CC BY
17
УДК 548.31
КОНФОРМАЦИЯ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВЫХ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ И ВОДОРОДНЫЕ СВЯЗИ В КРИСТАЛЛЕ
А.М. Банару
(кафедра физической химии; e-mail: [email protected])
На основании структурных данных Кембриджского банка (CSD) проведен статистический анализ конформации нежестких молекул 1,4-дигидропиридиновых антагонистов кальция -производных нифедипина - в кристалле. Подтверждена нетождественность амплитуд выхода атомов азота и углерода из плоскости гетероцикла. Установлена корреляция между ориентацией карбонильных групп и способностью к образованию водородных связей в кристалле.
Препараты антагонистов кальция применяются в основном для блокировки кальциевые каналов в клетках миокарда [1]. Под 1,4-дигидропиридиновыми производными понимают все соединения, молекулы которых содержат одноименный фрагмент, но в виде лекарств в настоящее время выпускаются только производные нифедипина (рис. 1, а), для которые последний, сообразно принятому в [2] термину, является соединением-лидером.
Ранее по рентгеноструктурным данным показали [3], что 1,4-дигидропиридиновое кольцо имеет конфор-мацию ванны, а между отклонениями атома азота и насыщенного атома углерода, выраженных средними торсионными углами поворота вокруг связей с участием данных атомов, была установлена линейная корреляция, при этом для азота отклонение оказалось меньше, чем для углерода. Позже методами молекулярной механики [4] и ab initio [5] для ряда 1,4-ди-гидропиридиновых антагонистов установили равновесную конформацию кольца, которая во всех случаях оказалась неплоской. Было сделано заключение [6], что конформационное поведение дигидропиридинового кольца определяется, по-видимому, конкуренцией 1,2-аллильного напряжения и напряжения валентных углов
Рис. 1. Структурная формула нифедипина (а) и реперный фрагмент, использованный для поиска в CSD (R1, R2,..., R7 - любые) (б)
у насыщенного атома углерода, а также сопряжением неподеленной электронной пары атома азота с п-сис-темой цикла.
Считается [7-8], что боковые сложноэфирные группы образуют с рецептором водородные связи, и ориентация этих групп влияет на биоактивность. Поэтому картирование конформаций 1,4-дигидропириди-новых антагонистов может представлять большой интерес в области разработки новых лекарств.
Методика исследования
В ноябре 2006 г. был проведен поиск структур, содержащих 1,4-дигидропиридиновый фрагмент (CSD, версия 5.28). Из 684 найденных структур 681 отвечают веществам с трехкоординированным атомом азота, из них 409 структур содержат углерод в sp -гибридном состоянии, а остальные структуры в своем большинстве представляют собой замещенный 4-пи-ридон, не относящийся к антагонистам кальция, являющийся распространенным агликоном в N-гликозидах, а также используемый в терапии как хелатирующее средство. Из всех sp3-углеродных структур 291 содержат две карбонильные группы в положениях 3 и 5, и лишь 54 не карбонилированы по этим положениям. Среди дикарбонилированных структур 39 в положении 4 имеют пятичленный гомо- или гетероцикл, а 217 - шестичленный, причем в 213 из них цикл ароматический, и в 202 структурах это замещенный фенил. Таким образом, производные нифедипина остаются самыми изученными 1,4-дигидропиридинами.
Реперный структурный фрагмент, использованный в дальнейшем поиске, представлен на рис. 1, б. Для характеристики конформации дигидропиридинового цикла выбраны двугранные углы (9N и 9C для атомов азота и углерода), соответствующие отклонению
/-р. 68 (23%) х-ТХ
117(40о/о) ( \ ( Л66^35%)
96 (50%) ( . )
107 (37%) 28 (15%)
Рис. 2. Круговая диаграмма распределения форм син и анти среди всех структур с реперным фрагментом (а) и среди структур с нециклическим карбонильным атомом углерода (б). Сектора, отвечающие форме анти-анти, закрашены темным; син-анти - светлым; син-син - не закрашены
«торцов» (плоскостей, проходящих через три атома) от средней плоскости «дна» (четыре атома), что для ванны кажется наиболее наглядным. Ориентация карбонильных групп задавалась торсионными углами ф1 и ф2 в случае статистически неразличимых групп и X и ф в случае, когда только первый карбонил участвовал в водородной связи. Расстояния N...O и H...O в межмолекулярных контактах N-H...O обозначались D и d соответственно. Полученные значения численных параметров обрабатывались в программном пакете "Vista" [10].
Обсуждение результатов
В отсутствие стерических влияний соотношение форм ориентации карбонила син-син, анти-анти и син-анти должно составлять примерно 1:1:2. Как видно из рис. 2, а, для первоначального реперного фрагмента это соотношение сильно нарушено в пользу формы анти-анти, что объясняется множественностью структур, в которых карбонильный углерод входит в цикл, поэтому для исключения таких структур в дальнейших поисках введен запрет на цикличность. На рис. 2, б показано, что форма син-син преобладает над формой анти-анти, что, видимо, обусловлено влиянием объемного ароматического заместителя.
Примерно в 45% структур, как с нормализованной длиной связи N-H, так и без таковой, обнаруживаются короткие (по Бонди [11]) расстояния H...O (рис. 3, а, б), однако общеизвестно, что доля структур антагонистов с водородной связью в реальности больше, и поиск по коротким расстояниям N.O подтвердил это убеждение. В данном случае (рис. 3, в) граница принятых нами коротких расстояний не вполне соответствует сумме ван-дер-ваальсовых радиусов, тем не менее известны структуры, в которых расстояние N. O для топологически очевидной водородной связи превышает эту сумму [12].
На рис. 4, б показано распределение торсионных углов для принятые выше (рис. 3, в) коротких расстояний. Априорная вероятность обнаружить карбонил в сш-положении исходя из общей выборки (рис. 4, а) составляет около 0,61; тогда как вероятность, полученная из частной выборки для Н-связанного карбонила (рис. 4, б) - около 0,33. Это говорит о коррели-руемости наличия водородной связи и ориентации карбонила: водородная связь предпочитает ориента-
Рис. 3. Гистограмма & (Н...О) < ЯН + Я0 среди структур с нефиксируемым расстоянием К-Н (а) и среди структур с фиксируемым расстоянием К-Н (1,009 А) (б). Гистограмма Б (N...0) < + Я0 + 2,0 А для структур с Я7 = Н (в). Область гистограммы, отвечающая принятой границе длин Н-связи, закрашена светлым
Рис. 4. Двумерная диаграмма распределения торсионных углов и круговая диаграмма распределения форм син и анти в общей выборке структур с Я7 = Н (без ошибок, неупорядоченностей, Я < 0,1) (а) и в выборке с И-связью (б); х - торсионный угол для Н-связанной группы. Цвета секторов круговых диаграмм соответствуют принятым на рис. 2
Ф1
180
140 100 60 20 -20 -60 -100 -140
-180
о 1 1 ° о 1 1
_____;___о| э.____ о >
------ -О-©-!— 9 1 _____ 4 о о
°о -----1---- 1 1 г ----- с о
____0____ с?о — ТХ о о
О" —
о\§ 1 О" —
о 1 1 1 -1- - - - - © о © 1-
-140 -100 -60 -20 20 60 100 140 180
Ф2
Рис. 5. Двумерная диаграмма распределения торсионных углов для 3,5-дикарбонилированных пиридинов с нециклическим карбонильным атомом углерода
цию анти. Соответствие долей форм анти-анти в общей и частной выборке (11 и 10% соответственно) свидетельствует о некоррелируемости наличия водородной связи и стерического влияния объемного ароматического заместителя, иными словами, этот заместитель никак не препятствует образованию водородной связи.
Зависимость - 0С для всех 409 структур с ди-гидропиридиновым фрагментом (коэффициент линейной регрессии Я = 0,9; тангенс угла наклона 0,52) подтверждает замеченную ранее [3] корреляцию, а так-
же то, что амплитуды выхода атомов С и N из плоскости цикла не равны. Последнее объясняется сопряжением неподеленной электронной пары атома N с п-системой двойных связей цикла.
Сравнение диаграмм торсионных углов для дикар-бонилированных дигидропиридина и пиридина (рис. 5) указывает на возможное сопряжение двойных связей С=0 и С=С в карбонилированном дигидропиридине, при этом на рис. 4, а видны области точек с ф1 вблизи -120°, соответствующие амидам, в которых сопряжение нарушено.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М., 2001.
2. Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. // Вест. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2000. 41. С. 103.
3. Fossheim R., Svarteng K., Mostad A. et al. // J. Med. Chem. 1982. 25. P. 126.
4. Shishkin O.V. // J. Mol. Struct. 1996. 385. P. 209.
5. Shishkin O.V. // J. Mol. Struct. 1997. 412. P. 115.
6. Shishkin O.V. // J. Mol. Struct. 1998. 447. P. 217.
7. FossheimR. // J. Med. Chem. 1986. 29. P. 305.
8. RamusinoM.C., VariM.R. // J. Mol. Struct. (Theochem). 2003.
623. P. 87.
9. Allen F.H. // Acta Cryst. 2002. B58. P. 380.
10. CCDC (1994). Vista - A Program for the Analysis and Display of Data Retrieved from the CSD. 1. Cambridge Crystallographic Data Centre, 12 Union Road, Cambridge, England.
11. BondiA. // J. Phys. Chem. 1964. 68. P. 441.
12. БанаруA.M., Зоркий П.М., ОбодовскаяA.E. // Кристаллография. 2007. 52. С. 661.
Поступила в редакцию 24.01.08
CONFORMATION OF 1,4-DIHYDROPYRIDINE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS AND H-BONDS IN THE CRYSTAL
A.M. Banaru
(Division of Physical Chemistry)
On the basis of data accumulated in Cambridge Structural Database a statistical analysis of conformations for flexible 1,4-dihydropyridine calcium channel blockers, the derivatives of nifedipine, was performed. Confirmed was the inequality of N and C deviations from the mean plane of heterocycle. The correlation between carbonyls orientation and the ability to form H-bonds in a crystal was established.
