CC BY
10
• Комплексы 69mZn с производными тиазина и 2-аминопиримидина для медицинского применения
Ключевые слова: 69^г1-радионуклид, производные тиазина и 2-аминопиримидина, антиопухолевый и радиопротекторный эффекты
Keywords:
69mZn-radionuclide, thiazine and 2-aminopyrimidine derivatives, antitumor and radioprotective effects
Орлова М.А.1,2,3, Трофимова Т.П.1,3, Орлов А.П.1, Калмыков С.Н.1
1 Российский национальный исследовательский университет им. Н.И.Пирогова 119992, Российская Федерация, г. Москва, ул. Островитянова, д.1
2 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова
119991, Российская Федерация, Москва, Ленинские горы, д.1
3 Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева
119992, Российская Федерация, г.Москва, ул.Саморы Машела, д.1 E-mail: [email protected]
Complexes "mZn with derivatives of thiazine and 2-aminopyrimidine for medical use
Orlova M.A.123, Trofimova T.P.13, Orlov A.P.1, Kalmykov S.N.1
1 Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)
1 Ostrovitianov str., Moscow, 117997 Russian Federation
2 M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia, 1-12 Leninskiye Gory St. GSP-1, Leninskie Gory, Moscow, 119991, Russian Federation
3 Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology 1 Samory Mashela str., Moscow, 117198, Russian Federation
E-mail: [email protected]
Цель. Развитие современных радиофармпрепаратов связано с созданием новых усовершенствованных дизайнов, в которых сосуществуют две компоненты: радионуклид и хелатор. Последний может выполнять функцию вектора, но перспективнее, чтобы он имел собственный терапевтический (антиопухолевый) эффект. Среди возможных хелаторов такого типа следует выделить производные тиазина (обладающие iNO-синтаза-ингибирую-щими свойствами) и 2-аминопиримидина, на основе которого уже созданы антилейкемические препараты (например, Gleevec).
Методы. Введение металла усиливают цитотоксиче-ские свойства таких соединений. Среди ионов металлов цинк занимает особое место в силу своих биохимических функций, кроме того, он имеет подходящий коротко-живущий радионуклид. 69mZn получали фотоядерным синтезом по реакции 71Ga (у, np)69mZn и выделяли последовательно экстракцией и ионно-обменной хроматографией (выход ~60%, радиохимическая чистота не менее 99%). В качестве хелаторов использовали 2-аминопиримидин (L1), 2-аминопиримидин салицилат (L2) и N (5,6-дигид-ро-4Н-1,3-тиазин-2-ил)бензамид (L3), а также комплексы [L1]2ZnCl2 (I) и Zn [L2]2 (II), L3ZnCl2 (III), которые были предварительно синтезированы и охарактеризованы методами ПМР, элементного анализа, потенциометрического
титрования. Были синтезированы аналогичные комплексы, содержащие радионуклид 69mZn. Для сравнительной характеристики целостности комплексов после введения радионуклида использовали методы ТСХ и АРГ. Цитоток-сичность проверяли in vitro и ex vivo методами: проточной цитометрии, МТТ-теста на лейкемических клетках разного типа (К-562, MOLT-4, HL-60, Jurkat) и лимфоцитах здоровых доноров, исследование распределения комплексов по органам на мышиной модели (самцы лабораторных белых мышей, 28-30 г).
Результаты. Получены: 1) величины LC50 и терапевтических окон (LC50 (для здоровых лимфоцитов)ДС50 (для лейкемических клеток)) для изученных соединений; 2) константы связывания (log K >15), 3) распределение 69mZn- комплексов в сравнении с 69mZnCl2 в органах мышей, 4) распределение раннего и позднего апоптоза и морфологические различия клеток под воздействием лигандов и комплексов цинка. 5) лиганд L3 радиопротектором и может выполнять одновременно эту роль для здоровых тканей.
Заключение. Наибольший антиопухолевый эффект имеют комплексы (II) и (III). Введение ионов металла увеличивает вклад некротических явлений, 69mZn может использоваться как диагностический радионуклид с радиопротекторной защитой лигандов.
208 Proceedings of the First International Forum of Oncology and Radiology, Moscow, September 23-27 2019
