CC BY
27
оригинальные исследования
Неврология
oRiGiNAL REsEARcH
Neurology
© Коллектив авторов, 2017 УДК 616.831-005.1-085
DOI - http://doi.org/10.14300/mnnc.2017.12008 ISSN - 2073-8137
КОМПЛЕКСНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СТАТИНОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ
А. Ю. Малыгин 1, А. Л. Хохлов 2, Ю. Е. Мельникова 2
1 Клиническая больница № 8, Ярославль, Россия
2 Ярославский государственный медицинский университет, Россия
THE COMPLEX CHARACTERISTICS OF THE STATINS EFFICIENCY IN ISCHEMIC STROKE
Malygin A. Yu. 1, Khokhlov A. L. 2, Melnikova Yu. E. 2
1 Yaroslavl Clinical Hospital № 8, Russia
2 Yaroslavl State Medical University, Russia
В 24-месячном исследовании оценена эффективность раннего и длительного применения статинов в лечении острого ишемического инсульта полушарной локализации. На первом этапе проанализированы показатели смертности и повторных кардиоваскулярных событий, выраженность эндотелиальной дисфункции, динамика липидного профиля, безопасность применения симвастатина. На втором этапе проведен сравнительный анализ динамики изучаемых параметров в зависимости от вида препарата из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и длительности приема.
Ключевые слова: ишемический инсульт, эндотелиальная дисфункция, сердечно-сосудистые события, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
The effectiveness of early and long-term use of statins in the treatment of acute ischemic stroke hemispheric localization was evaluated in a 24-month study. At the first stage, mortality and repeated cardiovascular events, endothelial dysfunction, lipid profile dynamics, and the safety of simvastatin were analyzed. At the second stage, a comparative analysis of the dynamics of the parameters studied was performed depending on the specific statin and duration of administration.
Keywords: ischemic stroke, endothelial dysfunction, cardiovascular events, statins
Лечение ишемического инсульта (ИИ) является важной медицинской и социальной проблемой [10]. В настоящее время принята концепция гетерогенности инсульта - многообразие этиологических и патогенетических механизмов развития. Главным пусковым механизмом развития атеросклероза является дисфункция эндотелия, которая проявляется повышением проницаемости и адгезии, увеличением секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факторов [5]. Основываясь на хорошо изученных патогенетических механизмах Ии, можно предположить, что острая церебральная ишемия сопровождается системной необратимой реакцией внутреннего клеточного пласта кровеносных сосудов, которая приводит к его десквамации, циркуляции в кровотоке и постепенной утилизации [3]. Содержание десквамированных эндотелиальных клеток в периферической крови отражает степень повреждения сосудов, что было подтверждено более высоким значением данного показателя у больных с артериальной гипертензией [7], ишемической болезнью сердца, при гестозах беременных, у больных, перенесших хирургическое вмешательство в челюстно-лицевой области [1]. На развитие эндотелиальной дисфункции могут оказывать
негативное влияние некоторые лекарственные препараты, в первую очередь нестероидные противовоспалительные, и позитивное - статины, которые напрямую активируют эндотелиальную NO-синтазу, причем сосудопротективный эффект статинов независим от уровня холестерина [9, 11]. Вероятно, благоприятное влияние статинов на N0, апоптоз, медиаторы воспаления и другие составляющие острого ишемического процесса может иметь нейропротективное и нейрорепара-тивное действие [2].
Эффективность статинов в отношении первичной и вторичной профилактики ССЗ в настоящее время подтверждена достаточно большим количеством крупных клинических исследований [4, 6, 12].
Цель исследования: оценить эффективность и безопасность раннего и длительного (как минимум на протяжении 24 месяцев) применения статинов в лечении острого ишемического инсульта полушарной локализации.
Материал и методы. Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе было обследовано 210 пациентов (мужчин - 95, женщин - 115; средний возраст - 65,55±8,2 лет) в острейшем периоде ишемического инсульта (1-5 суток), подтвержденном ЯМРТ/КТ головного мозга. Пациенты были рандо-
медицинский вестник северного кавказа
2017. Т. 12. № 1
medical news of north caucasus
2017. Vоl. 12. Iss. 1
мизированы в две группы. В группу I было включено 105 пациентов, получавших стандартное лечение ИИ (мужчин - 47, женщин - 58, средний возраст -65,77±8,9 лет). Группу II составили 105 больных (мужчин - 48, женщин - 57, средний возраст 65,29±7,3 лет). Этим больным в дополнение к стандартной терапии инсульта было назначено 40 мг симвастатина. Препарат применялся в вечерние часы один раз в сутки. Стандартная терапия для обеих групп включала антиагреганты (аспирин), нейротрофические препараты и нейромодуляторы, коррекцию артериальной гипертонии, фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Период наблюдения первого этапа составил 12 месяцев, во время которых все больные подвергались клинико-неврологическому обследованию по общепринятой схеме в первые трое суток (визит включения), на 21, 90, 180 и 360 день исследования. Динамика стандартных лабораторных исследований отслеживалась на момент включения и на 7, 21, 90, 180, 360 сутки (гемограмма, биохимические анализы для оценки безопасности применяемого препарата). Осуществлялся мониторинг уровней общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триглицеридов (ТГ): на момент начала исследования и на 90, 180, 360 день наблюдения. Всем пациентам в первые трое суток, а также на 21, 60, 90, 180 и 360 дни исследования проводился подсчет клеток десквамированного эндотелия в плазме по методике J. Hladovec [8] в модификации Н. Н. Петрищева и Л. П. Папаян. За нормальное количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов принималось 4 клетки на 100 мкл крови [8]. Неврологический статус оценивался по шкалам: Mini-Mental State Examination (MMSE), National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) по Скандинавской шкале.
Второй этап наблюдения заключался в оценке всех анализируемых параметров спустя 2 года от начала исследования.
Статистическая обработка проводилась с использованием методов вариационной статистики. Количественные характеристики исследуемых признаков представлялись в виде (M±o). Для сравнения величин применяли t-критерий Стьюдента, х2 для анализа таблиц сопряженности. Статистическая обработка исследования производилась на IBM PC совместимом компьютере с помощью табличного редактора Microsoft Excel и программы STATISTICA® (Data analysis software system, StatSoft, Inc. 2004) версия 7.0.
Результаты и обсуждение. Из включенных на первом этапе в исследование 210 пациентов к 90 дню наблюдения умерло 9 больных (6 в первой и 3 во второй группе). К середине наблюдения (180 сутки) эти показатели в группах составляли 11 и 8 человек соответственно (p>0,05). Через 12 месяцев смертность среди пациентов I группы по-прежнему была выше, но эти различия не имели статистической значимости (19 умерших в I группе и 16 во II группе; при p=0,57). Повторные сердечно-сосудистые события также наблюдались в обеих группах и в течение года составили в первой группе 21,9 % (n=23) и 16,19 % (n=17) во второй группе (p>0,05). За время наблюдения в I группе было госпитализировано по различным причинам 22 пациента, во II группе 16. Таким образом, комбинированная конечная точка (смерть + повторные ССЗ + повторные госпитализации) была достигнута в 64 случаях в первой группе (60,9 %) и в 49 (46,6 %) - во второй (р=0,037).
Исходно пациенты обеих групп имели сопоставимый липидный профиль. На протяжении первого этапа в группе I показатели липидного спектра не менялись. На фоне терапии симвастатином отмечено отчетливое снижение уровней ОХ, ТГ и ХС ЛПНП уже на 90 сутки наблюдения с последующим высокодостоверным достижением нормальных для больных высокого риска значений к 180 и 360 дням. К концу первого этапа наблюдения в группе II целевого уровня ОХ (<4,5 ммоль/л) достигли 57,3 % (п=51) пациентов, ХС-ЛПНП (<1,8 ммоль/л) - 49,4 % (п=44).
Неврологический статус пациентов в сравниваемых группах не различался. Через 12 месяцев положительная динамика отмечалась в обеих группах, однако наиболее выраженной была у пациентов, принимавших симвастатин. По Скандинавской шкале финальный прирост баллов составил +39,61 % в группе I и +52,21 % в группе II (р=0,01); по шкале MMSE +44,01 % и +50,28 % соответственно (р=0,0003). Снижение количества баллов по шкале NIHSS к 360 суткам составило -50,59 % у пациентов I группы и -58,09 % - в группе симвастатина (р=0,04).
В ходе работы были получены данные, подтверждающие наличие у пациентов в остром периоде полушарного ишемического инсульта нарушения функционального состояния эндотелия. При включении больных в исследование количество десква-мированных клеток эндотелия составляло 17,51±5,8 в группе I и 17,67±6,5 в группе II (р=0,8). Финальное снижение эндотелиоцитов в поле зрения к 360 дню в группе больных, лечившихся симвастатином, составило 45,7 %, а на фоне стандартной терапии - 13,3 % (р=0,00001). Улучшение функции эндотелия на фоне терапии симвастатином может объясняться как нормализацией липидного спектра крови, так и плейо-тропными эффектами статинов, способствующих восстановлению баланса между вазодилатирующи-ми и вазоконстрикторными медиаторами и обладающих ангиопротекторным влиянием на сосудистую стенку.
По окончании первого этапа исследования всем пациентам был рекомендован прием препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Из 175 больных прием статинов продолжили 152. Прием симвастатина продолжили 84 человека (группа А). 68 пациентов (группа В) начали принимать другие статины: аторвастатин - 41, розувастатин -27; 23 человека (группа С) статины не принимали (отказ).
Через 2 года смертность среди пациентов, которые не принимали статины, была достоверно выше (9 (39,13 %)) по сравнению как с группой продолживших прием симвастатина - 5 (5,95 %) (р=0,0000), так и с пациентами, начавшими принимать статины спустя 12 месяцев после перенесенного ИИ - 7 (10,29 %) (р=0,0017). Статистически значимых различий в подгруппах пациентов, принимавших различные препараты статинов, не было (р=0,32).
Повторные сердечно-сосудистые события в течение двух лет достоверно чаще встречались у пациентов, не принимавших статины. Между подгруппами продолживших терапию достоверные различия отсутствовали. В течение второго года наблюдения в подгруппе А было госпитализировано по различным причинам 7 (8,33 %) пациентов, в подгруппе В - 10 (14,7 %) пациентов, в подгруппе С - 5 пациентов (21,7 %) (р>0,05). Комбинированная конечная точка(смерть + повторные ССЗ + повторные госпитализации) была достигну-
оригинальные исследования
Неврология
oRiGiNAL REsEARcH
Neurology
та в 17 случаях в группе симвастатина (20,2 %), в 24 (35,3 %) - в группе В и в 23 (100 %) - у пациентов, не принимавших статины (группа С). Статистически значимыми (р=0,000) были различия с группой С (без статинов).
Была проанализирована динамика липидного спектра у пациентов, начавших прием статинов по окончании первого этапа исследования. Как следует из данных, представленных в таблице 1, на фоне приема статинов у всех пациентов, независимо от принимаемого препарата, наблюдалась достоверная положительная динамика с достижением целевых показателей через 1 год от начала терапии. При этом наблюдались достоверные различия с группой, не получавшей терапию ингибиторами гМГ-КоА-редуктазы.
Таблица 1
Динамика показателей липидного спектра в группах принимавших и не принимавших статины, ммоль/л
Показатель День исследования Группы больных
A B С (без статина)
ОХ 1 5,46±1,3 5,16±1,6 5,16±1,6
360 4,72±0,7***t 5,07±0,7 5,07±0,7
720 4,56±0,9*** 4,89±0,9 *** 5,24±0,8t
Х-ЛПНП 1 2,21±0,6 2,1±0,9 2,1±0,9
360 1,83±0,8 ***t 2,12±0,4 2,12±0,4
720 1,78±0,7 *** 1,8±0,9 *** 2,2±0,6t
ТГ 1 1,15±0,4 1,09±0,2 1,09±0,2
360 0,96±0,4 ***t 1,02±0,3 1,02±0,3
720 0,94±0,2 *** 0,98±0,3 *** 1,07±0,2t
* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 по сравнению с исходными значениями; | - р<0,01 по сравнению с аналогичными показателями других групп.
На фоне терапии препаратами из группы статинов происходит уменьшение проявлений эндотели-альной дисфункции в виде снижения числа десква-мированных эндотелиоцитов (табл. 2). Установлено, что более выраженная и достоверная положительная динамика отмечена в группе пациентов, которые регулярно на протяжении 2 лет принимали симва-статин. Сопоставимый регресс наблюдался у пациентов, начавших прием препаратов спустя год от начала исследования - независимо от вида стати-на. У пациентов, не принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, хотя и наблюдалось достоверное уменьшение количества эндотелиоцитов через 1 и 2 года от начала наблюдения, число их оставалось более высоким по сравнению с группами, получавшими статины (табл. 2). При оценке неврологического статуса по Скандинавской шкале в каждой из групп продолжилось достоверное нарастание баллов к 720 дню наблюдения, но было более выраженным у пациентов, получавших статины при отсутствии достоверных различий между группами (табл. 3). При оценке ментальных функций по шкале MMSE в каждой из групп отмечалось сопоставимое улучшение показателей. При этом к концу периода наблюдения (720 день) отмечено более выраженное восстановление когнитивных способностей у больных, принимающих симвастатин на протяжении 2 лет (табл. 3). Улучшение показателей по шкале NIHSS было зафиксировано в каждой из групп, но у пациентов, принимавших статины, это улучшение было более отчетливым к 720 дню наблюдения (табл. 3).
Таблица 2
Динамика десквамированных эндотелиоцитов (кл/100 мкл) в группах наблюдения
День Группы наблюдения
исследования A в С
1 17,67±6,5 17,51±5,8 17,51±5,8
360 9,59±3,37* 15,17±3,49* 15,17±3,49*
720 7,43±2,7* 9,58±3,8* 14,6±2,9*t
*- р<0,05 в сравнении с исходными значениями; | - р<0,01 по сравнению с аналогичными показателями других групп.
Таблица 3
Динамики неврологического статуса в группах наблюдения, баллы
Группа наблюдения 1 СУТКИ 180 СУТКИ 360 СУТКИ 720 СУТКИ
Шкала NIHHS
А 9,02±4,03 4,41±2,1** 3,78±1,8**t 1,04±1,2***
в 9,19±3,74 4,78±2,9** 4,54±3,1** 1,86±1,8***
С 9,19±3,74 4,78±2,9** 4,54±3,1** 2,88±1,5***t
Скандинавская шкала
А 36,87±2,61 51±0,84***t 56,12±4,65***t 72,02±2,82***
в 36,83±1,86 44,46±2,53** 51,42±3,02*** 70,12±4,3***
С 36,83±1,86 44,46±2,53** 51,42±3,02*** 61,61±3,12***t
Шкала ММ^Е
А 17,32±3,7 24,7±2,05** 26,03±1,6**t 29,61±1,2***t
в 17,22±3,3 24,13,1** 24,8±2,5** 26,7±1,4***
С 17,22±3,3 24,1±3,1** 24,8±2,5** 25,11±1,1***
* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 в сравнении с исходными значениями; | - р<0,05 по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы.
На протяжении всего периода наблюдения не было зарегистрировано клинически значимых нежелательных явлений, потребовавших отмены статинов, в том числе изменения уровней печеночных ами-нотрансфераз и креатинфосфокиназы.
Заключение. У пациентов в остром периоде ИИ выявлено увеличение числа циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов в 4-6 раз выше нормального уровня, что можно рассматривать в качестве показателя повреждения эндотелия сосудистой стенки. Раннее назначение симвастатина (40 мг/сут) больным в острой фазе ИИ, наряду с сопутствующей нейро-протекторной и антигипертензивной терапией, привело к нормализаци липидного спектра, улучшению неврологического статуса, регрессу проявлений эндотелиальной дисфункции. Длительная терапия симвастатином (на протяжении 24 месяцев) после перенесенного ИИ является безопасной и приводит к уменьшению количества общего числа клинически значимых событий (смертности, инсультов, острых инфарктов миокарда, ТЭЛА, числа госпитализаций). Положительная динамика наблюдается и при отсроченном (через 1 год после перенесенного ИИ), но длительном (не менее 12 месяцев) начале приема препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не выявлено преимуществ какого-либо конкретного статина в отношении влияния на конечные точки и на динамику неврологического дефицита по Скандинавской шкале и шкале NIHSS к концу периода наблюдения
МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА
2017. Т. 12. № 1
MEDicAL NEws of NoRTH cAucAsus
2017. Vоl. 12. iss. 1
(720 день). Регресс эндотелиальной дисфункции и улучшение ментальных функций по шкале ММББ были более выражены в группе пациентов, которые на протяжении 2 лет принимали симвастатин.
На основании полученных данных больным в острой фазе полушарного ишемического инсульта, наряду с сопутствующей нейропротекторной и анти-
гипертензивной терапией, рекомендуется применение препаратов, уменьшающих проявления ЭД, в частности статинов, для улучшения неврологического статуса, снижения риска повторных кардиоваску-лярных событий и улучшения прогноза. Прием препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должен быть длительным.
Литература
1. Батурин, В. А. Магний-кальциевое равновесие и эндо-телиальная дисфункция при операционном стрессе / В. А. Батурин, В. В. Фишер, С. А. Сергеев, И. В. Яцук // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2014. -Т. 9, № 1. - С. 22-25. doi: http://dx.doi.org/10.14300/ тппс.2014.09006
2. Дубенко, О. Е. Статины при мозговом инсульте: от профилактики к нейропротекции / О. Е. Дубенко,
B. В. Кульгейко, Д. П. Коваленко [и др.] // Международный неврологический журнал. - 2012. - № 5 (51). -
C. 198-204.
3. Завгородняя, А. Н. Структурные особенности сосудистого эндотелия при острых церебральных ишемиях / А. Н. Завгородняя // Международный медицинский журнал. - 2013. - № 2. - С. 21-24.
4. Парфенов, В. А. Вторичная профилактика ишемиче-ского инсульта. Рекомендации Американской кардиологической ассоциации и Американской ассоциации инсульта 2014 года / В. А. Парфенов, С. В. Вербицкая // Медицинский совет. - 2014. - № 10. - С. 17-25.
5. Статинова, Е. А. Гемодинамические и морфофункцио-нальные особенности ишемического инсульта при атеросклеротическом поражении церебральных артерий / Е. А. Статинова, Ю. И. Коценко, Н. А. Шульжен-ко [и др.] // Международный медицинский журнал. -2015. - № 3. - С. 27-31.
6. Суслова, Е. Ю. Ведение больных в раннем восстановительном периоде инсульта / Е. Ю. Суслова, Н. В. Вахнина // Медицинский совет. - 2014. - № 18. -С. 6-10.
7. Шуникова, М. И. Обратимость ремоделирования сердца и сосудов у пожилых пациентов на фоне гипотензивной терапии / М. И. Шуникова, А. Л. Хохлов, А. Ю. Соснин // Клиническая геронтология. - 2008. -Т. 14, № 3. - С. 17-21.
8. Hladovec, J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions / J. Hladovec // Physiol. Bohemoslov. -1978. - Vol. 27, № 2. - P. 140-144.
9. Karen, L. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients with Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / Karen L. Furie, Scott E. Kasner, Robert J. Adams [et al.] // Stroke. - 2011. -Vol. 42. - P. 227-276. doi: 10.1161/STR.0b013e3181f7d04
10. Krishnamurthi, R. V. Global and regional burden of first-ever ischaemic and haemorrhagic stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010 / R. V. Krishnamurthi, V. L. Feigin, M. H. Fo-rouzanfar // Lancet Glob Health. - 2013. - № 1. -P. 259-281. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70089-5
11. Levy, R. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with osteoarthritis of the knee-a subset analysis / R. Levy, A. Khokhlov, S. Kopenkin [et al.] // Advances in Therapy. - 2010. - Vol. 27, № 12. -P. 953-962. doi: 10.1007/s12325-010-0083-9
12. Squizzato, A. Statins for acute ischemic Stroke / A. Squizzato, E. Romualdi, F. Dentali [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2011. - Vol. 8. - Art. No.: CD007551. doi:10.1002/14651858.CD007551.pub2
References
1. Baturin V. A., Fisher V. V., Sergeyev S. A., Yatsuk I. V. Meditsinskii vestnik Severnogo Kavkaza. - Medical News of North Caucasus. 2014;9:22-25. doi: http://dx.doi. org/10.14300/mnnc.2014.09006
2. Dubenko O. E. Kulgeyko V. V., Kovalenko D. P., Nesteren-ko T. I., Oleynik L. V., Barysheva S. A. Mezhdunarodny nevrologichesky zhurnal. - International Neurological Journal. 2012;5(51):198-204.
3. Zavgorodnyaya A. N. Mezhdunarodny meditsinsky zhurnal. - International Medical journal. 2013;(2):21-24.
4. Parfenov V. A., Verbitskaya S. V. Meditsinsky sovet. -Medical concilium. 2014;(10):17-25.
5. Statinova Ye. A., Kotsenko Yu. I., Shulzhenko N. A., Kuzmenko O. O., Sokhina V. S. Mezhdunarodny meditsinsky zhurnal. - International Neurological Journal. 2015;(3):27-31.
6. Suslova, Ye. Yu. , Vakhnina N. V. Meditsinsky sovet. -Medical Council. 2014;(18):6-10.
7. Shunikova M. I., Khokhlov A. L., Sosnin A. Yu. Klinicheskaya gerontologiya. - Clinical gerontology. 2008;14(3):17-21.
8. Hladovec, J. Physiol. Bohemoslov. 1978;27(2):140-144.
9. Karen L. Furie, Scott E. Kasner, Robert J. Adams, Gregory W. Albers, Ruth L. Bush. Stroke. 2011;42:227-276. doi: 10.1161/STR.0b013e3181f7d04
10. Krishnamurthi R. V., Feigin V. L., Forouzanfar M. H. Lancet Glob Health 2013;1:e259-281. http://dx.doi. org/10.1016/S2214-109X(13)70089-5.
11. Levy R., Khokhlov A., Kopenkin S., Bart B., Ermolova T., Kantemirova R., Mazurov V., Bell M., Caldron P., Pillai L., Burnett B. Advances in Therapy. 2010;27(12):953-962. doi: 10.1007/s12325-010-0083-9
12. Squizzato A., Romualdi E., Dentali F., Ageno W. Statins for acute ischemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 8. Art. No.: CD007551. doi: 10.1002/14651858.CD007551.pub2.
Сведения об авторах:
Малыгин Александр Юрьевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением реанимации; тел.: 89106653992; e-mail: [email protected]
Хохлов Александр Леонидович, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой клинической фармакологии с курсом ИПДО, профессор, член-корреспондент РАн; тел.: 89106631155; e-mail:[email protected]
Мельникова Юлия Евгеньевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры; тел.: 89159866961; e-mail: [email protected]
