,001* 0,042* 0,036* 0,029*
0,433 0,589 0,436 0,357 0,645 0,531 0,472 0,643 0,432
0,156 0,23 0,067 0,069 0,032* 0,017* 0,001* 0,001* 0,04*
Установленная взаимосвязь может свидетельствовать об эндокринной активности висцеральной жировой ткани, секретирующей адипокины, влияющие на чувствительность тканей к инсулину, такие как резистин, снижающий инсулиноопосредованный захват глюкозы клетками, а также ретинолсвязывающий белок 4 ^ВР4), являющийся переносчиком ретинола, необходимого для нормальной работы внутриклеточ-
ных рецепторов гормонов, адипонектин, повышающий захват глюкозы мышцами и снижающий синтез ее в печени. Большая сила взаимосвязей компонентов МС с ЖСКТ, а не с ИМТ, согласуется с теорией Bays H. с соавт. (2006 г.) о наличии у пациентов с МС «адипо-зопатии» (нарушения функции жировой ткани), сопровождающейся увеличением эндокринной активности адипоцитов [5].
Рационализация образа жизни (режим питания, сбалансированность рациона по основным нутриентам и калорийности, дозированные физические нагрузки).
При недостаточности эффекта - еженедельные разгрузочные дни, превентивная терапия ингибиторами кишечных гликозидаз (Акарбоза), панкреатических липаз (Орлистат), препаратами метформина.
По показаниям - назначение антигипертензивных и гиполипидемических препаратов.
Рисунок. Алгоритм диагностики досимптоматической (преморбидной) стадии МС и тактики ведения пациентов
27
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2010
28
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2010
Таким образом, выявленные и стабильно сохраняющиеся на разных этапах формирования МС тесные корреляционные отношения ЖСКТ с параметрами углеводного обмена, а ОТ — с параметрами липидного и пуринового обмена свидетельствуют о различной их прогностической значимости: ЖСКТ как вероятного предвестника СД2, преимущественно у женщин, а ОТ — атеросклероза и подагры, преимущественно у мужчин. Высокая значимость ЖСКТ как критерия диагностики досимптоматической (преморбидной) стадии МС была подтверждена расчетом [4] показателей чувствительности и специфичности, оказавшихся равными 100% и 93% соответственно.
Выводы
1. Избыточная жировая составляющая композиции тела (ЖСКТ) встречается у 62% молодых людей
с нормальными значениями антропометрических показателей, сочетаясь с наследственным неблагополучием по развитию ожирения в 64% случаев, по СД2 — в 41%, по АГ — в 71%, дислипидемии — в 32%, а у 41% — одновременно по нескольким компонентам МС.
2. ЖСКТ находится в достоверно более тесной связи с лабораторными его составляющими, чем традиционные антропометрические компоненты МС, и характеризуется высокой чувствительностью (93%) и специфичностью (100%), что позволяет рассматривать ее в качестве критерия диагностики премор-бидной стадии МС.
3. Для диагностики досимптоматической (преморбид-ной) стадии МС и оптимизации тактики ведения пациентов целесообразно руководствоваться следующим алгоритмом действий (рисунок).
Литература
1. Г енетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В.С.Баранова. СПб.: Изд-во Н.Л., 2009: 528 с.
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган (обзор литературы) // Ожирение и метаболизм 2006; 1 (6): 6-13.
3. Advanced glycation end-products: a review. R. Singh, A. Barden, T. Mori [et al.] // Diabetologia 2001; 44 (2): 129-146.
4. Altman D.G. Statistics Notes: tests 1: sensitivity and specificity [Электронный ресурс]. D.G. Altman, J.M. Bland // BMJ 1994; 308: 1552. http : // bmj.bmjjour-nals.com/cgi/content/full/308/6943/1552.
5. Bays H.E. Adiposopathy is a more rational treatment target for metabolic dis-ease than obesity alone // Curr. Atheroscler. 2006; 8: 144-156.
6. Components of the «metabolic syndrome» and incidence of type 2 diabetes. R.L. Hanson, G. Imperatore, P.H. Bennett [et al.] // Diabetes 2002; 51: 3120-3127.
7. Ford E.S. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. E.S. Ford, W.H. Giles, W.H. Dietz // JAMA 2002; 287: 356-359.
8. Ford E.S. Risks for All-Cause Mortality, Cardiovascular Disease, and Diabetes Associated With the Metabolic Syndrome // Diabetes Care 2005; 28: 1769-1778.
9. Schmidt M.I., Duncan B.B., Bang H. et al. Identifying individuals at high risk for diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities study // Diabetes Care 2005; 8: 2013-2018.
10. Ingelsson E., Sundstrom J., Arnlov J. Insulin resistance and risk of congestive heart failure // JAMA 2005; 20 (294): 334-341.
11. Jolliffe C.J., Janssen I. Development of age-specific adolescent metabolic syndrome criteria that are linked to the Adult Treatment Panel III and Interna-tional Diabetes Federation criteria // J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49: 891-898.
12. Kenchaiah S. Body mass index and vigorous physical activity and the risk of heart failure among men. S. Kenchaiah, H.D. Sesso, J.M. Gaziano // Circulation 2009; 119 (1): 4452.
13. Mancia G., Bombelli M., Corrao G. et al. Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study: daily life blood pressure, cardiac damage, and prognosis // Hypertension 2007; 49: 40-47.
14. Eberly L.E., Prineas R., Cohen J.D. et al. Metabolic Syndrome: Risk factor distribution and 18-year mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care 2006; 29(1): 123-130.
15. Pietrobelli A., Miller S., Tan Y.X., Nu-ez C., Heymsfield S.B. Phenotyping obese subjects: multi-contact electrode bioimpedance system for practical body composition measurement // Experimental Biology 1999; 3: 68-76.
16. Vasan R.S., Beiser A., Seshadri S. et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men. The Framingham Heart Study // JAMA 2002; 287: 1003-1010.
Дмитриев А.Н. к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии
ГОУ ВПО УГМА Росздрава E-mail: [email protected] Перминова Л.Р. врач эндокринологического отделения № 1 МУ ГКБ № 40 г. Екатеринбурга
